het myelodysplastisch syndroom

Transcriptie

1 het myelodysplastisch syndroom Arjan A. van de Loosdrecht Department of Hematology VU University Medical Center Cancer Center Amsterdam (CCA) Amsterdam, The Netherlands Oncologie dagen 2014 Ede, Reehorst

2 Wat is MDS? Inefficiënte hematopoïese Gekenmerkt door: Cytopenieën (anemie, trombopenie en/of neutropenie) Bij ongeveer 1/3e van de patiënten evolueert MDS naar AML Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14

3 Epidemiologie (1) Piekincidentie: jaar Mediane leeftijd: 74 jaar (EU-MDS registratie) Gemiddeld: 3,6 4,1 per p/jaar; Ouder dan 70 jaar: > 20 per p/jaar 500 nieuwe patiënten per jaar in NL Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14. IKC Kankerregistratie (

4 Jaarlijkse incidentie per personen Epidemiologie (2) < leeftijdscategorie (jaren) Germing U, et al. Haematologica. 2004;89: Jädersten M, Helström-Lindberg E. J Intern Med. 2009;265: Van de Loosdrecht A et al. Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14

5 Risicofactoren Bij de meeste patiënten onbekend Aangeboren afwijkingen - Fanconi-anemie - Familiaal MDS Immunologische disfunctie Onvoldoende DNA-herstel Chemotherapie Omgeving/beroep Tabak (benzeen) Ioniserende straling Lee RG, MM Wintrobe et al.,wintrobe s Clinical Hematology 2003;2207 Pederson-Bjergaard et al.,hematology 2007;

6 Klinische presentatie Bleek, vermoeid en kortademig Frequent recidiverende (bacteriële) infecties Verhoogde neiging tot bloedingen

7 Diagnostiek Anamnese (Poly)farmacie Lichamelijk onderzoek laboratoriumonderzoek Beenmerg biopt en aspiraat Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14

8 Diagnostiek anno 2014 Diagnostic tool Diagnostic value Priority Peripheral blood smear Bone marrow aspirate Evaluation of dysplasia in one or more cell lines Enumeration of blasts Evaluation of dysplasia in one or more myeloid cell lines Enumeration of blasts Enumeration of ring sideroblasts Mandatory Mandatory Bone marrow biopsy Assessment of cellularity, CD34+ cells, and fibrosis Mandatory Cytogenetic analysis Detection of acquired clonal chromosomal abnormalities that can allow a conclusive diagnosis and also prognostic assessment Mandatory FISH Flow cytometry immunophenotype SNP-array Mutation analysis of candidate genes Detection of targeted chromosomal abnormalities in interphase nuclei following failure of standard G-banding Detection of abnormalities in erythroid, immature myeloid, maturing granulocytes, monocytes, immature lymphoid compartments Detection of chromosomal defects at a high resolution in combination with metaphase cytogenetics Detection of somatic mutations that can allow a conclusive diagnosis and also reliable prognostic evaluation Recommended Recommended* If according to ELN guidelines Suggested (likely to become a diagnostic tool in the near future) Suggested (likely to become a diagnostic tool in the near future) Malcovati L, et al., ELN guidelines. Blood 2013;122: ; Greenberg P et al., J Nat Compr Netw Canc 2013;11:838-74; *Westers TM, et al., Leukemia 2012;26:

9 WHO 2008 Nieuwe categorie Ziekte en bloedmetingen BM beeld RCUD Refractaire cytopenieën met unilineaire dysplasie (< 1% perifere blasten) RA (refractory anemia), RN (refractory neutropenia, RT (refractory thrombocytopenia) < 1% blasten 10% cellen in 1 cellijn < 15% van de erythroïde voorlopercellen zijn ringsideroblasten RARS RARS (geen perifere blasten) < 5% blasten 15% van de erythroïde voorlopercellen zijn ringsideroblasten) RCMD RAEB-1 RAEB-2 MDS-U Cytopenieën (< 5% perifere blasten) Geen Auerse staven Patiënten met < 5% perifere blasten Geen Auerse staven Patiënten met 5 19% perifere blasten Auerse staven Cytopenie(ën) < 1% perifere blasten < 5% blasten ± 15% ringsideroblasten Dysplasie in 10% van de cellen in 2 myeloide lijnen 5-9% blasten 10-19% blasten < 5% blasten Cytopenie(ën) met <10% cellen in 1 of meer cellijnen en typische chromosomale afwijkingen die bij MDS patiënten kunnen voorkomen MDS del(5q) Anemie, normale of toegenomen aantal bloedplaatjes, geen of zelden blasten (< 1% ) < 5% blasten Geïsoleerde del(5q) cytogenetische abnormaliteit Geen Auerse staven Brunning RD. et al., WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid tissues 2008;chapter 5

10 Cumulatieve proportie overlevenden Cumulatieve proportie overlevenden Totale overleving en risico op evolutie naar AML, ingedeeld volgens WHO 2001/8 Totale overleving Leukemie-vrije overleving RA/RARS RCMD/RCMD-RS RAEB-1 RAEB-2 AML RA/RARS RCMD/RCMD-RS RAEB-1 RAEB Overlevingstijd (maanden) Overlevingstijd (maanden) Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

11 Internationaal prognostisch scoringssysteem (IPSS) voor myelodysplastische syndromen Prognostische variabele Score 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Blasten (%) in beenmerg < Cytogenetica Goed Intermediair Slecht Cytopenieën* Risicogroep Score Laag 0 Intermediair 1 0,5 1,0 Intermediair 2 1,5 2,0 Hoog 2,5 *Hb < 10 g/dl; 6,2 mmol/l; trombocyten < 100 x 10 9 /l; ANC < 1,8 x 10 9 /l Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:

12 Overleving (%) Evolutie naar AML (%) Cumulatieve overleving van MDS-patiënten op basis van IPSS Overleving Laag (n = 267) Int-1 (n = 314) Int-2 (n = 179) Hoog (n = 56) Evolutie naar AML Laag (n = 235) Int-1 (n = 295) Int-2 (n = 171) Hoog (n = 58) Tijd (jaren) Tijd (jaren) Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:

13 Verfijningen van de IPSS in de IPSS- refined Nieuwe categorieën beenmergblasten - 2, >2 - <5, 5-10, >10-30% Verfijnde cytogenetische afwijkingen en risicogroepen - 16 (versus 7) specifieke afwijkingen - 5 (versus 3) subgroepen Evaluatie van diepte van cytopenieën - klinisch en statistisch relevante afkappunten Inclusie van differentiërende [voorlopige] kenmerken* - leeftijd, performance-status, serumferritine, LDH, bèta-2- microglobuline** Prognostisch model met 5 (i.p.v. 4) risicocategorieën - verbeterd voorspellend vermogen Greenberg PL, et al., Blood 2012;120:

14 De IPSS- refined Prognostische variabele Blasten (%) in beenmerg Score 0 0,5 1 1, > 10 - Karyotype Zeer goed - Goed - Intermediair Slecht Hemoglobine (mmol/l) 6, ,2 < Trombocyten (x 10 9 /L) 100 Zeer slecht < Neutrofielen(x 10 9 /L) 8 < Greenberg PL, et al., Blood 2012;120: Risicogroep Score Zeer laag 1,5 Laag 1,5 3 Intermediair 3 4,5 Hoog 4,5 6 Zeer hoog > 6

15 Herzien Internationaal Prognostisch Scoringssysteem (IPSS-R) voor MDS Van de Loosdrecht AA et al., Ned Tijdschr Hematol. 2013;10:3-14 Greenberg PL, et al., Blood 2012;120:

16 Compensatiemechanisme Risicofactoren voor een tekortschietend compensatiemechanisme (bij met name ouderen): Multimorbiditeit Beperking van orgaanfuncties Functionele beperkingen Cognitieve stoornissen Psychosociale omstandigheden

17 Fit of fragiel MDS Behandeling Comorbiditeit Functionele status Coping Cognitie Psychiatrische symptomen Voeding Leeftijd Aanwezigheid en geschiktheid van zorgverlener Patiënt Therapietrouw Dementie Depressie Toegang tot vervoer Sociale steun Delirium Vallen Verwaarlozing of misbruik Fried LP, et al. A Biol Sci Med Sci 2001;56:M146 56; Tinetti ME, Fried T. Am J Med 2004;116: Slaets JP. Med Clin North Am 2006;90: ; Gobbens RJ, et al. Tijdschr Gerontol Geriatr 2007;38:65 76 Ossenkoppele G.J. InFocus Myelodysplastisch syndroom. Alphen a/d Rijn, Van Zuiden Communications BV, 2010

18 Uitgangspunten behandeling van MDS Allogene stamceltransplantatie is nog steeds de enige potentieel curatieve behandeling Aanbevolen wordt om een op het risico afgestemde behandeling te kiezen: risicoscore (IPSS-R-score, Itzyksonscore) kenmerken patiënt leeftijd fit, kwetsbaar of fragiel kwaliteit van leven Kurtin. J Adv Pract Oncol. 2010;1: Kurtin & Demakos, CJON Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53

19 Laag en intermediair-1 risico MDS Niet symptomatisch: expectatief Symptomatisch: Ondersteunende zorg Epo G-CSF In studieverband: lenalidomide Immuunsuppressiva (ATG/ciclosporine) Allogene stamceltransplantatie Van de Loosdrecht et al.,ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14

20 Van de Loosdrecht et al.,ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14 MDS richtlijn laag risico

21 Van de Loosdrecht et al.,ned Tijdschr Hematol 2013;10:3-14 MDS richtlijn intermediair-1 risico

22 Transfusies en groeifactoren Bloedtransfusies Verbeteren symptomen van anemie Positieve correlatie met kwaliteit van leven Leiden uiteindelijk tot ijzeroverbelasting Hemopoëtische groeifactoren EPO G-CSF kan anemie verbeteren Beste respons bij patiënten met lage transfusiebehoefte en lage EPOspiegel Andere groeifactoren die in onderzoek zijn Hellström-Lindberg E. ASH Education Book 2007

23 Gevalideerde voorspellers van de respons op behandeling met groeifactor (EPO/G-CSF) bij MDS met laag/intermediair-1 risico Serum-EPO in U/l < 100: : +1 > 500: 3 Score Patiënten (n) Respons % % RBC-transfusie < 2 units/maand: +2 2 units/maand: 2 < % Hellström-Lindberg E, et al. Br J Haematol. 2003;120:

24 Probability of freedom from AML Probability of freedom from AML Probability of survival Probability of survival EPO plus G-CSF treatment associated with better overall survival in Low-/Int-1-risk MDS [n=121 vs n=237; cc from Italy] < 2 U RBC/month 2 U RBC/month HR = 0.44 (95% CI, ) EPO-G 0.4 Untreated 0.2 p < p = Years HR = 0.87 (95% CI, ) 0.6 EPO-G EPO-G 0.4 Untreated Untreated 0.2 p = 0.67 p = HR = 1.04 (95% CI, ) Years EPO-G Untreated HR = 0.92 (95% CI, ) Years Years Jädersten M, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

25 Immuunmodulerende therapie: lenalidomide A Phase II randomized multicenter study to assess the efficacy of lenalidomide with or without erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor in patients with low and intermediate-1 risk myelodysplastic Syndrome (HOVON 89)

26 0 # Patients 43 Current status and accrual HOVON89 Accrual HOVON 89 MDS N=176 27may09 Registration date 0 15sep14 # Hospitals (>= 1 pat) # Patients registered expected accrual (50 pat/year) Approximately 25% of patients on active treatment > 1 year: HI-E +/- Transfusion Independent

27 Inclusion and exclusion model HV89: MDS implemented in amendement december 14, 2011 MDS low/int-1 risk

28 MDS-004 lenalidomide del5q Study; TD low/int-1 risk; phase-3; pr. endpoint: TI 26 w Plateau regarding Hb increase after 6 month Fenaux P et al., Blood 2011;118:

29 MDS-004 lenalidomide del5q Study; Overall survival TD low/int-1 risk; phase-3; pr. endpoint: TI 26 w Fenaux P et al., Blood 2011;118:

30 Hoog risico MDS >65 70 jaar en WHO 2: Ondersteunende zorg (Itzykson score 4-5) Azacitidine (OCEAN-studie) jaar, WHO 0-1: Allogene SCT Geen beschikbare donor Azacitidine (slecht risico cytogenetica) In studieverband Hovon 97: Inductie chemotherapie, gevolgd door onderhoudsbehandeling met azacitidine Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53

31 Van de Loosdrecht A, et al., NTvH 2013;10:43-53 MDS richtlijn hoog risico

32 Azacitidine Geïndiceerd voor: Intermediair-2 en hoog-risico MDS (IPSS ) CMML met 10%-29% blasten in het beenmerg zonder myeloproliferatieve ziekte AML met 20 30% blasten en multilineage dysplasie (WHO) Vidaza SmPC november 2013

33 AZA-001: phase III study of azacitidine vs CCR in patients with int-2/high-risk MDS Azacitidine 75mg/m 2 /day x 7 days q.28d. Screening/ central pathology review Investigator CCR treatment selection Randomisation CCR BSC only LDAC Std-CT BSC was included in each arm Treatment continued until unacceptable toxicity, relapse or disease progression BSC = best supportive care; CCR = conventional care regimens q.28d. = every 28 days; LDAC = low-dose cytarabine Std-CT = standard chemotherapy Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223 32

34 Patients surviving (%) AZA-001: OS Azacitidine (n=179) CCR (n=179) % 24.5 months months % 0 p= Time from randomisation (months) Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009;10:223 32

35 Bijwerkingen Meest voorkomende bijwerkingen: Hematologisch, met name eerste 2 cycli Belangrijk: patiënten instructie Gastro intestinaal Anti-emetica en zo nodig laxantia Algehele malaise en vermoeidheid Reactie op injectieplaats Vidaza SmPC november 2013

36 De meeste huidreacties en subcutane bijwerkingen bestaan uit lokale reacties op de injectieplaats Vidaza SmPC november 2013

37 Allogene stamceltransplantatie Hoge directe behandelingsgerelateerde mortaliteit (30%) Conditioneringsschema s met verminderde intensiteit (RIC-schema s) zijn minder toxisch, maar gaan gepaard met een verhoogd risico op recidief Azacitidine wordt soms als inductietherapie gegeven, maar daarvoor bestaat geen registratie Platzbecker U. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:522-8

38 Zeer heterogeen ziektebeeld Diagnostiek soms lastig Conclusies MDS anno 2014 Classificatie volgens IPSS en IPSS-r noodzakelijk Behandeling volgens richtlijnen afhankelijk van risico classificatie HOVON89 voor laag risico MDS Azacitidine voor hoog risico MDS Allogene stamcel Tx voor jonge fitte patient Zorg afstemmen met verpleegkundig specialist

39

40 Gevolgen ijzerstapeling Hartfalen Hypothyreoïdie DM Levercirrose of fibrose Hypogonadisme Huidpigmentatie

41 Overweeg ijzerchelatie Regelmatig erytrocyten transfusie (minimaal units) Ferritine > mg/l Levensverwachting (op basis van IPSS/IPSS-R) tenminste 3 jaar Bij respons op azacitidine?

42 IJzerchelatie-therapie Deferoxamine (Desferal ) Intraveneuze toediening met thuispomp gedurende 5 dagen (patiënt moet een centrale lijn hebben) of subcutane toediening met thuispomp gedurende 8-12 uur 5-7 dagen per week Deferasirox (Exjade ) dagelijks per os Deferipron (Ferriprox ) dagelijks per os

43 Bijwerkingen Deferasirox (Exjade ) Maagdarmklachten Nierfunctiestoornissen Leverfunctiestoornissen Gehoor- en visusstoornissen Huiduitslag