Het hemolytisch uremisch syndroom

Transcriptie

1 Het hemolytisch uremisch syndroom Nicole van de Kar, Kinderarts-nefroloog Kioa Wijnsma, Arts-onderzoeker Radboudumc, Amalia Kinderziekenhuis, Nijmegen

2 Hemolytisch Uremisch Syndroom =HUS 1. Versnelde afbraak van bloedcellen (=hemolyse) 2. Te kort aan bloedplaatjes 3. Slechte nierfunctie nierfalen (=uremie) Stolsels / kleine bloedpropjes in de bloedvaatjes van de nier = thrombotische micro-angiopathie

3 De nier

4 Schweiz Med Wochenschr 85: 905 (1955) 1955 Eerste beschrijving van het ziektebeeld

5 Verschillende oorzaken van HUS Infectie met bacterie: Shiga toxine producerende E.coli (STEC) Synoniemen: EHEC, VTEC Streptococcus pneumoniae Erfelijke aanleg : stoornissen in het complement-systeem Verworven stoornis in de afweer (bv antistoffen maken tegen eigen cellen) Overig: Medicatie, auto-immuun ziekten (SLE), virale infecties, zwangerschap

6 2 meest voorkomende vormen HUS >90% E. Coli HUS (ehus of STEC-HUS) Ontstaat door darminfectie met bacterie Na eten rauw vlees/ongepastoriseerde melk, Gaat vanzelf weer over Weinig lange termijngevolgen 5% Atypische HUS (ahus) Foutje in je aangeboren afweer systeem (het complement) Genetisch Veel lange termijn gevolgen

7 Shiga Toxine producerende E.Coli (STEC) & HUS STEC-HUS, typische HUS

8 Dr M Karmali 1983, 30 jaar geleden Ontdekker STEC bacterie als oorzaak van HUS op de kinderleeftijd

9 STEC -HUS Ontstaat door darminfectie met bacterie (STEC bacterie) Klachten: Diarree, vaak bloederig Buikpijn, misselijk Weinig/niet plassen Puntbloedinkjes Infectie door eten onvoldoende verhit (koeien)vlees/ongepasteuriseerde melk, fecaal verontreinigd voedsel Acute fase: 2-5% overlijden Restverschijnselen na doormaken HUS 5-30 %

10 Beloop STEC infectie 15% ontwikkeld HUS Klachten: - Moe/bleek - puntbloedinkjes - Weinig/niet plassen Eten besmet voedsel Diarree Buikpijn Koorts Overgeven Onderzoek ingezet Diarree stopt 85% Spontaan herstel 90% Bloederige diarree

11

12

13 Van STEC infectie naar HUS Maar 15% van STEC infectie ontwikkeld HUS Verschillende (sero)types STEC = codering eigenschappen kapsel van de bacterie die HUS kunnen veroorzaken O157 meest voorkomend O26-O104-O55

14 Hoe komt darminfectie bij de nier? Bloederige diarree gifstof (=toxine) in bloedbaan schade vaatwand

15 Trombotische microangiopathie Bloedvat HUS Gezond bloedvat Stolsel Rode bloedcel Bloedplaatje

16 BLOEDVAT Endotheelcel Rode bloedcel Witte bloedcel bloedplaatje

17 BLOEDVAT Endotheelcel Shiga-like Activatie toxine van complementsysteem van STEC

18 BLOEDVAT Endotheelcel Bloedplaatje RBCs gaan kapot RBC Ophoping van plaatjes Cellen zwellen op, laten los en gaan kapot

19 Mechanisme Vaatwandschade Shiga toxine Rode bloedcel bloedplaatje witte bloedcel

20 Mechanisme Vorming bloedstolsel Trias Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) Hemolytic anemia Shiga Thrombocytopenia toxine Acute renal failure Trias HUS: Bloedarmoede - Te kort aan bloedplaatjes - Acuut nierfalen Rode bloedcel bloedplaatje witte bloedcel

21 Mechanisme Zuurstoftekort Shiga toxine Trias HUS: Bloedarmoede - Te kort aan bloedplaatjes - Acuut nierfalen Rode bloedcel bloedplaatje witte bloedcel

22 Mechanisme Bloedarmoede Shiga toxine Trias HUS: Bloedarmoede - Te kort aan bloedplaatjes - Acuut nierfalen Rode bloedcel bloedplaatje witte bloedcel

23 Epidemiologie STEC-HUS Komt voor bij: Kinderen < 5 jaar Ouderen > 65 jaar Seizoen: Zomer-nazomer Per jaar ongeveer kinderen met STEC-HUS RIVM 1250 meldingen STEC infectie HUS komt niet meer terug Hus komt ook niet weer terug na een niertransplantatie

24 aantal patiënten Hoe vaak STEC infectie in NL? ST EC O157 nat.uitbraak O157 ST EC non-o IJsbergsla Filet americain Y van Duynhoven, RIVM

25 STEC bekendheid EHEC uitbraak in Duitsland 2011

26 Volkskrant 7 juni, 2011

27 Epidemiologie EHEC 104:H4 uitbraak STEC NL EHEC Duitsland >90% kinderen 88% volwassenen > 20j Man=vrouw 65% vrouw 80-90% bloederige diarree 80% bloederig Meestal O157 O % STEC krijgt HUS 23% HUS 2-5% overlijden Overlijden 10% Restverschijnselen 5-30%

28 STEC-HUS : hoe te vinden? 1. Ontlasting Kweken bacterie Opsporen toxine (gifstof) 2. Antistoffen in het bloed tegen kapsel van STEC bacterie

29 Behandeling STEC-HUS Lichaam herstelt uiteindelijk zelf, echter snelle herkenning ziektebeeld en stellen van de diagnose is gewenst! Extra ondersteuning en bewaking: Medicijnen (voor o.a. bloeddruk) Reguleren vocht en zoutbalans (infuus) Dieet Bloedtransfusies Nierfunctie vervangende therapie

30 Behandeling STEC-HUS Rol van Plasma behandeling niet bewezen Rol van eculizumab niet bewezen Toekomst: antistoffen tegen Shiga toxine: Shigamabs

31 Samenvatting STEC-HUS Ontstaat door darminfectie besmet voedsel Bloederige diarree 15% ontwikkeld HUS Krijg je maar 1x Kleine groep patiënten houdt chronische nierschade

32

33 Atypische HUS (ahus)

34 2 meest voorkomende vormen HUS >90% E. Coli HUS (ehus of STEC-HUS) Ontstaat door darminfectie met bacterie Na eten rauw vlees/ongepastoriseerde melk Gaat vanzelf weer over Weinig lange termijngevolgen 5% Atypische HUS (ahus) Foutje in erfelijkheid van aangeboren afweer systeem (het complement) Erfelijke aanleg geeft verhoogde vatbaarheid Meer lange termijn gevolgen dan STEC-HUS

35 Atypische HUS In Nederland nieuwe ahus: 5 kinderen per jaar volwassenen per jaar Kan op elke leeftijd voorkomen, elk moment van het jaar Vaak voorafgegaan door infectie Luchtweg-infectie Maag darm infectie, ook diarree (meestal niet bloederig) In 10-15% ahus in families Prognose slechter dan bij STEC-HUS Groot deel blijft dialyse afhankelijk (data tot 2012) Kan terugkomen, ook in niertransplantaat terugkomen

36 Hoe ontstaat ahus Dysregulatie/ overactivatie complement Verschillende oorzaken dysregulatie: Bacteriën, virussen Stress Auto-antistoffen Normaal : inactiveren van systeem door specifieke eiwitten = regulatoren

37 Complement systeem 2 doelen: Markeren van indringers met (C3) Doden van indringers (C5b-9) Eigen cellen weren complementaanval door regulatoren op celwand

38 het complement systeem Classical pathway Lectin pathway Alternative pathway IgM, IgG immune complexes Mannose residue Gram+, Gram-, bacteria, bacterial toxines, LPS C1q, C1r, C1s MBL, MASP C3 C3a C4, C2 C3b C3 C3 C3 convertase C4bC2a C3a C3a C3bBbP C3 convertase C3b C3b C5 convertase C4bC2aC3b C5 (C3b) 2 BbP C5 convertase C5a C5b C5b-9 (MAC)

39 Complement systeem schematisch

40 BLOEDVAT Endotheelcel Bloedplaatje RBC

41 BLOEDVAT Endotheelcel Bloedplaatje RBCs gaan kapot RBC Ophoping van plaatjes Cellen zwellen op, laten los en gaan kapot

42 BLOEDVAT Complementsysteem Onderdeel van het aangeboren afweersysteem.

43 BLOEDVAT Complementsysteem en indringers Stx Stx Stx SP SP SP Stx SP Herkennen van indringers, zoals STEC en SP.

44 BLOEDVAT Complementsysteem en indringers WBC Stx WBC Stx SP WBC SP WBC Aantrekken van witte bloedlichaampjes om indringers op te ruimen.

45 BLOEDVAT Complementsysteem en indringers Stx Stx SP Stx SP SP Zelf indringers kapot maken m.b.v. Membrane Attack Complex.

46 BLOEDVAT Complementsysteem en indringers Stx SP Stx Stx SP SP Zelf indringers kapot maken m.b.v. Membrane Attack Complex.

47 BLOEDVAT Complementsysteem en eigen cellen Ziet geen verschil tussen indringers en eigen cellen

48 BLOEDVAT Complementsysteem en eigen cellen waardoor de eigen cellen in het bloedvat ook kapot kunnen gaan.

49 BLOEDVAT Regulatie van het complementsysteem Factor I Factor H CD46 Om onze eigen cellen te beschermen, zitten er in het bloed en op het celoppervlak regulators die het complementsysteem deactiveren.

50 BLOEDVAT Regulatie van het complementsysteem Factor I Factor H CD46 Om onze eigen cellen te beschermen, zitten er in het bloed en op het celoppervlak regulators die het complementsysteem deactiveren.

51 BLOEDVAT Regulatie van het complementsysteem Factor I CD46 Factor H Om onze eigen cellen te beschermen, zitten er in het bloed en op het celoppervlak regulators die het complementsysteem deactiveren.

52 Regulatoren complement Factor H + I, MCP Antilichamen tegen factor H

53 Complement eiwitten betrokken bij ahus Factor H (lever) 2001 Factor I (lever) 2005 Membraan cofactor proteine (MCP) 2003 Complement C3 (lever) 2008 Factor B (lever) 2006 Antistoffen tegen factor H 2010 Factor H gerelateerde eiwitten Thrombomoduline 2009 DGKe 2013

54 Op tijd herkennen en sinds eind 80 - begin 90: plasma-behandeling

55 BLOEDVAT Antistoffen tegen factor H zorgen dat factor H niet aan de vaatwand kan binden en zo dus de vaatwand niet beschermd wordt tegen complement activatie Factor H

56 BLOEDVAT Antistoffen tegen factor H zorgen dat factor H niet aan de vaatwand kan binden en zo dus de vaatwand niet beschermd wordt tegen complement activatie Factor H

57 HUS and mutations complement system, Dutch mutation analysis n=76 44 % mutations in complement system 56 % unexplained Factor H: 10 / 76 (13,1 %) MCP 3 / 76 (3,9%) Factor I 8 / 76 (10,5%) C3 5 / 76 (7,1%) Factor B 1 / 76 (1%) CFHR1-CFHR3del 7 / 76 (9,2%) icm antistoffen tegenfh FH Thrombomodulin 0 / 76 (0%) Combined mutations 4 / 76 (5%) Bigenic mutations were found in four patients CFH + ΔCFHR1/3: IF + ΔCFHR1/3: IF + MCP: 1 patient 1 patient 2 patiënts Westra D et al. Nephrol Dialysis Transpl

58 Maakt het nu uit welke mutatie je hebt??? risico nierfalen / overlijden <1j niertransplantatie recidief ahus FH 50-70% 68% FI 50% 78% MCP 0-0,6% 20% FB 50%? (n laag) C3 60% 78% antifh 30-40% 33% THBD 60% 50%? (n=1) DGKe?? Combinaties 40% 30-50% Negatief 20-40% 30% Verhave et al Nephrol Dial Transplant 2014

59 Maakt het nu uit welke mutatie je hebt??? risico nierfalen / overlijden <1j niertransplantatie recidief ahus FH 50-70% 68% FI 50% 78% MCP 0-0,6% 20% FB 50%? (n laag) C3 60% 78% antifh 30-40% 33% THBD 60% 50%? (n=1) DGKe?? Combinaties 40% 30-50% Negatief 20-40% 30% Verhave et al Nephrol Dial Transplant 2014

60 Niet iedereen met een genetische complement afwijking krijgt ahus : Zie bijvoorbeeld familie X Family member C1q (IE/ml) C3 (g/l) C4 (mg/l) C5 (IE/ml) FB (IE/ml) C3d (%) CFH (%) IF (mg/l) I II ( ) ( ) II ( ) ( ) II ( ) ( ) III III III ( ) ( ) III ( ) ( ) III ( ) ( ) Normaal Penetrantie 50% voor alle mutaties complement genen

61 Behandeling van ahus Op tijd herkennen!! Goede diagnose stellen!! Op tijd bloedafnames naar oorzaken van verschillende vormen van HUS Bij verdenking ahus: Contact met collega van de landelijke werkgroep ahus-eculizumab Geschiedenis en onderzoeken van patient doorgelopen Starten met behandeling volgens landelijke richtlijn Kinderen / volwassenen Plasma /eculizumab (in NL beschikbaar sinds dec 2012)

62 Ervaring plasmatherapie ahus eenmalig ahus terugkomend een enkele keer ahus recidiverend ahus, plasma therapie afhankelijk Geen marker om te bepalen wie in welke groep zit Uitlokkende factoren nodig: Infecties, medicatie, zwangerschap, hoge bloeddruk,..

63

64 Eculizumab Weesgeneesmiddel Monoclonaal antilichamen gericht tegen laatste deel van de complement route Niet in alle landen makkelijk verkrijgbaar euro op jaarbasis

65 BLOEDVAT Complementsysteem en eculizumab De complementremmer eculizumab voorkomt het kapot maken van de eigen cellen door aan het complementsysteem te binden.

66 Eculizumab Stopt kettingsreactie thv C5 eiwit Remt ook het opruimen van bepaalde bacteriën in het lichaam Meningococcen hersenvliesontsteking Vaccinatie tegen meningococcen verplicht! Instructies bij koorts / ziek zijn

67 Eculizumab- doseringsschema Intraveneus 5 tot 10 kg Week 1 en 2: 300 mg/dosis 1 x per week Daarna: 300 mg/dosis 1 x per 3 weken 10 tot 20 kg Week 1: 600 mg/dosis 1 x per week Week 2: 300 mg/dosis 1 x per week Daarna: 300 mg/dosis 1 x per 2 weken 20 tot 30 kg Week 1 en 2 en 3: 600 mg/dosis 1 x per week Daarna: 600 mg/dosis 1 x per 2 weken 30 tot 40 kg Week 1 en 2: 600 mg/dosis 1 x per week Week 3: 900 mg/dosis 1 x per week Daarna: 900 mg/dosis 1 x per 2 weken 40 kg week 1,2,3,4: 900 mg/dosis 1 x per week week 5: 1200 mg/dosis 1 x per week, daarna: 1200 mg/dosis 1 x per 2 weken

68 Bijwerkingen eculizumab

69 Nieuwe richtlijn diagnostiek en behandeling ahus Landelijke werkgroep ahus-eculizumab Vanuit ieder academisch ziekenhuis in Nederland Vertegenwoordiger nefroloog Vertegenwoordiger kinderarts-nefroloog Ziekenhuis Nefroloog Kinderarts-nefroloog AMC Dr Bemelman Dr Bouts VUMC Dr van der Heijden Dr van Wijk Erasmus Dr vd Wetering Dr Dorresteijn UMCG Dr Seelen/Berger Dr Gracchi UMCU Dr van Zuilen Dr Keijzer-Veen MUMC Dr van Paassen Dr Horuz LUMC Dr de Vries Dr van Rooij Radboudumc Dr Wetzels Dr van de Kar

70 Eculizumab for congenital atypical HUS in patiënt unresponse to plasma therapy (4 relapses in first 18 months, Pinf) Gruppo RA et al, N Engl J Med 360;5: ,2009

71 4 Trials eculizumab na 2 jaar Adolescenten : nieuwe ahus of plasma afhankelijk Volwassenen: nieuwe ahus of plasma afhankelijk Kinderen 1mnd- 18j Volwassenen Complement is geblokt in de gehele periode Geen ahus in 95% van de patienten Geen nieuwe dialyse nodig, 1 patient had nog plasma nodig Verbetering van nierfunctie Onafhankelijk van soort mutatie in complement systeem Bijwerkingen acceptabel 75

72 Echter Hoge kosten / jaar Niet in elk land verkrijgbaar Onduidelijk hoe lang medicatie nodig is Lange termijn effecten nog niet duidelijk / dosering Nederlandse behandelingsprotocol / richtlijnen

73 Uitgangspunten richtlijn Opstellen richtlijn ahus is gebruik gemaakt van de internationale literatuur /studies en expert-opinie werkgroep Spontane remissies en plasmaferese geïnduceerde remissies komen voor bij ahus. Eculizumab is bewezen effectief bij patiënten met therapie resistente ahus. De effectiviteit van eculizumab bij patiënten met therapie-resistente ahus is aangetoond in studies waarbij eculizumab werd toegediend bij ineffectiviteit van 4 plasmaferese behandelingen. Eculizumab kan succesvol worden gebruikt bij patiënten met een plasma-afhankelijke ahus. Er is geen bewijs voor de noodzaak van levenslange behandeling met eculizumab Er is geen bewijs voor de noodzaak van profylactische therapie bij patiënten met ahus die een niertransplantatie ondergaan. Plasmaferese als behandeling is onvoldoende effectief bij recidief ahus na transplantatie. Levende nierdonatie heeft de voorkeur bij patiënten met ahus

74 Behandeling ahus richtlijn Inzetten diagnostiek HUS (uitsluiten EHEC-HUS en TTP) Start plasmaferese binnen uur volgens protocol Indien geen effect na 4 opeenvolgende dagen plasmaferese: switch naar eculizumab Indien goed effect plasmaferese en in remissie, plasmaferese afbouwen tot stop Indien plasma afhankelijk (geen titratie /afbouw mogelijk): switch naar eculizumab volgens EMA schema en voorwaarden Een behandeling met eculizumab wordt gedurende 3 maanden gecontinueerd. Na 3 maanden wordt beoordeeld of staken van de behandeling mogelijk is en of bij kinderen kan worden overgegaan op verlengd doserings-interval.

75 Behandeling ahus

76 1 e niertransplantatie bij ahus *Voorkeur levende donatie *Vaccineer tegen meningococcen en pneumococcen 4 weken vooraf aan Tx Aangepast immunosuppressief protocol: Vermijd hoge bloeddruk; Streefwaarde < 130/80 mm Hg (bij kinderen streef p50 RR waarden na!); vroegtijdig start ACEremmers. Vaatwand bescherming: behandeling met statines (bij kinderen niet bekend) CMV profylaxe volgens schema Indien recidief ahus: Start eculizumab (NIET eerst plasmaferese)

77 Toekomst ahus Afgelopen 10 jaar inzicht enorm verbeterd!! Voor het eerst medicament op de markt Nieuwe medicamenten gaan volgen Tijdige herkenning van ahus patienten Op maat gesneden therapie met complement blokkers Goede controles/ registraties

78 Onderzoek n.a.v. nieuwe richtlijn: Monitoren en evaluatie behandeling ahus Kioa Wijnsma, Arts-onderzoeker Promotietraject

79 Eculizumab: - Intensieve, levenslange therapie - Kosten per patiënt per jaar tot ,-

80 Nieuwe testen Nierstichting: vrije ruimte project Vrije eculizumab Complex eculizumab- C5 C3bBb C5b-9 Afbraakprocuten: C3bc/C4bc c3bc

81 Bevindingen tot dusver Concentratie eculizumab in het bloed Dalspiegel na 14 dagen: ug/ml Onze populatie: ug/ml Hoog overschot eculizumab in bloed Titratie assay:

82 Bloed van patiënt met eculizumab behandeling Mate van C5b-C9 activatie Door toedienen bloed van gezonde personen Conclusie: 80% vers bloed (=NHS) nodig voor meten C5b-C9 activatie Groot overschot eculizumab

83 Toekomst doelen onderzoek In database alle ahus gegevens geanonimiseerd verzamelen Meer gegevens over: Hoeveel patiënten krijgen nu ahus / eculizumab Concentratie eculizumab in bloed Eculizumab en mate complement activatie Bijwerkingen eculizumab Na stoppen hoevaak ziekte terug? Individueel behandelschema Kosten en baten bij stoppen/afbouwen Hoe groot is de invloed op het dagelijks leven? Einddoel: geindividualiseerde patientenzorg

84 Wat moet je doen als patient? 1. Toestemming geven voor gebruik gegevens 2. Max 2x extra bloed prikken voor individueel behandelschema 3. Vragenlijsten elke 3 maanden Over kwaliteit van leven = 5 min Productiviteit verliezen = 5 min Optioneel: Tevredenheid medicijn = 10 min

85 Website Goede informatie over ziektebeeld ahus voor patienten / familie

86 Landelijke ahus expertise centrum Radboudumc, Nijmegen Team kindernefrologie /nefrologie Nijmegen Nefrologen / kindernefrologen leden van landelijke werkgroep ahus Leden van de project groep ZonMw-GGG

87