Hepato-renaal syndroom (HRS) Walter Verbrugghe Nefroloog - intensivist Dienst Intensieve Zorg Universitair Ziekenhuis Antwerpen

573 bedden 45 ICU bedden 2800 ICU opnames

Spectrum Leverziekte - AKI Leverziekte + AKI HRS AKI Non-HRS AKI HRS type 1 HRS type 2 Septische nefropathie Acute tubulusnecrose Medicamenteuze nefropathie Glomerulonefritis/vasculitis AKI = Acute Kidney Injury HRS = Hepato-Renaal Syndroom

Programma üdefinitie/diagnose AKI/HRS üepidemiologie üprognose üpathofysiologie übehandeling üconclusie

Acute Kidney Injury 1 (AKI) Creatinine criteria Stage 1 Serum creatinine x 1,5 Serum creatinine 0,3 mg/dl binnen een periode van 48 uur Urine output (UO) criteria UO < 0,5 ml/kg/uur gedurende 6 uur Stage 2 Serum creatinine x 2 UO < 0,5 ml/kg/uur gedurende 12 uur Stage 3 Serum creatinine x 3 UO < 0,3 ml/kg/uur gedurende 24 uur Anurie gedurende 12 uur 1. Mehta RL et al. Crit Care, 2007, 11, R31

Definitie HRS 1 = leverziekte + AKI Inclusie criteria Ernstige leverziekte Klassiek : levercirrose/-hepatitis (+ ascites) Zelden bij acuut leverfalen AKI AKI stage 2 of AKI stage 3 1. Angeli P et al. J Hepatol, 2015, 62(4), 968

Definitie HRS 1 Inclusie-criteria : leverziekte + AKI Exclusie-criteria Aanwezigheid van pre-renale, volume-responsieve AKI verbetering van de nierfunctie (creatinine < 1,5 mg/dl) na stopzetting van diuretica en na volume-expansie met albumine (1 g/kg/d tot max 100 g/dag) Aanwezigheid van shock (recente) behandeling met nefrotoxische medicatie Parenchymateuze nierziekte geen proteïnurie > 500 mg/24u, geen hematurie, normale echografie van de nieren DUS : HRS is een uitsluitingsdiagnose 1. Angeli P et al. J Hepatol, 2015, 62(4), 968

Definitie HRS Probleem creatinine-criteria! Vaak laag baseline creatinine door malnutritie en weinig spiermassa Labo creatinine overschat frequent de reële nierfunctie bij cirrose-patiënten Labo creatinine bereikt laattijdig de diagnostische drempelwaarde > quid reden therapiefalen? Niet alle patiënten die worden verkocht als HRS hebben ook effectief HRS Tot bij 25% is een andere renale diagnose aanwezig 1 Slechts in < 60% zijn alle criteria voldaan 1 1. Watt K et al. Am J Gastroenterol, 2002, 97(8), 2046-2050

Definitie HRS : HRS type 1 versus type 2 HRS type 1 Snel progressief (< 2 weken) Meestal ernstigere vorm van AKI Creatinine x 2 of creatinine > 2,5 mg/dl of GFR 50% HRS type 2 Tragere progressie Meestal minder ernstige vorm van AKI Creatinine < 1,3 mg/dl Presenteert zich vaak als diuretica resistente ascites

Epidemiologie 1 Niet noodzakelijk hospitalisatie in ICU-afdeling! non-hrs AKI Onderscheid belangrijk! HRS AKI 9,6% van de patiënten met cirrose + AKI hebben HRS 1. Garcia-Tsao G et al. Hepatol, 2008, 48, 2064-2077

Prognose : HRS type 1 vs HRS type 2 1 1. Alessandria C et al. Hepatology, 2005, 41, 1282-1289

Pathofysiologie 1 Leverziekte (cirrose + portale hypertensie) NO, prostaglandine, endogene opiaten Ascites Splanchnische arteriële vasodilatatie cardiac output RAA-systeem Sympathicus effectief arterieel circulerend bloedvolume MAP (laat!) Release van renale vasoconstrictoren renale bloedflow High-output hartfalen gecompenseerd gedecompenseerd Behoud intra-glomerulaire druk Behoud glomerulaire filtratie (GFR) intra-glomerulaire druk glomerulaire filtratie (GFR) Normale nierfunctie Hepato-renaal syndroom 1. Ginès P et al. NEJM, 2009, 361, 1279-1290

Uitlokkende factoren voor HRS Infectieus (57%) Spontane bacteriële peritonitis (33% van patiënten) Bacteriële translocatie à inflammatoire respons met release van pro-inflammatoire mediatoren en vasodilatatoren in de splanchnische circulatie à splanchnische vasodilatatie Gastro-intestinale bloeding (36%) Alcoholische hepatitis Evacuerende ascitespunctie (7%) Onvoldoende albumine substitutie (8 gram/liter ascites?) Chirurgie

Behandeling Ascites Leverziekte (cirrose + portale hypertensie) Splanchnische arteriële vasodilatatie MARS, levertransplantatie vasoconstrictoren cardiac output Ascitespunctie TIPSS effectief arterieel circulerend bloedvolume MAP High-output hartfalen Volumeexpansie Release van renale vasoconstrictoren renale bloedflow Dialyse, CVVH gecompenseerd gedecompenseerd Behoud intra-glomerulaire druk Behoud glomerulaire filtratie (GFR) intra-glomerulaire druk glomerulaire filtratie (GFR) Normale nierfunctie Hepato-renaal syndroom

Behandeling : volume-expansie Rationale Correctie van de intravasculaire (relatieve) hypovolemie Welk vocht? albumine 20% (20 gram albumine per 100 ml) Welke dosis? 1 g/kg/d tot maximaal 100 g/dag Nadien 20-40 g/d verder Welke duur? Maximaal 15 dagen

Behandeling : vasoconstrictoren Rationale Antagoniseren van splanchnische vasodilatatie Verhogen van MAP Pharmacologische opties Terlipressine Activatie van type 1 receptor van splanchnische bloedvaten 3 gerandomiseerde studies Dosis : 4 6 mg/24 uur IV (continu infuus of intermittent) Norepinefrine Octeotride Long-acting somatostatine analoog 100 200 µg 3x/d SC of 25 50 µg/uur IV Midodrine Alfa-adrenerge receptor agonist 3 x 7,5 mg tot 3 x 15 mg/d PO

Behandeling : combinatie Albumine + vasoconstrictor = standaard Meestal diuretica tijdelijk stop Target MAP met (5-)10 mmhg (vroegtijdig, < 3 dagen) 1 Therapeutische respons à korte termijn renale respons Complete response (30 40%) Creatinine daalt tot < 1,3 mg/dl (of daling tot 0,3 mg/dl ten opzichte van baseline) Partial response (20%) Creatinine daalt tot > 50% ten opzichte van de initiële waarde aan de start van de behandeling No response (50%) Duur van de behandeling Tot respons of max 14 dagen indien partiële of geen respons 1. Maddukuri G et al. Dig Dig Sci, 2014

Behandeling : combinatie Korte termijn ( * ) mortaliteit Meta-analyse 10 RCT (n=376) *15 dagen Patiënten met complete of partiële respons op combinatie therapie hebben een langere overleving dan non-responders 2 1. Gluud LL et al. Hepatology, 2010, 51, 576-584 2. Sanyal AJ et al. Gastroenterol, 2008, 134, 1360-1368

Behandeling : combinatie à TERLI vs MID/OCT Renale respons (n=48) Cavallin M et al. Hepatology, 2015, 62(2), 567-674

Behandeling : combinatie à TERLI vs MID/OCT Survival responders vs non-responders (n=48) Cavallin M et al. Hepatology, 2015, 62(2), 567-674

Behandeling : combinatie à TERLI vs NOR Reversal of hepato-renal syndrome (n = 154) Nassar Junior AP et al. Plos One, 2014, 9(9), e107466

Behandeling : combinatie à TERLI vs NOR 30d mortality (n=154) Nassar Junior AP et al. Plos One, 2014, 9(9), e107466

Behandeling : combinatie Recidief HRS na stopzetten van de therapie = 20% 1 Herstarten van de combinatie therapie kan opnieuw respons induceren 1. Salerno F et al. Postgrad Med J, 2008, 84, 662-670

Behandeling : strategie Angeli P et al. J Hepatol, 2015, 64(4), 531-537

Behandeling : portale hypertensie Ascitespunctie intra-abdominale druk à veneuze retour à renale veneuze druk à renale perfusie druk à GFR TIPSS portale druk à ascites 1 Geen klinische outcome studies specifiek voor HRS 2 Plaats? Rescue indien geen respons op medicamenteuze behandeling bij HRS type 1 Voornamelijk geïndiceerd bij HRS type 2 met refractaire ascites 1. Guevara M et al. Hepatology, 1998, 28, 416-422 2. Somberg KA et al. Hepatology, 1995, 21, 709-716

Behandeling : supportief MARS Rol onduidelijk in specifieke behandeling voor HRS Indien op lijst voor levertransplantatie Terugbetaling Dialyse, CVVH Als bridge to transplantation : ja Indien geen transplantkandidaat? Geen benefit op overleving bij routine gebruik van dialyse/cvvh 1 Indien diagnose van HRS type 1 zeker en indien geen transplantkandidaat : te vermijden 2 1. Zhang Z et al. J Crit Care, 2015(30), 969-974 2. Nadim MK et al. Crit Care, 2012, 16(1), R23

Behandeling : dialyse/cvvh Potentieel reversiebel probleem Ja Kandidaat lever Tx? Neen HRS type 1 Ja DNR? Ja Neen Start RRT

Behandeling : levertransplantatie Renale prognose Potentieel recuperatie van de nierfunctie na transplantatie Bij langere duur en ernst AKI voor transplantatie à kleinere kans op recuperatie van de nierfunctie na levertransplantatie 1 35% van de patiënten met HRS blijven in dialyse na levertransplantatie (vs 5% van de patiënten zonder HRS pré-transplant) 2 1. Gonwa TA et al. Transplantation, 1995, 59(3), 361-365 2. Wong F et al. Liver Transplant, 2015, 21(3), 300-307

Behandeling : levertransplantatie Mortaliteit HRS type 1 : 5 jaar overleving 60% vs 0% 1 Overleving echter minder goed dan bij normale nierfunctie pre-transplant 2 Gecombineerde lever-nier transplantatie? Indien > 4 weken AKI HRS + a priori weinig kans op herstel à controversieel 1. Gonwa TA et al. Transplantation, 1995, 59(3), 361-365 2. Wong F et al. Liver Transplant, 2015, 21(3), 300-307

HRS : conclusies voor de intensivist(1) Vele gepubliceerde studies zijn methodologisch zwak Vaak retrospectief Relatief kleine populatie Single-center Observationeel Mix van HRS type 1 en HRS type 2 De veranderende diagnostische criteria voor HRS sinds 1996 maken de interpretatie/vergelijking van studies/meta-analysis moeilijk (inclusie van patiënten met verschillende HRS criteria)

HRS : conclusies voor de intensivist(2) Weinig studies gepubliceerd specifiek bij de subpopulatie van cirrose patiënten (+/- HRS) opgenomen op de ICU-afdeling Ondanks de AKI en HRS criteria blijft de accurate diagnose van HRS een probleem (zowel in de gepubliceerde studies als in de praktijk) Onze rol als intensivist bestaat erin om een triage te maken binnen deze groep van patiënten die in aanmerking komen voor intensieve behandeling (en evtl. levertransplantatie) en de patiënten waarvoor eerder een conservatieve behandeling aangewezen is Levertransplantatie is de enige definitieve behandeling voor HRS Antwerpen is een hippe stad (en een bezoek waard)

Dank U, hebt U nog vragen?