Immuun gemedieerde hematologische aandoeningen

Transcriptie

1 Immuun gemedieerde hematologische aandoeningen Daan Dierickx UZ Leuven Lessen en capita selecta Klinische Biologie UZ KU Leuven Leuven, 16 oktober 2018

2 AIN PRCA AIHA Evans AA TMA ITP Inhoud ITP AIHA TMA

3 PRCA AIHA Evans AA TMA Inhoud Immuun gemedieerde thrombocytopenie AIHA AIN ITP TMA

4 ITP: casus Man, 46 jaar Blanco voorgeschiedenis Sport: gevechtssport Geen bijzonderheden in familiale anamnese Doorverwezen door huisarts: routine bloedname met bloedplaatjes 4000/µL Geen klachten Klinisch onderzoek: normaal

5 ITP: casus

6 ITP: definitie Geïsoleerde thrombocytopenie (bloedplaatjes < /µL) In afwezigheid van duidelijke onderliggende oorzaak van thrombocytopenie Idiopathische thrombocytopenische purpura Immuun gemedieerde thrombocytopenie Rodeghiero F, et al. Blood 2009;113: Provan D, et al. Blood 2010;115:168-86

7 ITP: definitie Geïsoleerde thrombocytopenie: altijd uitsluiten pseudothrombocytopenie American Society of Hematology; Blood 2011;117:4168

8 ITP: etiologie Infectie Medicamenteus ITP Autoimmuun Leverziekte Beenmergpunctie: > 60 jaar Afwijkingen in perifeer bloed of bij klinisch onderzoek Provan D, et al. Blood 2010;115:168-86

9 Approaches to the Treatment of ITP. ITP: behandeling Chaturvedi S et al. Blood 2018;131:

10 ITP: behandeling Wanneer is ITP urgent? Zo serieuze/levensbedreigende bloeding Zo bloeding die heelkunde vereist Zo bloedplaatjes < /µL (?)

11 ITP: behandeling Wanneer is ITP urgent? Khellaf M, et al. Haematologica 2005;90:829-32

12 Urgente behandeling Intraveneuze immunoglobulines 1 gram/kg/dag gedurende 2 opeenvolgende dagen 0.4 gram/kg/dag gedurende 5 opeenvolgende dagen Intraveneuze steroïden Methylprednisolone 1 gram/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen Alternatief: dexamethasone 40 mg/dag gedurende 4 dagen Nadien afbouw over maximaal 3 maand ITP: behandeling Zo levensbedreigende bloeding: bloedplaatjestransfusie Supportieve zorgen: tranexaminezuur, directe druk, progestativa, Wei Y, et al. Blood 2015;127: Mithoowani S, et al. Lancet Haematol 2016;3:e489-96

13 ITP: behandeling Corticosteroïden IVIG Splenectomie Rituximab TPO receptor agonisten Immuunsuppressieve medicatie Provan D, et al. Blood 2010;115:168-86

14 ITP: behandeling Splenectomie Chaturvedi S, et al. Blood 2018;131: Sys J, et al. Blood Rev 2017;31:159-72

15 ITP: behandeling Rituximab Stamataki Z, et al. PLoS One 2011;6:e25789 Dierickx D, et al. Med Clin North Am 2012;96:

16 ITP: behandeling Romiplostim-NPlate TPO agonisten Eltrombopag- Revolade - Bussel JB, et al. N Engl J Med 2006;355: Bussel JB, et al. N Engl J Med 2007;357:

17 ITP: behandeling TPO agonisten Romiplostim Eltrombopag Mechanisme van actie Bindt TPOreceptor zoals TPO Bindt TPOreceptor transmembranair Toedieningsweg Subcutaan, 1/week Oraal, 1/dag Dosis 3-5 (1-10)mg/kg 50 (25-75)mg Overall response 80% 80% Time to efficacy Piek na 15d Piek na 15d Respons postsplenectomie ja Nevenwerkingen Mild, hoofdpijn Mild, hoofdpijn, levertoxiciteit ja

18 ITP: behandeling TPO agonisten Chaturvedi S, et al. Blood 2018;131:

19 ITP: behandeling Cooper N. Br J Haematol 2017;177:39-54

20 ITP: casus Patiënt behandelen, niet de bloedplaatjes!

21 AIN PRCA AIHA Evans AA TMA ITP Inhoud ITP Autoimmune hemolytische anemie TMA

22 AIHA: casus Briefje huisarts: Hemoglobine 4,2 g/dl Witte bloedcellen 32,000/µL LDH 3151 U/L RX thorax: verdichting infrahilair in het rechter longonderveld ECG: sinusale tachycardie

23 AIHA: casus Hemoglobine 4,2 g/dl ( ) Reticulocyten telling 41 x 10**9/L (20 100) Bloedplaatjes telling 1004 x 10**9/L ( ) WBC telling 30,43 x 10**9/L ( ) Haptoglobine < 0,20 g/l (0,3 2,0) PT 82 % ( ) PT (protrombinetijd) 1,2 INR APTT 21,7 s ( ) Fibrinogeen kinetisch 5,83 g/l ( ) Bilirubine totaal 2,39 mg/dl (<= 1.00) Bilirubine direct 0,23 mg/dl (<= 0.50) LDH 2839 U/L ( ) Creatinine 0,73 mg/dl ( ) CRP 20,9 mg/l (<= 5.0)

24 AIHA: casus Labo: Perifeer bloeduitstrijkje: - Sterke agglutinatie van de RBC - Uitgesproken sferocytose - Erythrofagocytose door neutrofielen - Forse thrombocytose

25 AIHA: casus Meulenbroek EM, et al. Blood Rev 2015;29:369-76

26 AIHA: casus Resultaat directe antiglobulinetest: DAT: sterk positief DAT met anti-igg: zwak positief DAT met anti-iga: negatief DAT met anti-igm: negatief DAT met anti-c3c: sterk positief DAT met anti-c3d: sterk positief Koude agglutinines: aanwezig Titer (4 C): 1/512

27 AIHA: labo Hemolyse Hb afbraak LDH Vrij haptoglobine RBC Indirect bilirubine Reticulocyten

28 AIHA: etiologie Gebaseerd op optimale temperatuur van Ab-binding Gebaseerd op aanwezigheid van onderliggende aandoening Warme antistof AIHA Koude antistof AIHA Gemengde antistof AIHA Primaire/idiopathische AIHA Secundaire AIHA

29 AIHA: etiologie Warme AIHA Koude AIHA 37 C 4 C (tot 37 C, afhankelijk van thermisch bereik) Sferocyten DAT: IgG (soms C3) Primair versus secundair: SLE, CLL, lymfoom, medicamenteus RBC agglutinatie DAT: (IgM) + C3 (primair) CAD, post-infectieus (vooral EBV, mycoplasma)

30 AIHA: casus Urgente behandeling Transfusie? Bloedverwarmer? Steroïden? Monitoring? O 2, foliumzuur Antibiotica?

31 AIHA: behandeling Warme AIHA Barcellini W. Expert Rev Hematol 2015;8:681-91

32 Koude AIHA AIHA: behandeling Michel M. Expert Rev Hematol 2011;4:607-18

33 AIHA: behandeling Stone MJ. Blood 2010;116:

34 BIVV009 AIHA: behandeling Wouters D & Zeerleder S. Haematologica 2015;100:

35 AIHA: nieuwe behandelingen

36 AIHA: terminologie AIHA (warm, cold) Extravascular Intrinsic Congenital AIHA Immune AIHA (cold) Intravascular AIHA Extrinsic Acquired AIHA Non-immune

37 AIN PRCA AIHA Evans AA TMA ITP Inhoud ITP AIHA Thrombotische micrangiopathie

38 TTP: casus Vrouw, 46 jaar Blanco voorgeschiedenis Vorige week bovenste luchtweginfectie waarvoor symptomatische therapie Sinds 2 dagen petechieën onderste ledematen Op werk: gegeneraliseerd tonisch-clonisch epileptisch insult

39 TTP: casus

40 TTP: casus Directe Coombs test Fragmentocyten ADAMTS13 activiteit +aantonen auto-inhibitor Verworven ADAMTS13-deficiëntie TTP

41 Mannucci PM. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35:89-97

42 Mannucci PM. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35:89-97

43 Mannucci PM. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35:89-97

44 TTP: diagnose Pentade: Koorts Coombs negatieve hemolytische anemie Aanwezigheid van schistocyten/fragmentocyten Gestegen indirect bilirubine Gestegen LDH (hemolyse + weefselbeschadiging) Trombocytopenie In acute fase zeer laag (<20000/µL) Vaak bloedingstekens CZS abnormaliteiten Meest frequent: coma, convulsies en focale deficits Vaak in gevorderde en niet gediagnosticeerde gevallen Renale afwijkingen Gestegen serum creatinine, microscopische hematurie, proteinurie Thrombocytopenisch Purpura Thrombotisch Thrombotisch

45 TTP TTP: diagnose pentade Coombs negatieve hemolytische anemie Thrombocytopenie Koorts CZS abnormaliteiten Renale afwijkingen

46 TTP: behandeling Urgente behandeling: binnen 4-6 uur starten! Principe: Toevoegen ADAMTS13: Verwijderen ADAMTS13 antistoffen: PLASMAFERESE PLASMA Therapeutische plasma-uitwisseling Immuunsuppressie: start MP 1000 mg IV gedurende 2-3 dagen, daarna 1 mg/kg/dag; snelle afbouw

47 TTP: behandeling Scheiding van bloedcomponenten volgens densiteit Whole blood: verschillende lagen: (specifieke graviteit) Plasma Bloedplaatjes Lymfocyten Monocyten Granulocyten Erythrocyten Therapeutische plasmauitwisseling

48 Urgente behandeling TTP: behandeling 20% Plasma (zo geen plasmaferese beschikbaar): 30 ml/kg Zo snel mogelijk (< 24u) transfer naar centrum met aferesemogelijkheid 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 10% 0% Aanbevelingen van AABB, ASFA, BCSH: dagelijks plasmauitwisseling met vervanging van 1.0 tot 1.5 x het voorspelde plasmavolume Duur: dagelijks tot bloedplaatjes (en LDH) normaal gedurende 2-3 opeenvolgende dagen Nadien: afbouwen? Steroïden: start 1 mg/kg/dag in afbouw (totaal 2-3 maand) Rock GA, et al. N Engl J Med 1991;325:391-7

49 TTP: casus

50 TTP: behandeling Waarom nood aan nieuwe behandelinge Suboptimale respons Exacerbaties (50%) Refractaire ziekte (10%) Overlijden: 10-15% Tijdens follow up: 15% ontwikkelen andere autoimmune ziektes Roriz M, et al. Medicine 2015;94:e1598

51 TTP: behandeling Nieuwe behandelingen? Blokkeren van vwf-platelet binding Anti-CD20 therapie

52 TTP: behandeling Blokkeren van vwf-platelet binding De Meyer SF, et al. Stroke 2012;43:

53 TTP: behandeling Blokkeren van vwf-platelet binding GBR 600 ALX-0681 ARC1779 Geen ernstige bloedingen ALX-0081 (caplacizumab) Feys HB, et al. Blood 2012;120: Callewaert F et al. Blood 2012;120: Salles II & Crawley JT. Blood 2012;120: Cataland et al. Am J Hematol 2012;87:430-2

54 TTP: behandeling ITAN trial Holz JB, Transf Apher Sci 2012;3:343-6

55 RANDOMISATION 55 Phase II TITAN design and schedule TTP: behandeling 1:1 PE Placebo N=39 30 days 30 days 1 year follow-up Target 110 subjects Actual 75 subjects PE Caplacizumab N=36 Primary endpoint: time to confirmed normalisation of platelet count 30 days 30 days Secondary endpoints: plasma exchange frequency and volume; relapse; exacerbations; mortality; major clinical events (stroke, MI, organ dysfunction); recovery from signs/symptoms; ADA 1 year follow-up Safety & efficacy endpoints Long-term endpoints: ADA; relapse; non focal neurological symptoms

56 Strong clinical proof-of-concept TTP: behandeling TITAN trial summary PRIMARY ENDPOINT Patients treated with caplacizumab achieved confirmed platelet normalisation at more than twice the rate of the group treated with placebo This effect was statistically significant (p = 0.005) SECONDARY ENDPOINT 71% fewer patients with an exacerbation No deaths in the caplacizumab arm compared to 2 deaths in the placebo arm SAFETY Increased bleeding tendency (but believed to be manageable) Overall, caplacizumab has an acceptable safety profile Peyvandi F, et al. N Engl J Med 2016;374:

57 RANDOMISATION 57 TTP: behandeling Double-blind Phase III study design and schedule 1:1 Primary endpoint: time to confirmed normalisation of platelet count (measure of prevention of further micro vascular thrombosis) Daily PE Placebo* N=46 Exacerbation restart daily PE and open label caplacizumab 30 days TREATMENT PERIOD** * iv bolus (10mg) followed by daily sc (10mg) ** incl. corticosteroids at start of daily PE until underlying disease activity resolved HERCULES trial FOLLOW-UP PERIOD (4 weeks) Daily PE Caplacizumab* N=46 30 days Extension of blinded study drug based on ADAMTS13 <10% (max 4x7 days) If relapse during extension period, restart daily PE and open label caplacizumab Secondary endpoints: exacerbations/relapses; mortality rate; severe morbidity; organ damage biomarkers (troponin, creatinine, LDH); PE parameters; days in ICU/hospital; AEs; PD; PK; immunogenicity

58 TTP: behandeling Blokkeren van vwf-platelet binding Anti-CD20 therapie

59 TTP: behandeling ituximab in TTP Diagnosis of TTP Start TPE & steroidsr? Complete remission R? Exacerbation R? Refractory R? Ongoing remission Ongoing remission Relapse R? R? R? Normal ADAMTS13 Low ADAMTS13 Scully M, et al. Br J Haematol 2012;158: Lim W, et al. Blood 2015;125:

60 TTP: behandeling Blokkeren van vwf-platelet binding Korte termijn Anti-CD20 therapie Lange termijn

61 TMA: classificatie Thrombotische microangiopathie (TMA) ADAMTS13-deficiency thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) Congenital (mutations in ADAMTS13 gene) Acquired (auto-anti-adamts13 antibodies) Hemolytic uremic syndrome (HUS) Typical HUS (Shiga toxin producing Escherichia coli) Atypical HUS Congenital (mutations in complement regulatory proteins, thrombomodulin) Acquired (auto-anti-complement regulatory proteins antibodies)

62 TMA: classificatie Secondary thrombotic micro-angiopathy (TMA): associated with Solid organ transplantation Hematopoietic stem cell transplantation Pregnancy Medication (clopidogrel, ticlodipin, quinine, mitomycin C, gemcitabin, calcineurin inhibitors, proliferation signaling inhibitors, ) Malignancy Auto-immune disorders (antiphopsholipid syndrome, systemic lupus erythematosus, )

63 TMA: classificatie ADAMTS13-deficiency thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and pregnancy Congenital (mutations in ADAMTS13 gene) and pregnancy Acquired (auto-anti-adamts13 antibodies) and pregnancy Hemolytic uremic syndrome (HUS) Typical HUS (Shiga toxin producing Escherichia coli) Atypical HUS and pregnancy Congenital (mutations in complement regulatory proteins, thrombomodulin) Acquired (auto-anti-complement regulatory proteins antibodies)

64 TMA: complement cascade Noris M, Remuzzi G. Nat Rev Nephrol 2014;10:174-80

65 Atypische HUS: etiologie Factor mutated Frequency Complement factor H (CFH) 20-30% Membrane cofactor protein (MCP = CD46) 5-15% Complement factor I (CFI) 4-10% Thrombomodulin (THBD) 3-5% C3 2-10% Complement factor B (CFB) 1-4% Kavanagh D, et al. F1000Prime Rep 2014;6:119 Auto-antibodies Frequency Anti-CFH 6% Loirat C, Frémeaux-Bacchi V. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60 Davin JC, van de Kar NC. Ther Adv Hematol 2015;6:171-85

66 Atypische HUS: prognose Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:

67 Atypische HUS: behandeling Noris M, et al. Am J Transpl 2010;10:

68 Atypische HUS: behandeling Eculizumab Kavanagh D, Goodship T. Pediatr Nephrol 2010;25:

69 Atypische HUS: behandeling Eculizumab in ahus Twee prospectieve fase 2 trials Legendre C, et al. N Engl J Med 2013;368:

70 Atypische HUS: behandeling Eculizumab in ahus Legendre C, et al. N Engl J Med 2013;368:

71 Atypische HUS: behandeling Eculizumab in ahus For patients 18 years of age, eculizumab therapy consists of: Induction Maintenance 900 mg weekly x 4 doses 1200 mg at week 5; then 1200 mg every 2 weeks For patients <18 years of age, administer eculizumab based upon body weight, according to the following schedule: Patient Body Weight Induction Maintenance kg and over 900 mg weekly x 4 doses 30 kg to less than 40 kg 600 mg weekly x 2 doses 20 kg to less than 30 kg 600 mg weekly x 2 doses 10 kg less than 20 kg 600 mg weekly x 1 dose 5 kg to less than 10 kg 300 mg weekly x 1 dose 1200 mg at week 5; then 1200 mg every 2 weeks 900 mg at week 3; then 900 mg every 2 weeks 600 mg at week 3; then 600 mg every 2 weeks 300 mg at week 2; then 300 mg every 2 weeks 300 mg at week 2; then 300 mg every 3 weeks

72 Atypische HUS: behandeling Eculizumab in PNH For patients 18 years of age, eculizumab therapy consists of: Induction Maintenance 1200 mg at week 5; mg mg weekly x 4 doses 900 mg then 1200 mg every 2 weeks For patients <18 years of age, administer eculizumab based upon body weight, according to the following schedule: Patient Body Weight Induction Maintenance kg and over 900 mg weekly x 4 doses 30 kg to less than 40 kg 600 mg weekly x 2 doses 20 kg to less than 30 kg 600 mg weekly x 2 doses 10 kg less than 20 kg 600 mg weekly x 1 dose 5 kg to less than 10 kg 300 mg weekly x 1 dose 1200 mg at week 5; then 1200 mg every 2 weeks 900 mg at week 3; then 900 mg every 2 weeks 600 mg at week 3; then 600 mg every 2 weeks 300 mg at week 2; then 300 mg every 2 weeks 300 mg at week 2; then 300 mg every 3 weeks

73 Transplant associated Complement therapy (eg MASP inhibitors) Acquired TTP TMA: behandeling Caplacizumab Rituximab Bortezomib? Plasma ADAMTS13 Transplantation Eculizumab Atypical HUS TMA Congenital TTP rhadamts13 (Scully M, et al. Blood 2017) Eculizumab (German outbreak E.coli 0104:H4) Complement Typical HUS

74 TMA Extravascular Intrinsic TMA (TTP, Congenital ahus) TMA Immune TMA Intravascular TMA Extrinsic Acquired TMA TMA Non-immune

75 Wie geeft bloed/plasma/bloedplaatjes?

76

77

78