What s new in diabetes: update nieuwe behandelingen type 2 maart Dr Evy Degrande Sint Andriesziekenhuis

Transcriptie

1 What s new in diabetes: update nieuwe behandelingen type 2 maart 2015 Dr Evy Degrande Sint Andriesziekenhuis

2 Glucagon R antangonists Degludec 11-β-HSD1 inhib SGLT-2 inhib Weekly Exenatide Liraglutide Bromocriptine Animal Insulin Saxagliptin Sitagliptin Detemir Pramlintide Exenatide Aspart Glinides Glitazones Lispro Metformin Human Insulin Sulfonylurea s

3 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Behandelingsdoelstellingen - HbA1c < 7.0% (mean PG mg/dl [ mmol/l]) - Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l) - Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l) - Individualization is key: Tighter targets ( %) - younger, healthier Looser targets ( %+ ) - older, comorbidities, prone, etc. hypoglycemia - Avoidance of hypoglycemia PG = plasma glucose Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin

4 ADA/EASD guidelines: glycemische doelstellingen moeten worden geïndividualiseerd Strenger Houding van de patiënt en verwachte inspanningen voor de behandeling Potentiële risico's van hypoglycemie, andere bijwerkingen Zeer gemotiveerd, aanhanger, uitstekende self-care mogelijkheden Zwak Minder streng Minder gemotiveerd, geen aanhanger, zwakke self-care mogelijkheden Hoog Duur van de ziekte Levensverwachting Significante comorbiditeit Vastgestelde vasculaire complicaties Hulpmiddelen, support systeem Recente diagnose Lang Afwezig Afwezig Gemakkelijk beschikbaar Lang geleden Kort Sterk aanwezig Sterk aanwezig Beperkt Adapted from Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35:

5 ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Bijkomende beschouwingen : GEWICHT - Majority of T2DM patients overweight / obese - Intensive lifestyle program - Metformin - GLP-1 receptor agonists -? Bariatric surgery - Consider LADA in lean patients Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of prin

6 Animal Insulin Human Insulin Sulfonylurea Lispro Metformin Bromocriptine Saxagliptin The End of Protocol Driven Therapy Glucagon R antangonists Degludec Aspart Glinides Glitazones 11-β-HSD1 inhib SGLT-2 inhib Weekly Exenatide Liraglutide Sitagliptin Detemir Pramlintide Exenatide s

7 keuze antidiabeticum patient centered

8 Type 2 Diabetes Meerdere mogelijkheden Evolutief! 8

9 1: SGLT-2 inhibitoren: volledig nieuwe klasse. Nier als therapeutisch orgaan! 2: incretines: *oraal (overzicht dppiv + terugbetaling) * glp-1agonisten *combi met insuline?

10 From victim to partner The kidney as therapeutic organ for glucose lowering

11 The kidney as therapeutic organ for glucose lowering Therapeutic targets in type 2 diabetes Role of kidney in glucose homeostasis SGLT2 inhibition as therapeutic tool in diabetes

12 Pathogenesis of type 2 diabetes and site of Action of Oral Antidiabetic Agents Decreased incretin effect Increased lipolysis Impaired insulin secretion Increased glucagon secretion HYPERGLYCEMIA Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction Decreased glucose uptake AGI, alpha-glucosidase inhibitor; DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4): ; Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:

13 Pathogenesis of type 2 diabetes and site of Action of Oral Antidiabetic Agents GLP-1 RA; AGIs GLP-1 RA; TZDs, DPP4i, SU Decreased incretin effect Increased lipolysis TZDs Impaired insulin secretion GLP-1 RA; DPP4i Increased glucagon secretion HYPERGLYCEMIA Metformin, TZDs, GLP-1 RA Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction GLP-1 RA Decreased glucose uptake TZDs, metformin AGI, alpha-glucosidase inhibitor; DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4): ; Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:

14 Pathogenesis of type 2 diabetes and site of Action of Oral Antidiabetic Agents GLP-1 RA; AGIs GLP-1 RA; TZDs, DPP4i, SU Decreased incretin effect Increased lipolysis TZDs Impaired insulin secretion GLP-1 RA; DPP4i Increased glucagon secretion HYPERGLYCEMIA Increased glucose reabsorption Metformin, TZDs, GLP-1 RA Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction GLP-1 RA Decreased glucose uptake TZDs, metformin AGI, alpha-glucosidase inhibitor; DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4): ; Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:

15 Role of kidney in glucose homeostasis 1. Glucose production 1 Produces glucose via gluconeogenesis, primarily in the renal cortex -Contributes ~20% of total body glucose released in the fasting state -Contributes ~40% of all glucose produced via gluconeogenesis 2. Glucose utilisation 1 Utilizes glucose for its own energy needs, primarily in the renal medulla -Obligate consumer of glucose, like the brain -10% of total glucose uptake in kidney (brain 50%) 3. Glucose filtration and reabsorption 1,2 Filters plasma glucose through glomerulus Tubular reabsorption of glucose from filtered fluid -Reabsorbs ~ g/day Until the treshold for plasma glucose (~ mg/dl) exceeds tubular maximum reabsorption capacity, at which point glucose is excreted 1,2 1. Gerich JE et al., Diabet Med 2010; 27: 36-42; 2.Wright EM et al,, J Intern Med 2007; 261: 32-43

16 Renal Handling of Glucose (180 L/day) (900 mg/l)=162 g/day 90% 10% No glucose

17 Lumen SGLT2 Mediates Glucose Reabsorption in the Kidney Na + K + Blood SGLT2 Glucose Na + S1 Proximal Tubule ATPase GLUT2 Glucose Major transporter of glucose in the kidney Low affinity, high capacity for glucose Nearly exclusively expressed in the kidney Responsible for ~90% of renal glucose reabsorption in the proximal tubule Hediger MA, et al. Physiol. Rev. 1994;74:

18 The Renal Glucose Threshold (RT G ) Concept 150 Urinary Glucose Excretion (g/d) Below RT G Minimal Glucosuria Occurs Above RT G Glucosuria Occurs RT G Plasma Glucose (mg/dl) Usual RT G in healthy subjects reported to be mg/dl Nair S, Wilding J. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95: Guyton 18 AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2006

19 Renal Threshold (mg/dl) RT G is Elevated in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM)* Subjects with T2DM* Commonly reported normal values of mg/dl Hour Average Plasma Glucose (mg/dl) *Subjects with T2DM who were naïve to antihyperglycemic therapy or following washout of antihyperglycemic therapy. UGE, urinary glucose excretion; PG, plasma glucose; GFR, glomerular filtration rate. Polidori D et al Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida. Polidori 19 D et al Presented at: European Association for the Study of Diabetes. September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. Calculated using new method based on UGE, PG, and GFR Mean RT G in subjects studied is about 250 mg/dl, compared with mg/dl in healthy subjects Elevated RT G consistent with reports of elevated glucose transporter expression (SLGT2 and GLUT2) in subjects with T2DM These data suggest that an adaptation occurs in which high PG levels lead to an increase in RT G that could contribute to further increases in PG levels

20 RT G is Increased in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) Subjects with T2DM Urinary Glucose Excretion (g/day) Healthy RT G Plasma Glucose (mg/dl) T2DM RT G ~180 mg/dl ~240 mg/dl Below RT G minimal glucosuria occurs Above RT G glucosuria occurs Renal glucose reabsorption is increased in diabetes, which could contribute to further increasing plasma glucose levels RT G, renal threshold for glucose excretion. Polidori D et al Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida. Polidori 20 D et al Presented at: European Association for the Study of Diabetes. September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden.

21 Normalized Glucose Transporter Levels CPM Increased Glucose Transporter Proteins and Activity in Type 2 Diabetes SGLT2 GLUT2 AMG Uptake 8 P< P< P< NGT T2DM NGT T2DM NGT T2DM 0 AMG=methyl- -D-[U 14 C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:

22 Pathogenesis of type 2 diabetes and site of Action of Oral Antidiabetic Agents GLP-1 RA; AGIs GLP-1 RA; TZDs, DPP4i, SU Decreased incretin effect Increased lipolysis TZDs Impaired insulin secretion GLP-1 RA; DPP4i Increased glucagon secretion HYPERGLYCEMIA Increased glucose reabsorption SGLT2 inhibitors Metformin, TZDs, GLP-1 RA Increased hepatic glucose production Neurotransmitter dysfunction GLP-1 RA Decreased glucose uptake TZDs, metformin AGI, alpha-glucosidase inhibitor; DPP4i, dipeptidyl peptidase-4 inhibitor; GLP-1 RA, glucagon-like peptide-1 receptor agonist; TZD, thiazolidinedione. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58(4): ; Tahrani AA, et al. Lancet. 2011;378:

23 Diabetes Care, 2015 T2DM Anti-hyperglycemic Therapy: General Recommendations

24 We have a pill that promotes glucosuria

25 Rationale for SGLT2 Inhibitors Inhibit glucose reabsorption in the renal proximal tubule Resultant glucosuria leads to a decline in plasma glucose and reversal of glucotoxicity This therapy is simple and nonspecific Even patients with refractory type 2 diabetes are likely to respond Applicable to ALL forms of diabetes

26 SGLT2 Inhibition Lowers RT G in Healthy Subjects Healthy Subjects Urinary Glucose Excretion (g/d) 50 RT G SGLT2i-Treated 25 RT G Untreated Below RT G minimal glucosuria occurs Above RT G glucosuria occurs Plasma Glucose (mg/dl) SGLT2 inhibition (eg, with canagliflozin) lowers RT G Appreciable UGE occurs only when plasma glucose exceeds RT G SGLT2, sodium glucose co-transporter 2; RT G, renal threshold for glucose excretion; UGE, urinary glucose excretion. Polidori D, et al Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida. Polidori 26 D, et al Presented at: European Association for the Study of Diabetes. September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden.

27 RT G is Increased in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) Urinary Glucose Excretion (g/day) RT G SGLT2i-Treated T2DM RT G ~240 mg/dl Below RT G minimal glucosuria occurs Above RT G glucosuria occurs Plasma Glucose (mg/dl) Polidori D et al Abstract 2186-PO. American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida. Polidori D et al Presented at: European Association for the Study of Diabetes. September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. 27

28 The kidney as therapeutic organ for glucose lowering Therapeutic targets in type 2 diabetes Role of kidney in glucose homeostasis SGLT2 inhibition as therapeutic tool in diabetes

29 Phlorizin, isolated from apple, pear, cherry, plum etc. tree bark by French chemists in 1835, is a naturally occurring inhibitor of both SGLT1 and SGLT2

30 SGLT2 inhibitors in EU

31 Pooled results of SGLT2 inhibition on HbA1c lowering Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

32 Placebo-corrected HbA1c lowering of SGLT2 inhibitors Pooled results for 22 dapagliflozin, 11 empagliflozin and 9 canagliflozin trials Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

33 Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add-on to Metformin: Change in HbA1c Over 208 Weeks *Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.

34 Pooled results of SGLT2 inhibition on hypoglycemia Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

35 Pooled results of SGLT2 inhibition on body weight Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

36 Dapagliflozin Versus Sulfonylurea as Add-on to Metformin: Change in Weight Over 208 Weeks *Data are adjusted mean change from baseline ±95% CI derived from a longitudinal repeated-measures mixed model. Del Prato S, et al. ADA 2013; poster 62-LB.

37 Pooled results of SGLT2 inhibition on blood pressure Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

38 Overall safety Volume depletion Hypotension Urinary tract infection Genital infections

39 Patients with events consistent with volume depletion (%) Volume depletion by age subgroup 5 4, Placebo Empagliflozin 10 mg QD Empagliflozin 25 mg QD 2,5 2,1 2,1 2,1 2,3 1 0, ,7 0, < 50 years 50 to < 65 years 65 to < 75 years 75 years Patients, n Placebo Empa 10 mg QD Empa 25 mg QD Empa, empagliflozin; QD, once daily; T2D, Type 2 Diabetes. *Data were pooled from 3 Phase I trials, 5 dose-finding Phase II trials and 13 Phase IIb/III trials (including extension trials) that investigated empagliflozin 10 mg and empagliflozin 25 mg compared with placebo in patients with T2D. Analyses were descriptive in nature and performed in the treated set (all patients treated with 1 dose of randomised trial medication). Toto R, et al. J Am Soc Nephrol. 2013;24:711A (SA-PO373).

40 Patients with events consistent with volume depletion (%) Volume depletion and diuretics 6 Placebo Empagliflozin 10 mg QD Empagliflozin 25 mg QD 5 6 Placebo Empagliflozin 10 mg QD 5 4,9 Empagliflozin 25 mg QD ,2 2,5 2, ,9 3,0 1,2 1,2 1,3 Patients, n 0 With diuretics Without diuretics Placebo Empa 10 mg QD Empa 25 mg QD Patients, n 0 With loop diuretics Without loop diuretics Placebo Empa 10 mg QD Empa 25 mg QD Empa, empagliflozin; QD, once daily; T2D, Type 2 Diabetes. *Data were pooled from 3 Phase I trials, 5 dose-finding Phase II trials and 13 Phase IIb/III trials (including extension trials) that investigated empagliflozin 10 mg and empagliflozin 25 mg compared with placebo in patients with T2D. Toto R, et al. J Am Soc Nephrol. 2013;24:711A (SA-PO373).

41 Risk ratio versus placebo for urinary tract infections Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

42 Risk ratio versus placebo for genital infections Vasilakou et al Ann Intern Med 2013

43

44 SGLT2 Inhibition: Meeting Unmet Needs in Diabetes Care Multiple Corrects a Novel Defects Pathophysiologic in Type 2 Diabetes Defect Adverse No Hypoglycemia Effects of Therapy Promotes Weight Weight Management Loss Improves Type 2 Glycemic Diabetes Control CVD Risk (Lipid and Hypertension Support Other Control) Improvements in Glucose and Weight CVD Interventions Complements Hyperglycemia Action of Other Antidiabetic Agents

45 Voorwaarden voor canaglifozine Ik, ondergetekende arts, verklaar dat de boven vermelde patiënt ten minste 18 jaar oud is en een glomerulaire filtratiesnelheid > 60ml/min/1,73m2 heeft en lijdt aan diabetes type 2 die onvoldoende gecontroleerd wordt door

46 bitherapie: een voorafgaande behandeling van ten minste drie maanden met metformine aan de maximale gebruikelijke dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003) Of een voorafgaande behandeling van ten minste drie maanden met een hypoglycemiërend sulfamide of met repaglinide, aan de gebruikelijke maximale dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003), en dat de patiënt een contra-indicatie of een intolerantie voor metformine vertoont

47 Tripletherapie: een voorafgaande behandeling van ten minste drie maanden met een associatie van metformine samen met een hypoglycemiërend sulfamide of met repaglinide, aan de gebruikelijke maximale dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003). of een voorafgaande behandeling van ten minste drie maanden met een associatie van pioglitazone samen met metformine, aan de gebruikelijke maximale dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003). Of met insuline een voorafgaande behandeling van ten minste zes maanden met een associatie van een basaal insuline (NPH insuline of glargine) en ten minste één oraal antidiabeticum aan de gebruikelijke maximale dosering, die onvoldoende was om het geglycosyleerde hemoglobine (HbA1c) gehalte beneden het aanbevolen niveau te brengen zoals in de Belgische richtlijnen aanbevolen wordt (< 7 %, Consensusvergadering, 2003).

48 Incretinetherapie: 1: DPP4: overzicht, nieuwe terugbetalingscriteria. 2: glp-1agonisten: overzicht, prandiale vs therapie 3: combinatiemogelijkheden met insuline

49 Verschil tussen de responsen van β-cellen na orale of i.v. glucosebelasting: het incretine-effect Insuline (mu/l) 80 Insulinerespons na orale glucose Insulinerespons na i.v. glucose 60 * p 0,05 40 Incretineeffect 20 * * * * * * * Tijd (min) Nauck MA et al, J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 492 8

50 Fysiologie van de GLP-1 secretie en werking op de GLP-1 receptoren ter hoogte van de verschillende organen en weefsels. Cardioprotectie Hartminuutvolume Hart Hersenen Neuroprotectie Eetlust Maag-darmkanaal Maag Maaglediging GLP-1 afgescheiden door de L-cellen van de dunne darm Spieren GLP-1 Lever Pancreas Biosynthese van insuline Proliferatie van β-cellen Apoptose van β-cellen Insulinesecretie Glucagonsecretie Insulinegevoeligheid Glucoseproductie in de lever Bewerkt naar : Pratley M & Gilbert RE, Rev Diabet Stud 2008; 5: 73 94

51 DPP-4-remmers: werkingsmechanisme Maaltijd DPP-4-remmers Β-cellen Verhoogt en verlengt de effecten van GLP-1 en GIP op de β-cellen Afgifte van Insuline DPP-4 Pancreas Netto-effect : Bloedglucose Incretines α-cellen Verhoogt en verlengt de effecten van GLP-1 op de α-cellen : Glucagonsecretie DPP-4 = Dipeptidyl peptidase-4; GIP = Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1 = Glucagon-like peptide-1 1. Kulasa K, Edelman S, et al. Core Evidence 2010;5:23 37

52 Alogliptine werkingsmechanisme DPP-4 GLP-1 GIP (active) GLP-1 GIP (inactive) Insulin Glucagon beta cells alpha cells GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide; DPP-4=dipeptidyl peptidase-4 1.Vipidia (alogliptin) SPC. Available at: [Accessed January 2014]

53 Verandering tov baseline (%) HbA1c (%) Alogliptine resulteerde in een significant grotere afname in HbA1c dan placebo in add-on aan metformine Verandering van HbA1c op week 26 (ITT) 0,1 0-0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6-0,7 Placebo + MET N=104 N= ALO 12.5mg ALO 25mg + MET + MET N= * -0.6 * Gemiddeld initieel 8.0% 7.9% 7.9% HbA1c : * P<0.001 vs placebo + metformine Verandering van HbA1c met de tijd (LOCF) ** P<0.001 vs placebo + metformine ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** ** Studieweek ALO 12.5mg ALO 25mg Placebo + metformine Studie van 26 weken, multicentrisch, gerandomiseerd en dubbelblind, die alogliptine met een placebo vergelijkt bij patiënten die onvolkomen gereguleerd worden met enkel metformine. De gemiddelde verandering van HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde was vergelijkbaar, ongeacht leeftijd, BMI of ethniciteit. ITT= intentie tot behandelen; LOCF = laatst gerapporteerde observatie Nauck MA, et al. Int J Clin Pract. 2009;63:46 55

54 Bitherapies : - Metformine - Sulfonylurée Reimbursement of DPP4- inhibitors Only if officially indicated GALVUS JANUVIA ONGLYZA TRAJENTA VIPIDIA X X Tritherapy : - Metformin + SU/glin X X X X X X X X X X X Combination with insulin ( ± metformin) X X X X X Monotherapy With metf or SU/glin With metf+su/glin With insulin Patients with advanced renal impairment (< 50ml/mn.1,73m 2 ) X X X X X X X X X X X X X X X

55 Reimbursement of combogliptins* Only if officially indicated EUCREAS JANUMET KOMBOGLYZE JENTADUETO VIPDOMET With metf x x x x x With SU/glinide With metf+su/glin x x x x x x x x Insulin x x x x x A combogliptin* is indicated in uncontrolled patients with metformin (maximal tolerated dose) or in patients already treated with the combination of a gliptin and metformin as separate tablets * Whatever the gliptin

56 gliptines bij matige/ernstige nierinsufficiëntie Aanpassing van de dosis van de gliptines Chronische nierinsufficiëntie Licht Matig Ernstig Terminaal Stage ClCr ml/mn <30 Dialyse Sitagliptin 100mg/j 50mg/j 25mg/j 25mg/j Vildagliptin 2x50 mg/j 1x50 mg/j 1x50 mg/j 1x50 mg/j Saxagliptin 5mg/j 2,5mg/j 2,5mg/j Non indiqué Linagliptin 5mg/j 5mg/j 5mg/j 5mg/j Alogliptin 25 mg/j 12,5mg/j 6,25mg/j 6,25mg/j SmPC Januvia : 09/2014 SmPC Galvus : 11/2014 SmPC Onglyza : 10/2014 SmPC Trajenta : 9/2014 SmPC Vipidia : 09/2014 BE /07/2014

57 Insulines GLP1 analogen

58 Relatieve bijdrage (%) Hoe hoger de HbA 1c, hoe meer de nuchtere glycemie een aandeel heeft Nuchtere of postprandiale glycemie aanpakken? Bijdrage nuchtere/postprandiale glycemie aan HbA1c % Nuchtere glycemie 30% ADA = American Diabetes Association OAD = Orale Antidiabetica 0 < > Monnier, L. et al., Diabetes Care 2003; 26: HbA 1c (%)

59 Fix Fasting First HbA 1C Gewichtstoename Insulinesecretie Glucagonsecretie FPG mg/dl PPG mg/dl Maaglediging Gewichtsverlies Beperkt voorkomen van hypoglycemie BASALE INSULINE GLP-1 Receptor Agonist Beperkt voorkomen van hypoglycemie Riddle et al, Diabetes Care 2011; 34:

60 Injecteerbare Incretines Verschillen? Werking?

61 Incretinomimetica Liraglutide; a 16 carbon fatty acid attached to a lysine in the middle of GLP-1 extends life Exenatide (Exendin-4); a lizard GLP-1 receptor agonist Exendin-4 shares 53% amino acid identity with GLP-1 Exendin-4 and GLP-1 have similar binding affinity at the GLP-1 receptor H i s G l y G l y G l y G l u T h r P h e T h r S e r A s p L e u S e r L y s G l n M e t G l u G l u G l u A l a V a l A r g L e u P h e Il e G l u T r p L e u L y s A s p G l y G l y P r o S e r S e r G l y A l a P r o S e r L y s L y s L y s L y s L y s L y s P r o Lixisenatide : resistentie tegen proteolyse door het DPP-IV enzyme door de omwisseling van de N-terminale alanine door een glycine

62 Verschillen tussen de GLP-1 moleculen op basis van hun dimensionale structuur Lichaamseigen humaan GLP-1 Verschillen met lichaamseigen GLP-1 weergegeven in het oranje Vetzuur op C-16 Liraglutide Exenatide Lixisenatide Lichaamseigen humaan GLP-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R -NH 2 Liraglutide H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K(γE-C16) E F I A W L V R G R G Exenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S -NH 2 Lixisenatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P S K K K K K K -NH 2 Tabel bewerkt overgenomen uit Werner U et al, Regulatory Peptides 2010; 164: Meier JJ., Nat. Rev. Endocrinol 2012; 8:

63 Verschillen in GLP-1 Receptor Agonisten? PRANDIALE GLP-1 Receptor Agonisten NIET-PRANDIALE GLP-1 Receptor Agonisten Effect op FPG Effect op PPG Effect op FPG Effect op PPG? Lixisenatide 1x per dag Exenatide 2x per dag Marketing? Bewerkt naar : Fineman MS et al, Diabetes, Obesity & Metabolism 2012; 14: Vidal J., European Endocrinology, 2013; 9(2): Liraglutide 1x per dag Exenatide 1x per week

64

65 Bydureon Bydureon (exenatide) is een eiwit dat voorkomt in het speeksel van het gilamonster In tegenstelling tot GLP-1 wordt exenatide niet afgebroken door het enzym DPP-4, omwille van een andere aminozuursamenstelling

66 EXENATIDE ONCE-WEEKLY: MICROSPHERE TECHNOLOGY PROVIDES A CONTINUOUS LEVEL OF EXENATIDE Patented Medisorb microspheres are a biodegradable polymer (poly[d,l-lactide-co-glycolide]) microspheresthat dissipates into CO 2 and water 1,2 The microspheres deliver a constant presence of exenatide with a single weekly dose 1 It takes about 2 weeks to achieve concentrations in the therapeutic range 3 Steady-state exenatide concentration is reached at 6 7 weeks 3 Subcutaneous injection of microsphere suspension of exenatide 1 Individual microspheres aggregate and initial release of exenatide 1 Microsphere degradation and continued release of exenatide 1 Further degradation and metabolism of microsphere polymer provide a sustained level of exenatide 1 66 Medisorb is a registered trademark of Alkermes, Inc. 1. DeYoung MB, et al. Diabetes Technol Ther 2011;13: ; 2. European Medicines Agency Assessment Report for Exenatide: _Public_assessment_report/human/002020/WC pdf Accessed: 10 June, Kim D, et al. Diabetes Care 2007;30:

67 Bydureon

68 Bydureon Polymeer: opgevuld met medicijn Medicijn wordt oiv diffusie uit het deeltje getransporteerd Bij een eiwit is de diffusiesnelheid laag Diffusie van het medicijn uit het polymeer als functie van de tijd

69 Bydureon : absorptie Na wekelijkse toediening van 2 mg BYDUREON overtroffen na 2 weken de gemiddelde exenatideconcentraties de minimaal werkzame concentraties (~ 50 pg/ml), met een geleidelijke toename in de gemiddelde plasma-exenatideconcentratie gedurende 6 tot 7 weken Daarna bleven exenatideconcentraties van ongeveer 300 pg/ml behouden, hetgeen aangeeft dat steady-state was bereikt Kleine subcutane knobbeltjes op de injectieplaats werden in klinische onderzoeken frequent waargenomen, in overeenstemming met de bekende eigenschappen van preparaten met poly-(d,l-lactide-co-glycolide)-polymere bolletjes De meeste individuele knobbeltjes waren asymptomatisch, interfereerden niet met deelname aan de studie en verdwenen in 4 tot 8 weken

70 LS mean HbA 1C (%) DURATION-1 open-label extension: 1.6% reduction in HbA1c after 3 years* 10 Exenatide 2 once weekly QW (n=194); baseline=8.2% % 6 5 Baseline Year 1 Year 2 Year 3 *Of the 295 subjects (ITT), 194 completed 3 years of treatment. LS, least squares Macconell L, et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2013;6: Epub 2013 Jan 21.

71 A1C (%) Body Weight (kg) DURATION-1: sustained A1C and weight reduction over 3 years of therapy with exenatide once weekly Exenatide once weekly 2 mg (n = 96) 1, % 6.4% 7.0% Baseline Week 30 3 Years Week kg 3 Years -3.1kg Exenatide QW 3-year completer population (n = 96); Data are Mean ± SE Macconell L, et al. Diabetes Metab Syndr Obes 2013;6: Epub 2013 Jan 21.

72

73 Praktische aspecten: Het gebruik van Lyxumia LYXUMIA wordt eenmaal daags toegediend binnen het uur voorafgaand aan een maaltijd. Het geniet de voorkeur om, wanneer de meest geschikte maaltijd is gekozen, de prandiale injectie van Lyxumia elke dag voor dezelfde maaltijd toe te dienen. Aanvangsdosis: de behandeling wordt ingesteld met een dosis van 10 μg Lyxumia, eenmaal per dag gedurende 14 dagen. Onderhoudsdosis: een vaste onderhoudsdosis van 20 μg Lyxumia eenmaal per dag vanaf de 15de dag. SKP van Lyxumia

74 Praktische aspecten: Verpakkingsvormen van Lyxumia Lyxumia is een heldere, kleurloze oplossing voor injectie Voorgevulde wegwerppennen. Elke pen bevat 3 ml oplossing voor injectie, voldoende voor 14 doses van 0,2 ml Lyxumia 10 µg groene pen voor de eerste 14 dagen van behandeling 1 dosis = 10 µg lixisenatide Verpakking met 1 groene voorgevulde pen Lyxumia 20 µg paarse pen voor de onderhoudsbehandeling 1 dosis = 20 µg lixisenatide Verpakking met 2 paarse voorgevulde pennen SKP van Lyxumia

75 Kracht GLP1 analogen

76 Combinatie therapie?

77

78 Studies met sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin en linagliptin Vergelijkbare daling HbA1c : %. Terugbetaling in België

79 Basale insuline + GLP1 analogen Schema s Exenatide 2xd + glargine Liraglutide + detemir Lixisenatide + glargine Degludec + Liraglutide Exenatide LAR : geen gegevens

80

81

82 Trial design (A) and trial flow diagram (B). *Two participants who had been randomized to the metformin and liraglutide control group received the wrong trial treatment. DeVries J H et al. Dia Care 2012;35: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc.

83

84

85 Combinatie met een basale insuline GetGoal-Duo1 ( 140 mg/dl) ( mg/dl) Riddle et al, Diabetes Care 2013; 36:

86 Combinatie met een basale insuline GetGoal-Duo1: verandering van het HbA1c over 24 weken Gemiddelde HbA1c ± SD (%) 8,8 8,6 8,4 8,2 Insuline glargine + MET (±TZD) Insuline glargine + MET (±TZD) + lixisenatide OF placebo insuline glargine + MET + placebo (n = 221) insuline glargine + MET + lixisenatide (n = 215) 8,0 7,8 7,6 7,4 7,2 7,0 7,6 7,6 Gemiddeld verschil (least squares methode) [95 % BI] vs. placebo: -0,32 [-0,46, -0,17]; p < 0,0001 7,3 7,0 6,8 6,6-12 Uitgangspunt voor de tijd LOCF Behandelingsduur (weken) mitt-population; LOCF = Last Observation Carried Forward Riddle et al, Diabetes Care 2013; 36:

87

88

89

90 Conclusie Meerdere combinaties UNIVERSEEL GUNSTIG EFFECT OP GLYCEMIECONTROLE GLYCEMIEVERLAGEND EFFECT : MATIG GUNSTIG EFFECT OP GEWICHT (MATIG) VOLGORDE GLP1/INSULINE of INSULINE/GLP1? ALSNOG BEPERKTE INZETBAARHEID - terugbetaling