oncologie voor de huisarts anno

Transcriptie

1 Hemato-oncologie oncologie voor de huisarts anno Duo-dagen WDH Noord-West Utrecht Dr. Arjan van de Loosdrecht Internist-hematoloog Afdeling hematologie VU institute for Cancer and Immunology (V-ICI) Cancer Center Amsterdam (CCA) VU medisch centrum (VUmc) Amsterdam Woerden Hofpoort november 2006

2 Casus 1: Analyse lymfocytose Vr; ; 46 jaar; stewardes; Routine bedrijfskeuring Leukocytose 19,5 x 10 9 /l verwijzing huisarts VG/ gb A/ gb LO/ gb hoe vaak ziet u dat? Waar denkt u aan? plan van aanpak

3 Lymfocytose dd/analyse Lab: Hb 8; trombo 243; leuco 20 x 10 9 /l Leuco diff: neutro: : 5%; lymfo: : 90%; mono 5%; hand diff: kapot gestreken cellen [Gumprechtse schollen] BSE normaal Interpretatie? Nieuwe Dd? Plan?

4 B-Chronische lymfatische leukemie Meest voorkomende type leukemie 25 % van alle leukemiëen en (2-3/ p) 30 % jonger dan 60 jaar Variabel beloop Van geen effect op levensverwachting tot snel progressief

5 Kliniek van B-ChronischeB lymfatische leukemie Lymphadenopathie 87% Splenomegalie 54% Hepatomegalie 14% Leucocytose >100,000/µL 30% Hb <6.8 mmol/l 31% Thrombocyten <100,000/µL 16%

6 Diagnostiek: morfologie van B-CLLB

7 Diagnostiek; immunofenotypering B-CLL

8 Rai en Binet stadium indeling B-CLL

9 B-CLL overleving naar Rai stadium bij presentatie 100 % in leven I / II III / IV jaren na diagnose MD Anderson, USA

10 Nieuwe prognostische factoren B-CLL NB: van belang afhankelijk van leeftijd van patient (?!) - Mutatie status - Cytogenetische afwijkingen - Surrogaat markers: flow-cytometrie CD38 en ZAP70

11 prognose and IgV H mutatie status in B-CLL: Binet A Döhner ASH 2001

12 Impact van karyotype in B-CLL: Binet A Survival in % q-, +12, normal q- or 17p Time in Months

13 B-CLL,, therapeutische opties Wait-and and-see (zie figuur vs leukeran) Chloorambucil (leukeran) Fludarabine CVP / CHOP / xx Radiotherapie Anti-CD20 (rituximab( rituximab) ) en anti-cd52 (alemtuzumab( alemtuzumab) Stamceltransplantatie: autoloog en allogeen

14 Chloorambucil vs wait and see Dighiero, NEJM 1998

15 B-CLL,, criteria voor starten therapie Rai stadium III of IV Progressieve lymfadenopathie of hepato- splenomegalie Progressieve lymfocytose (>50% in 2 maanden) Ziekte-gerelateerde symptomen Auto-immuun anemie of trombocytopenie (refractair op steroid behandeling)

16 Beloop B-CLL pt vr; ; 46 jaar B-CLL (CD38 + ); ongemuteerd; Chrom 11abn Wait-and and-see: progressive anemie/trombopenie: leucocytose > 80 (6 mnd) ) en lymfadenopathie R/ Leukeran; fludarabine; ; R-CHOP R alloric overleden aan infectieuze complicaties (PCP) bij agvhd

17 Risicostratificatie dmv FISH and mutatiestatus (pre-inclusie H68) 1 Behandelingsindicatie 2 1e en 2e lijn 3 Hoog risico 4 laag risico 4 < 75 jaar >75 jaar <65jaar >65jaar Binnen protocol buiten protocol H68 FC vs FC-Cam FC leukeran leukeran leukeran Refractory CLL < 65 jaar > 65 jaar FC F del 17 en geen bulky disease geen del 17 Campath monotherapie CHOP mini CHOP, RT Direct gevolgd door transplantatie (voorkeur RIC, anders autoloog PSCT)

18 B-CLL; implicaties voor de huisarts Herkenning ziekte beeld Diversiteit ziekte beloop: : indolent agressief R/ afhankelijk van risico scoring (hematoloog( hematoloog) R/ van wait-and and-see upfront intensief tot aan PSCT

19 Casus 2: Analyse milt vergroting Man; 52 jaar; boekhouder Spreekuur: volgevoel bovenbuik; wat moe en rugpijn VG/ blanco A/ overig: niet bijdragend LO/ niet ziek; ; milt vergroot (10 cm); geen klieren Overwegingen? Plan?

20 Analyse splenomegalie en leucocytose Lab: Hb 6,5; trombo 450; leuco: 235!!! Interpretatie lab? (zie( figuuur) Spoed? Dd nu? Hoe verder vrijdag 16.00h?

21 Differentiatie perifeer bloed by leucocytose granulocyt basofiel promyelocyt blast staaf myelocyt metamyelocyt

22 Klinisch beeld CML frequente symptomen frequente bevindingen moeheid vergrote milt gewichtsverlies/anorexie vol gevoel in buik frequente lab-bevindingen witte cellen sterk verhoogd abnormale bloeduitstrijk bloedplaatjes verhoogd bloedarmoede veel basofielen

23 Incidentie van kwaadaardige aandoeningen bloedvormende systeem Type Leukemie Incidentie per 100,000* Overall 6 10 CML 1 CLL 2 3 AML 2 3 ALL 1 2 Black RJ et al. Eur J Cancer. 1997;33:

24 Klinisch beloop: 2 (3) fasen Chronische fase Late fasen Acceleratie fase Blastencrisis Mediane duur 3 4 jr Mediane duur 6 9 mndn Mediane overleving 3 6 mndn

25

26 Philadelphia chromosome

27 Bcr-Abl as a Therapeutic Target for CML Bcr-Abl is detected in 95% of patients with CML Bcr-Abl is the causative abnormality of CML Bcr-Abl tyrosine kinase is constitutively activated intracellularly Tyrosine kinase activity is required for CML cell function remming apoptosis; inductie proliferatie

28 Normal Bcr-Abl Signaling The kinase domain activates a substrate protein, eg, PI3 kinase, by phosphorylation This activated substrate initiates a signaling cascade culminating in cell proliferation and survival Bcr-Abl ADP P P P P ATP Substrate Effector P P P ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate. SIGNALING Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683 Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.

29 Imatinib Mesylate: Mechanism of Action Imatinib mesylate occupies the ATP binding pocket of the Abl kinase domain This prevents substrate phosphorylation and signaling A lack of signaling inhibits proliferation and survival Bcr-Abl Imatinib mesylate P ATP P P P SIGNALING Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.

30

31 % responding Cumulative Best Response at 12 and 54 months on First-line Imatinib 96% 85% 69% CHR MCyR CCyR Months since randomization to Imatinib 98% 92% 86%

32

33 Survival Without AP/BC by Level of CyR at 12 months on First-line Imatinib % without AP/BC Response at 12 months CCyR PCyR No MCyR Estimated rate at 54 months n= % } } n= 86 95% p<0.001 p=0.20 n= 73 81% Months since randomization

34 Beloop ptn CML; man 52 jaar CML glivec Binnen 14 dagen normalisatie van PB Binnen 1 maand normale milt grootte hematologische CR Binnen 3 maand Ph Chrom negatief CCyR Binnen 6 maand > 3log reductie bcr-abl proteine C moleculaire CR 5 jaar na glivec start persiterende CR Genezen? xx (!)

35 Conclusies: : CML voor de huisarts - CML is anno 2006 een te genezen ziekte; - (allogene) familie of niet-verwante donor stam cel transplantatie nog zelden een indicatie - Er komt resistentie voor voor imatinib (glivec); echter zeer laag frequent - Nieuwere tyrosine kinase remmers dan mogelijk nuttig: AMN107 e.a.;.; of toch allo Tx - Toekomst: combinatietherapie met conventionel chemotherpie met imatinib wordt in Nederland onderzocht upfront

36 Casus 3: Een patient met een milde pancytopenie Man; 69 jaar; ; net met pensioen; ; recent echtgenote overleden aan CVA; al lang in praktijk bekend; voorheen slager Moe; overige A/ gb VG/ blanco LO/ bleke slijmvliezen; verder gb lab huisarts: Hb 6,6 mmol/l Conclusie; anemie En nu?

37 Analyse milde pancytopenie Aanvullend lab: Hb 5,9; MCV 107; trombo 92; leuco 2,3; diff: normaal (Fe status; vit B12 en foliumzuur: normaal) Nierfct en leverfct: gb Interpretatie lab Dd hoe verder?

38 Myelodysplastisch syndrome MDS; incidentie 6/ ; mediaan presentatie 69 jaar; ; man > vrouw Diagnostiek: mn specialistisch actief doorverwijzen Behandeling sterk afhankelijk van type MDS en risico factoren: : supportive care; groeifactoren, chemotherapie Cave: sec morbiditeit door ineffective hematopoiese; supportive care strategiëen en ijzeroverload

39 FAB classification system of myelodysplastic syndromes Refractory Anemia (RA) Refractory Anemia with Ringed Sideroblasts (RARS) RA with Excess Blasts (RAEB) RA with Excess Blasts in Transformation (RAEBt( RAEBt) Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) Note: dysplasia of minimal 2 lineages BM blasts > 30% AML Juvenile myelomonocytic leukemia Bennett JM et al., Br J Haematol 1982;51:189

40 Survival and AML evolution according to FAB classification Greenberg P et al., Blood 1997;89:2079

41 Major differences between FAB and WHO classification in myelodysplastic syndromes 1. AML if BM blasts > 20% (FAB: RAEBt) 2. MDS and Auer rods with BM blasts < 20% RAEB-2 3. Lineage dysplasia if 10% of cells are dysplastic 4. New category: RCMD (+/- RS) 5. RA/RARS: unilineage erythroid dysplasia 6. Unilineage dysplastic granulopoiesis or megakaryopoiesis MDS-U 7. RAEB-1 1 and RAEB-2 2 according to blasts % and uni-multilineage dysplasia 8. New entity: 5q-syndrome 9. New category: myelodysplastic/myeloproliferative diseases 10. Specific cytogenetic abn: : t(8;21), inv(16), t(15;17) and < 20% blasts AML Vardiman JM et al., Blood 2002;100:2292 Nösslinger T et al., Blood 2001; 98:2935 Dunkley SM et al., Blood 2002;99:3870

42 Survival and risk of AML evolution in MDS classified according to the WHO proposal Overall survival Leukemia-free survival Malcovati L et al., J Clin Oncol 2005;23(30):

43 International Prognostic Scoring System (IPSS) in MDS Score Prognostic variable Bone marrow blasts (%) < Cytogenetics Good Intermediate Poor Cytopenias 0/1 2/3 Score >2.5 IPSS subgroup Low Intermediate-1 Intermediate-2 High Median survival (years) Greenberg P et al. Blood 1997;89:

44 Survival and risk of AML evolution in MDS classified according to the WHO proposal (3) Overall survival according to cytogenetic risk (IPSS) [del(5q) excluded] RA+/-RS RCMD+/-RS RAEB-1 RAEB-2 Malcovati L et al., J Clin Oncol 2005;23(30):

45 Ultrastructural characteristics of erythroblasts in myelodysplasia: apoptosis (RA) Van de Loosdrecht AA et al., Leukemia Res 2001;25:385

46 arguments for Epo ± G-CSF in the treatment of low-risk MDS based on pathophysiologic mechanisms 1. Epo/G /G-CSF inhibits apoptosis of MDS progenitors via a mitochondria dependent mechanism 2. Ad Epo: : no evidence for a defective Epo-signaling in MDS hematopoietic precursor cells (not shown) 3. Epo: : induces proliferation of karyotypically normal erythroid precursors in MDS (not shown) 4. In MDS, a variable expression of CLIP is found on CD34 + cells (CLIP restricted to aberrant phenotypes); which may be positively be influenced by Epo/G /G-CSF by modulating relative CLIP amount

47 Cumulative response,, 129 Epo/G-CSF treated MDS patients FAB subtype CR / PR Cum. Response 1,8,6,4,2 RA RARS RAEB Cum. Response 1,8,6,4,2 CR PR Time (months) Time (months) Response rates CR / PR RA 39% 18 / 21% RARS 50% 38 / 12% RAEB 31% 13 / 18% Median response duration CR 29 months (2.5y) PR 12 months IPSS Low 30 months Jadersten et al, Blood 2005;106:

48 Predictive model for response to erythropoietin and G-CSF G in MDS Hellström-Lindberg E et al., Br J Haematol 2003;120:1037

49 Guidelines for the treatment of adult myelodysplastic syndromes Bowen D et al., UK MDS guidelines group. Br J Haematol 2003;120:

50 Possible new agents in low/int int-1 MDS - I Angiogenesis inhibitors: IMiDs (thalidomide / lenalidomide [Revlimid ]) Anti-VEGF mabs (bevacizumab [Avastin ]) VEGFR tyrosine kinase inhibitors (SU11148, xx) MMPs (AG3340 [Prinomastat[ Prinomastat ] Hypomethylating agents: 5-Azacitidine (Vidaza( Vidaza ) Decitabine (Dacogen ) Histone deacetylase inhibitors (valproic acid, xx)

51 Possible new agenst in low/int int-1 MDS - II Farnesyl-transferase inhibitors R (tipifarnib( [Zarnestra ], SCH66336 (lonafarnib [Sarasar ], BMS Anti-cytokine (Etanercept [Enbrel ], Infliximab [Remicade ] Arsenicals (As 2 O 3 (Trisenox ) Proteasome inhibitors (Bortezomib [Velcade ] Tyrosine kinase inhibitors (Imatinib [Glivec ] Nucleoside analogs (Clofarabine) Flt-3 inhibitors (PKC412, xx) Gluthathion analog inhibitors of GST (TLK199)

52 IMiDs [lenalidomide]: possible mechanisms in MDS Inhibition of TNF-α (anti-cytokine approach; including IL1β; ; IL-6; IL-12); Enhancement of co-stimulation of T cells (improvement of leukemia specific CTLs); (possible( DC-T cell interaction; [PM: NKT cells] Improvement of heterotypic adhesion of hematopoietic progenitors to stroma; Inhibition of angiogenic factors (VEGFs( VEGFs); Improvement of erythroid response of Epo [in-vitro]; Inhibition of proliferation of chrom 5 deleted hematopoietic tumor cells (-lines;; in vitro).

53 Lenalidomide and erythroid responses in low-int-i risk MDS [from List A et al., NeJM 2005] Giagounidis, A. A.N. et al. Clin Cancer Res 2006;12:5-10 Copyright 2006 American Association for Cancer Research

54 Lenalidomide in MDS with 5q deletion; erythroid response List A et al., NeJM 2006;355:

55 Lenalidomide in MDS with 5q deletion; Kaplan-Meier estimate of the duration of independence from red cell transfusion List A et al., NeJM 2006;355: Median follow-up 104 weeks; Median duration of transfusion independence could not be estimated

56 Lenalidomide in MDS with 5q deletion; cytogenetic response List A et al., NeJM 2006;355:

57 Casus 3: beloop ptn 69 jaar; ; MDS MDS type RCMD; IPSS 0,5 (int-1 risico) Epo/G /G-CSF: Major HI duur: : 7 mnd Bloedtransfusies 3E/2mnd - 1x pneumonie; ; en DC Transfusie >; trombopenie 30; leuco 1,5 (na( 2,5 jaar) BM: blasten centraal: : 12%; (RAEB-2); R/ exp Progressive pancytopenie na 6 mnd AML Geen R/ opties overleden 3,5 jaar na diagnose

58 Casus 3: Conclusies voor de huisarts Een geringe (pan) cytopenie dient streng te worden vervolgd met zn verwijzing internist +/- hematoloog MDS kent een zeer indolent tot snel progresief ziektebeloop AML AML uit een MDS voorfase heeft een 2 jaars overleving van < 10% onafh van leeftijd

59 Casus 4: Analyse verhoogde BSE; geringe cytopenie en proteinurie Vr; ; 57 jaar; ambtenaar; bedrijfskeuring; ; BSE 62 mm/h; Hb 7,1; trombo 120; leuco 3; en urine eiwit ++; glucose normaal VG/ blanco A/ gb LO/ gb Overwegingen? Plan?

60 Casus 4: Aanvullende analyse TE: 80 gr/l; ; Ca 2,8; albumine 32 gr/l; kreat: : 140 µmol/l en leverfct normaal Urine: 24 uurs: : 4 gr/l proteinurie met λ light chains- protein Serum: eiwitspectrum: IgG 32 gr/l met IgGλ paraprotein; IgM 1 gr/l; IgA 1 gr/l. Interpretatie lab? Dd?

61 Multipel myelooml; morbus Kahler - Woekering van plasmacellen in beenmerg en/of weefsels - M-proteine in bloed en/of urine - Ontkalking, gegeneraliseerd of in haarden

62

63

64

65 Diagnostiek MM - bloedbeeld; nier en leverfct incl. albumine en β-2 microglobuline - electroforese voor monoclonaal proteine in serum en urine incl normale immuunglobuline - Beenmerg aspiraat en biopsie voor morfologie; immunohistochemie en cytogenetica - X-foto s van schedel, wervelkolom, bekken, lange pijpbeenderen - PM: MRI voor wervelkolom op indicatie

66 Diagnostic criteria MM Major criteria I Plasmocytoma II Plasma cells > 30% in BM III M-component levels IgG > 35 gr/l, IgA > 20gr/l or Bence Jones > 1 gr / 24hrs Minor criteria a Plasma cells 10-30% b M-component c osteolytic lesions d low values of normal Ig MM: I + b,c or d II + b,c or d III + c a+b+c or a+b+d

67 Behandeling anno van MM Ptn > 65 jaar: Melphalan en prednisone (+/- thalidomide) stabiel plateau (pp): Stabiel plateau bereikt: : < 12 mnd Onderhoudsbehandeling mogelijk niet zinvol Survival: median mnd (MP) 40-50% primair refractair Bij progressie (dexa/thalidomide; Velcade; cyclofosfamide e.a)

68 MM < 65 jaar Upfront autoloog Tx met aansluitend allo Tx (auto-allo Tx)

69 Casus beloop pt met MM; 57 jaar MM; IgGλ; ; CS III B; multipele skelet leasies hyperca; ; hypo-alb; hoogβ-2 microglobuline Multiple chrom abn incl. chrom 13 abn R/ 3xVAD CAD-LF auto-tx met HDM alloric Beloop: ongecompliceerd; persisterende paraproteinaemie 2 x DLI chron GvHd geen paraproteine aantoonbaar (follow-up 3 jaar na presentatie)

70 Casus 4: conclusies voor de huisarts tav MM Jonge ptn met MM verdienen een zo n intensief mogelijk behandelingsschema als standaard behandeling incl allo Tx De oudere ptn met MM is anno 2006 nog steeds goed af met een basisbehandeling met MP +/- thalidomide Nieuwe thalidomide analoga (lenalidomide; Revlimid ) en proteasoom remmers (Velcade ) komen beschikbaar De lange termijnsoverleving is nog steeds slecht; mediaan 3 jaar; ; OS 30%; intensivering lijkt plateau te verhogen

71 Casus 5: Analyse vergrote lymfeklieren Man; 40 jaar; ; senior accountant bank Druk; moe; pijn li lies; voelt zwelling li lies maar ook Re; kan been niet goed bewegen van pijn VG/ blanco A/ zweten, koorts, afvallen LO/ multipele Lnn bdz max cm; geen lever en milt vergroting Overwegingen? Plan?

72 Casus 5: Analyse Lnn PA: folliculair B-cel NHL graad 1 Stagering: : multiple Lnn boven/onder middenrif BM: lokalisatie folliculair B-cel NHL C/ folliculair B cel NHL gr 1 CS IV Wat nu?

73 Indolent B cel NHL - Voornamelijk follikelcentrumcel lymfoom (FL) graad t(14;18) aanwezig in 85% - Heterogeen klinisch beloop; mediane survival jaar - FLIPI-index van belang voor prognostificatie

74 FLIPI (follicular lymphoma international prognostic index) Age» 60 years Advanced stage (III or IV) Nodal involvement of > 4 sites Hemoglobin level «7.5 mmol/l Serum lactate dehydrogenase level raised 0-1 Low-risk 2 Low intermediate risk 3 High intermediate risk 4-5 High risk

75 Overleving naar FLIPI index

76 Therapie: indolente B-cel NHL Stadium I en II met slechts 2 direct aansluitende klierstations aangetast: regionale radiotherapie: 36 Gy (curatief): NB: bij onmogelijkheid van curatieve radiotherapie: als III en IV Stadium II met meer dan 2 aangetaste klierstations, III en IV: wait-and and-see bij klachten en/of progressie (organomegalie( organomegalie, pancytopenie) ) therapie starten.

77 Indolent lymfoom B cel NHL: : R/ opties Wait-and and-see (R)-Chloorambucil (R)-Fludarabine (R)-CVP / (R)-CHOP e.d Immunotherapie; anti-cd20 (rituximab( rituximab; MabThera ) Radio-immunotherapie immunotherapie (Zevalin ) Stamceltransplantatie

78 1e lijns therapie: : wait-and and-see vs chloorambucil Ardeshna, Lancet, 2003

79 2e lijns R/: fludarabine vs CVP fludarabine CVP NB: CHOP, FC, geen betere Overall Survival

80 introduction: immunotherapy Passive vs active immunotherapy Passive: - modulation of immune system and/or immune response in-vivo vivo: cytokines (IL-2, IFNα,, IFNγ, Rs-agonist/antagonist: MoAb) - Ab targeting in-vivo vivo: monoclonal antibodies Active: induction of a specific immune response in-vivo vaccination: (leukemic)( leukemic)-dendritic cells; tumor specific idiotype vaccine Renewed immune reconstitution: allopsct Van de Loosdrecht et al., Anti-Cancer drugs 2004;15: Van de Loosdrecht et al., Curr Opinion in Hematol 2004 (in press)

81 Introduction: antibody-targeted targeted therapy Monoclonal antibodies murine (-mo-)(ibritumomab) chimeric (-xi-)(rituximab) humanized (-zu( zu-)(gemtuzumab) Unconjugated conjugated Conjugates - cytostatic drugs (immunotoxins( immunotoxins) - radioisotopes (radioimmunoconj( radioimmunoconj.)

82 Introduction: antibody-targeted targeted therapy

83 Proposed Mechanisms of Action of rituximab -CD20; chimeric; IgG 1 ADCC, CDC Additional in-vitro effects observed: Induction of apoptosis Inhibition of lymphoma cell line proliferation Sensitization to effects of chemotherapy drugs via apoptosis involving caspase-7 and -8; independent of complement and CD20 expression (Haematologica 2002;87:33-43)

84 Ongoing: antibody-targeted targeted therapy in leukemia and lymphoma-1 Anti-CD20: rituximab (MabThera ) Anti-CD52: alemtuzumab (MabCampath ) Anti-CD22: epratuzumab Anti-CD23: IDEC-152 Anti-HLA HLA-Dr: Hu1D10 (apolizumab( apolizumab) Anti-CD30: HeFi-1/SGN 1/SGN-30

85 Ongoing: antibody-targeted targeted therapy in leukemia and lymphoma-2 +/- immunomodulatoir: Anti-CD2: (siplizumab( siplizumab) Anti-CD3: (visiluzumab( visiluzumab) Anti-CD154: (CD40L) Anti-CTLA CTLA-4: Anti-CD80: (galiximab( galiximab) Anti-TNF TNFα (infliximab) TNFαRp75:Fc (etanercept( etanercept)

86 Ongoing: antibody-targeted targeted therapy in leukemia and lymphoma-3 Conjugated Abs: Anti-CD20 CD20-90 Y: Ibritumomab tiuxetan (Zevalin ) Anti-CD20 CD I: Tositumomab (Bexxar ) Anti-CD33: gemtuzumab ozogamicin-calicheamicin calicheamicin (Mylotarg ) Anti-CD45: ( 131 I) Anti-CD19/20/22 CD19/20/22-ricinA/Shiga toxin (immunotoxin( immunotoxin) Miscellanous: Bispecific Abs/bispecific bispecific single chain fusion proteins (anti-cd19/anti CD19/anti-CD3) CD3)

87 Time to treatment failure (median follow-up 30 month): upfront indolent folliculair B cell NHL Event-free probability Patients at risk: 0 P< Marcus R et al., Blood 2005;15: R-CVP: median 27 months CVP: median 7 months Study month CVP R-CVP

88 Time to progression (median follow-up of 30 month) Event-free probability P< Marcus R et al., Blood 2005;15: R-CVP: median 32 months CVP: median 15 months Patients at risk: CVP R-CVP

89 FL (indolent B-cel NHL): stadium (II( II)-III-IVIV Hoge dosis chemotherapie Wie transplanteren Wanneer transplanteren Hoe transplanteren Autoloog: Wanneer stamcellen oogsten? Allogeen: Conventioneel vs RIC?

90 Wie autoloog transplanteren in indolent B cel NHL Klinisch beloop: Recidieven met steeds kortere response op chemotherapie Effect van hoge dosis therapie- langere DFS, geen plateau in survival curves Vroeg inzetten van HDT en autologe PBST wrsch geen verbetering van OS

91 Allogeen transplanteren FL Voor (kleine) groep jonge patiënten Literatuur vnl myeloablatieve regimes Vaak intensief voorbehandelde patiënten Enige curatieve optie!! Graft-versus versus-lymphoma (GvL)) effect mortaliteit voor FL na conventionele allo 30%

92 Casus 5: beloop man; 40 j; indolent B cel NHL Folliculair B cel NHL; gr 1; CS IV Wait-and and-see Progressieve pijn rug leukeran: : (4 jaar geen ziekteactiviteit) Recidief: : R-fludarabineR goede PR (3 jaar) Recidief (inmiddels 47 jaar): reinductie R-CHOP autoloog Tx (afw van sibs): follow-up nu 2 jaar in CR Toekomst bij recidief: : radio immunotherapie of allo-ric RIC- MUD (!?)