Door virussen bedreigd

Transcriptie

1 Door virussen bedreigd Nascholing Hematologie Vrijdag 20 maart 2015 Annemiek van der Eijk Arts-microbioloog, viroloog afdeling Viroscience

2 Casus vrouw 35 jaar VG: Hodgkin lymfoom Verwezen vanuit Amphia ZH naar DDHK i.v.m. 1 ste recidief Hodgkin lymfoom met beenmerg lokalisatie Februari 2014: 1e DHAP waarop refractair Complicatie: S. aureus bacteriemie en longabcessen wv 6 weken AB. April 2014: 4x Brentuximab waarop partiële remissie

3 Hematologische voorgeschiedenis Maart 2013 (Amphia ZH): Diagnose: nodulair scleroserend Hodgkin lymfoom stadium IV Lokalisaties: bdz i/d hals tot boven de claviculae, mediastinaal, intraclaviculair en beenmerg. Therapie: complete remissie na chemotherapie (8 kuren). Februari 2014 (3 mnd behandeling): 1 ste recidief Hodgkin lymfoom met beenmerg lokalisatie.

4 Opname DDHK Juli 2014: Allogene stamceltransplantatie met gematchte ongerelateerde donor in HOVON 96 arm C. Vooraf screening virologie: Test HIV combo neg HBsAg <0,003/N ahbc 2,63/N ahcv 0,055/N HSV IgG 14,1/P VZV IgG 3886/P CMV IgG 80,5/P EBV IgG VCA 217/P VACV profylaxe EBV/CMV DNA in bloed monitoring minimaal 180 dagen na stamceltransplantatie

5 Decursus 3 maanden na allogene stamceltx Sinds 3 dagen buikpijn en diarree zonder koorts. Frequentie: 10x/dg. Ontlasting: waterdun tot brijig, slijmerig, geen bloed. Niet ziek ogende vrouw Abdomen: soepele buik, diffuus drukpijnlijk, loslaatpijn -, normale peristaltiek Lab/ Hb 6,5 mmol/l; L 7,6x10 9 /L; CRP <0,3 mg/l DD/ 1. Gastro-enteritis Bacterieel (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Clostridium) Viraal (norovirus, rotavirus, enterovirus, astrovirus, adenovirus, sapovirus) 2. GvHD van de darmen 3. CMV ziekte van het maag/darm stelsel

6 Medische Microbiologie Bacteriologie Yersinia enterocolitica kweek positief, ciprofloxacine S Clostridium difficile pcr negatief Virologie Feaces pcr: negatief CMV in bloed: negatief Werkdiagnose/ Gastro-enteritis o.b.v. Yersinia enterocolitica. Cave GvHD van de darmen (3 wkn na staken Ciclosporine) Beleid/ Ciprofloxacine 2dd400mg iv gedurende 14 dgn

7 Persisterend diarree 7 dagen na behandeling met ciprofloxacine voor Yersinia enterocolitica à Persisterende diarree en frequentie Werkdiagnose/ 1. GvHD van de darmen 2. CMV colitis Aanvullend onderzoek: Gastro- en colonscopie Beleid/ Herstart prednison en ciclosporine bij GvHD van de darmen in afwachting van de scopie

8 Gastroscopie eind oktober 2014) Ernstige candida oesofagitis. Diffuus afwijkend aspect van de mucosa (rood kwetsbaar hobbelig slijmvlies)

9 Colonscopie 1 (eind oktober 2014) Ernstige fecale verontreiniging. Aspecifieke beeld: enkele kleine erosies in een bleek en kwetsbaar slijmvlies DD/ GvHD, CMV, infectieus Er werden biopten afgenomen voor PA en CMV diagnostiek.

10 Pathologie ( ) I: Slijmvlies- en maagslijmvliesbiopten: Actieve ontsteking met partiële vlokatrofie. II: Dikkedarmslijmvliesbiopten (rectum): Plaatselijk minimaal actieve ontsteking bij crypt vormafwijkingen en focaal enige kernpuin (= karyorrhexis) Immunohistochemie voor CMV: negatief Conclusie: Kan passen bij GvHD, DD toxisch medicamenteus (mycofenolaat-mofetil = Cellcept) Beleid: Immunosuppressiva wordt gecontinueerd.

11 diarree GCV CMV re-activatie !! CMV load in bloed: 2x >100 UI/mL, meest waarschijnlijk door immunosuppressiva en slechte afweer CMV IU/mL !! C/ CMV re-activatie!! B/ : GCV 1dd450mg po!! (= preëmptieve therapie)!! Bijwerking: neutropenie!! Beleid/ : switch naar foscarnet 2dd60mg/kg!! (= preëmptieve therapie) Leukocyten x10 9 /L scopie !! CMV monitoring: 2x per week

12 CMV monitoring diarree GCV FOS CMV IU/mL scopie scopie 2 Planning 2 de scopie: 1) respons evaluatie GvHD bij verbetering diarree; 2) Cave CMV in de darmen

13 Colonscopie 2 ( ) Colon ascendens: aspecifieke, uitgebreide, ulceratieve colitis van het colon behalve van het rectum. Conclusie: Kan passen bij GvHD, biopten genomen voor PA en CMV diagnostiek.

14 Pathologie ( ) Plaatselijk ulceratie / granulatieweefsel en vaatje met trombus Micro-angiopathie a.g.v. immunosuppressiva à endotheel schade à trombus Focaal kernpuin (= karyorrhexis) en enkele lymfocyten ter plaatse van de crypten Granulatieweefsel: enkele iets vergrote kernen met eosinofiele inclusie ( uilenogen ) Teken van virale infectie, bijv. CMV Immuunhistochemie voor CMV: positief Conclusie PA: Chronische actieve ontsteking o.b.v. CMV. Focaal tekenen van GvHD.

15

16 Virologie CMV DNA in weefsel (Ct 23,7) CMV DNA in bloed (4,6 x10 2 IU/mL) Conclusie: CMV colitis (combinatie pathologie en virologie) Beleid: Foscarnet dosering wordt verhoogd: 3dd60mg/kg (= behandeling) Immunosuppressiva wordt verlaagd

17 Patiënt Gaat beter, soms misselijk Ontlasting consistentie: brijig, geen bloed of slijm Ontlasting frequentie: 2-3 /dag Lo: spaarzame peristaltiek, soepel, diffuus wat gevoelig bij palpatie Lab: CMV in bloed dalende en load is laag Beleid Na 3 wkn, dosering verlaagd 2dd60 mg/kg (= preëmptief) Planning 3 de scopie: 1) Evaluatie GvHD; 2) Evaluatie CMV colitis; 3) Conform studieprotocol

18 Colonscopie 3 ( januari 2015) Coecum: aspecifieke colitis van met name het proximale colon. Verbetering t.o.v. eerdere scopie. Biopten genomen voor PA onderzoek en CMV diagnostiek. Conclusie pathologie: Geen argumenten voor een acute GvHD Enkele cellen met grote kernen en inclusion bodies Immunohistochemie voor CMV: positief

19 CMV monitoring diarree GCV FOS scopie scopie CMV IU/mL scopie 3

20 Mutatie analyse UL54 UL97 Q578H GMA Glutamine à Histidine Mousavi-Jazi et al. J Clin Virol Apr;26(3):301-6.

21 Patiënt 6 mnd na allogene stamceltransplantatie Klinisch verslechtering met toename oedemen met bloedingsneigingen C/ 2 de recidief Hodgkin lymfoom met beenmerg lokalisatie Gecompliceerd door refractaire GvHD van de darmen en foscarnet resistente CMV colitis Patiënt overlijdt op februari 2015

22 Bespreking CATT Wat is cytomegalovirus (CMV)? Wat zijn risicogroepen voor CMV re-activatie/ziekte? Diagnostiek van CMV colitis Ø Pathologie en virologie Behandeling van CMV colitis CMV resistentie mechanismen

23 Humaan herpes virussen 8 virussen Relatief groot Dubbel-strengs DNA Herpes virussen HSV-1 HSV-2 Koortslip Genitale blaasjes Geassocieerde ziekte Een belangrijk kenmerk van alle herpesvirussen: latente infectie (CMV o.a. monocyten, dendritische cellen, megakaryocyten) 1 VZV EBV CMV HHV-6 HHV-7? HHV-8 Waterpokken / gordelroos M. Pfeiffer / mononucleosis infectiosa, Burkitt s lymphoma Congenitale afwijkingen Exanthema subitum / 6 de ziekte Kaposi sarcoom, primaire effusie lymfoom, M. Castleman 1. Söderberg-Nauclér et al. Cell Oct 3;91(1): Medical Microbiology, 7th Edition by Murray, Rosenthal,Pfaller

24 Cytomegalovirus (CMV)!! Infecteert 60-90% van de bevolking over de hele wereld!! meestal asymptomatische infectie!! koorts, vermoeidheid, en cervicale lymfadenopathie vergelijkbaar EBV!! Incubatie: 3-12 weken!! Risico groepen: immuungecompromitteerden 1.!Stamcel en solide orgaantransplantatie ontvangers 2.!HIV-geïnfecteerden 3.!Kankerpatiënten met intensieve chemotherapie 4.!Biologicals

25 Transplantatie gerelateerde complicaties 300 CMV colitis PTLD Based on Danby & Rocha. Front Immunol Feb 24;5:68. Srinivasan et al. Biol Blood Marrow Transplant Jan; 19(1):

26 CMV infectie CMV ziekte CMV infectie: detectie van CMV virus (kweek) of virale eiwitten (serologie) of nucleïnezuur (PCR) in een lichaamsvloeistof of weefsel specimen. CMV re-activatie: reactivering van latente virus (endogene) of re-infectie (exogene) bij een patiënt die in het verleden een infectie heeft doorgemaakt. CMV ziekte: klinische symptomen, weefselbeschadiging en CMV infectie en/of re-activatie CMV colitis, pneumonitis, encefalitis, retinitis Ljungman et al. Clin Infect Dis Apr 15;34(8):

27 Epidemiologie CMV colitis Allogene stamceltransplantatie: CMV enteritis: 2% in eerste 2 jaren na transplantatie Solide orgaan transplantatie: Indien CMV ziekte à gastro-intestinale (71%) 1 < 100 dgn; >100 dgn door profylaxe 1. Fica et al. Transpl Infect Dis. 2007;9: Chui et al. J Gastroenterol Hepatol. 1994;9: Cottone et al. Am J Gastroenterol. 2001;96: HIV/AIDS: Pre-HAART; meest voorkomende opportunistische infectie (~40%) 50-90% chronische diarree, waarvan ~15% geassocieerd met CMV Incidentie: 7,3 vs. 0,7 casus per 100 patiëntjaren in pre- en post-haart 2 IBD: Prevalentie CMV colitis bij steroïde-refractaire IBD: ~35% (afhankelijk van diagnostiek) 3

28 Diagnostiek van CMV colitis Symptomatolgie/ buikpijn, diarree, rectaal bloedverlies. Soms koorts, gewichtsverlies, verminderde eetlust. Diagnostiek: 1. Immunohistochemie 2. Histologie: identificatie inclusion bodies 3. CMV DNA in weefsel 4. CMV DNA in bloed probability of disease CMV load CMV DNA in bloed is gecorreleerd met CMV ziekte (10 4 ), echter CMV colitis is niet uitgesloten met lage CMV load in bloed Based on Clinical Virology, 3rd Ed. by Richman, Whitley & Hayden.

29 Behandeling en resistentie mechanisme Immuno-suppressie Anti-virale middelen 1. (Val)ganciclovir 2. Foscarnet 3. Cidofovir (Val)ganciclovir resistentie: UL97 Foscarnet resistentie: UL54

30 Behandeling en resistentie mechanisme Immuno-suppressie Anti-virale middelen 1. (Val)ganciclovir 2. Foscarnet 3. Cidofovir (Val)ganciclovir resistentie: UL97 Foscarnet resistentie: UL54

31 Resistente CMV Punt mutatie en deletie in het UL97 en UL54 1. UL97 resistentie >> UL54 resistentie 2. Meeste mutatie in het UL97: codons Indien tevens mutatie in UL54: geassocieerd met high level GCV resistentie of kruisresistentie met FOS en CDV GCV resistentie ~10% in solide orgaan transplantatie (Lotx) Risico factoren: D+/R- Langdurig gebruik van GCV Krachtige immunosuppressiva Suboptimale GCV dosering Hoge virale load Limaye et al. J Infect Dis. 2002;185:20-7. Limaye. Clin Infect Dis. 2002;35: Chou. Transpl Infect Dis 1999;1: Chou et al. J Infect Dis 2002;185: Erice. Clin Microbiol Rev 1999;12:

32 CMV behandeling (hematologie protocol) Profylaxe: antivirale middelen ter voorkoming van primaire CMV of re-activatie. Preëmptieve therapie: antivirale middelen ter voorkoming van CMV ziekte bij (a)symptomatische CMV-infectie. (monitoring 2x/wk) 2x > 100 IU/mL of > 1000 IU/mL VGCV 1dd450mg po; dag 1: 900mg. Dosering verhogen bij oplopende CMV load 1. GCV 2dd 2,5mg/kg iv 2. Foscarnet 2dd60mg/kg iv CMV ziekte: Foscarnet 3dd60 mg/kg iv Kwaliteitsinformatie systeem (KIS): Allogene HPC transplantatie: detectie, preventie en (preëmptieve) behandeling van CMV infecties bij volwassenen Kotton et al., Transplantation Aug 27;96(4):

33 Bijwerkingen anti-virale middelen (Val)ganciclovir: Beenmergdepressie: neutropenie, trombocytopenie, Foscarnet: Nierfunktiestoornissen (veelal reversibel),uremie, polyurie, leverfunctiestoornissen Cidofovir: Ernstige nierfunktiestoornissen en proteinurie, metabole acidose, neutropenie

34 Take home message CMV infectie komt vaak voor en blijft latent aanwezig Immuungecompromiteerden zijn vatbaar voor CMV infectie, re-activatie en ziekte Diagnose CMV colitis kan lastig zijn Combinatie van pathologie en virologie is cruciaal Denk aan resistentie bij persisteerde CMV load

35 Klinische verschijnselen van Hepatitis E virus Annemiek van der Eijk 1 Viroscience lab, Erasmus MC, Rotterdam, the Netherlands

36 Hepatitis E Virus RNA virus belonging to Hepeviridae family nm in diameter Four genotypes in humans/pigs/deer/wild boars Sporadic HEV in western countries: genotype 3 Transmission feco-oral, contaminated water/food Courtesy: Tao, 2009

37 Is HEV a zoonose? Vara vroege vogels spitsnieuws 30 nov 2010 BN-de Stem 28 juni 2011

38 Is HEV a zoonose? Zoonotic transmission of hepatitis E virus from deer to human beings. Consumption of wild boar linked to cases of hepatitis E. Lancet 2003;362:371-3 J Hepatol 2004;40: Complete or near-complete nucleotide sequences of hepatitis E virus genome recovered from wild boar, deer and four patients who ate the deer. Virology 2004;330: ~55% of fecal tanks in Dutch pig farms HEV RNA positive Mar;15(3): Emerg Infect Dis. ~ 6% of Dutch porcine livers HEV RNA positive. J Food Prot Dec;70(12):

39 Clinical presentation of hepatitis E virus - Fever symptomatic - Fatigue - Loss of appetite - Nausea - Vomiting - Abdominal pain - Jaundice asymptomatic - Dark urine - Clay-colored stool - Reported range S:AS infection from 1:2 to 1:13. - Mortality gt1: overall 1-4%, pregnant women 15-25% - Neurological symptoms

40 Global distribution of HEV genotypes Kamar, Lancet 2012

41 HEV infection in the immunocompetent Dalton et al, Lancet 2008

42 Chronic HEV in transplant recipients Chronic HEV infection reported in the transplant setting Persistent viraemia Persistently raised transaminases Histological features associated with chronic hepatitis Evidence of rapid development of cirrhosis Association with a more profound immunosuppression Kamar,N Engl J Med 2008;358(8): Haagsma, Liver Transplantation 2009;15(10):1225-8

43 HEV in transplant recipients 2011 Pubmed search : HEV and transplant 77 hits No systematic (cross-sectionele) screening in Tx patients published living Transplant Group* Patients (n=) Patients included (n=) Inclusion period HTX LTX LungTX NTX AlloHSCT Mixed unknown Total * FUP in ErasmusMC Pas SD et al. EID 2012, Versluis J and Pas SD et al, Blood 2013

44 15 chronic HEV infections = 78,9%

45 Parameters of HEV confirmed cases of SOT and AlloHSCT group SOT - recipients Median (range) Allo-HSCT recipients Median (range) ULN (F/M) Peak ALAT (U/L) 329 (70-909) 430 ( ) 33/44 Peak HEV RNA (log IU/ml) 7.21 ( ) 7.26 ( ) NA period of HEV RNA positivity (mos) 10.8 ( ) 6.4 ( ) NA time between the Tx and first HEV-RNA positive (mos) 23.9 ( ) 4.6 ( ) NA Lag time PCR pos prior to HEV IgM (days) 64 ( ) 65 ( 0-245) NA Lag time PCR pos prior to HEV IgG (days) 129 (0-842) 126 ( ) NA

46 Inclusion Allo-HSCT recipients

47 Patient characteristics of the Allo-HSCT cohort (n=328) Median age of Transplantation (years)(range) 50.4 (17-66) Sexe (number) Male % Female % Diagnosis (number) AML % ALL 49 15% NHL 31 9% CLL 24 7% MM 18 5% MDS 16 5% Other 49 15% Type of allogenic transplantation (number) CB 48 15% MUD % SIB % GVHD Acute grade I % Acute grade II - IV % Chronic limited 32 10% Chronic extensive % Hepatic involvement % Patients alive (number) %

48 Course of infection in AlloHSCT recipient

49 Reactivation in an allohsct recipient Legend ALT (U/L) HEV viral load (log IU/ml) upper normal limit ALT (U/L) HEV LOD (2.16log IU/ml)

50 Course of infection in AlloHSCT recipient

51 Histopathology in Allo-HSCT recipients

52 Patien t Patient characteristics of Hepatitis E confirmed patients (n=8) 1 M 44 AML UCB No GVHD at time of AlloHSCT initial hep involvement diagn osis HEV RNA IgG status Acute grade II-IV Chronic extensive HEV gt Time from allohsct to infection (mos) Duration of infection (mos) GHVD ,7 12,5* 73 (24-577) 2 F 54 NHL MUD Yes yes GHVD ,4 42,4 207 ( ) 3 F 59 MDS MUD Yes yes GHVD ,4 6,3 72 (36-215) 4 M 43 CLL MUD No - DILI ,0 1,6* 66 (15-309) 5 M 66 AML MUD No - DILI ,8 1,7* 39 (19-268) 6 M 58 NHL MUD Yes yes GHVD ,3 11,3 208 ( ) 7 F 39 SAA UCB No - DILI ,5* 70 (12-213) 8 M 59 AML UCB Yes yes GHVD ,0 2,1 and 4,9 27 (10-550) Age at allo- HSCT Diagnosis Stem cell living source at Sexe (yrs) EOF Median (range) Immunesuppression at ALT levels during infection (U/l) time of infection ciclosporin, prednisone, mycophenolate Ciclosporin ciclosporin, mycophenolate alemtuzumab ciclosporin, prednisone, mycophenolate sirolimus, prednisone ciclosporin, mycophenol acid Abbreviations: allohsct, allogeneic hematopoietic stemcell transplantation; AML, acute myeloid leukemia; CB, cord-blood; CLL, chronic lymphoid leukemia; GVHD, graft-versus-host-disease; HEV gt, hepatitis E virus genotype; MDS, myelodysplastic syndrome; MUD, matched-unrelated donor; NHL, non-hodgkin lymphoma; SAA, severe aplastic anemia; SIB, sibling, EOF end of follow-up, DILI drug induced liver injury. * Patient died having a HEV viremia ALT Upper limited of normal, male = 40 U/l or female = 30U/l none Hepatic fibrosis in liver histolog y F F1 F0 -

53 97 72 JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV KC NL HEV allohsct 98 KC NL HEV KC NL HEV JQ NL HEV allohsct KC NL HEV JQ NL HEV KC NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV KC NL HEV allohsct JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV KC NL HEV JQ NL HEV KC NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV KC NL HEV allohsct JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV allohsct KC NL HEV allohsct JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV KC NL HEV KC NL HEV KC NL HEV allohsct KC NL HEV allohsct 98 KC NL HEV allohsct KC NL HEV allohsct KC NL HEV allohsct JQ NL HEV b AB Hepatitis E virus JJT-Kan Japan 3b AP Hepatitis E virus JRA1 Japan 3c AB swhepatitis E virus swj570 Japan d AY swhepatitis E virus swarkell Canada 3a AB Hepatitis E virus JKN-Sap Japan 3a AB Hepatitis E virus JMY-Haw Japan 3a AB Hepatitis E virus HE-JA10 Japan 3a AF Hepatitis E virus US1 USA 3a AF swhepatitis E virus SwineHEV USA JQ NL HEV a AF Hepatitis E virus US2 USA KC NL HEV JQ NL HEV genotype e AF Hepatitis E virus Osh-205 Kirgizstan KC NL HEV allohsct JQ NL HEV KC NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV JQ NL HEV KC NL HEV M74506 Hepatitis E virus Mexican Mexico genotype 1 99 Phylogenetic tree of HEV ORF1 in Allo HSCT recipients All classified as genotype

54 Conclusions Chronic HEV infection is reported in the transplant setting (both SOT and hematological patients) Persistent viraemia Persistently raised transaminase activity Histological features associated with chronic hepatitis Evidence of rapid development of cirrhosis PCR is superior to serology to detect infection in immunocompromised patients

55 HEV transmission in developed countries - zoonosis Kamar et al, Lancet 2012

56 Silent hepatitis E virus infection in Dutch blood donors, 2011 to 2012 (Eurosurveillance, Volume 18, Issue 31, 01 August 2013) 40,176 donations were tested for HEV RNA in 459 pools of 48 or 480 donations Deconstruction of the reactive pools identified 13 viraemic donors In addition, 5,239 donors were tested for presence of anti-hev IgG and IgM and for HEV RNA when IgM-positive:Four of the HEV IgM-positive donors tested positive for HEV RNA. All + samples: gt 3 The finding of 17 HEV RNA-positive donations among 45,415 donations corresponds to one HEV-positive blood donation per day in the Netherlands

57 HEV IgG seroprevalence ranged from 13% among donors younger than 30 years to 43% in donors older than 60 years

58 Extra-hepatic manifestations of hepatitis E acute pancreatitis thrombocytopenia aplastic anaemia acute thyroiditis glomerulonephritis HEV-associated neurological illness Bell's palsy brachial neuropathy peripheral neuropathy Guillain Barré syndrome

59 Therapeutic options for chronic HEV - tapering immunosuppression

60 Course of chronic HEV infection in LuTX patient IgM - IgM + IgG - IgG + ALAT (u/l) HEV-RNA (Ct-value) 0 45 apr-01 sep-02 jan-04 mei-05 okt-06 feb-08 jul-09 nov-10 apr-12 ALAT ULN ALAT HEV PCR LOD HEV PCR

61 Therapeutic options for chronic HEV - tapering immunosuppression - ribavirine

62 Course of chronic HEV infection in LTX patient IgM - IgM + Riba IgG - IgG + * ALAT (U/L) HEV PCR (ct-value) jul-09 okt-09 jan-10 mei-10 aug-10 nov-10 feb-11 jun-11 sep-11 ALAT ULN ALAT PCR hepatitis E LOD HEV PCR

63 Therapeutic options for chronic HEV - tapering immunosuppression - ribavirine - PEG-Interferon

64 Evolution of alanine aminotransferase (ALT) levels and serum hepatitis E virus (HEV) RNA concentrations. Kamar N et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25: The Author Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please journals.permissions@oxfordjournals.org

65 Conclusions Chronic HEV infection is reported in the transplant setting (both SOT and hematological patients) Persistent viraemia Persistently raised transaminase activity Histological features associated with chronic hepatitis Evidence of rapid development of cirrhosis PCR is superior to serology to detect infection in immunocompromised patients Therapeutic options for chronic HEV includes tapering immunosuppressiva and secondly ribavirine, (PEG-IFN)

66 Acknowledgements Department of Cardiology Department of Virology Dr. A.H.M.M. Balk S.D. Pas M. Pronk Department of Respiratory Medicine Prof.Dr. A.D.M.E. Osterhaus Dr.P.Th.W. van Hal Department of Internal Medicine, Department of Gastroenterology and Kidney Transplant Unit Hepatology Prof.Dr. W. Weimar L. Koning Department of Hematology J. Versluis Prof. Dr. J.J. Cornelissen