"Nieuwe orale behandelstrategieen voor type 2 diabetes: de toepassing naderbij?"

Maat: px

Weergave met pagina beginnen:

Download ""Nieuwe orale behandelstrategieen voor type 2 diabetes: de toepassing naderbij?""

Jelle de Backer
8 jaren geleden
Aantal bezoeken:

1 "Nieuwe orale behandelstrategieen voor type 2 diabetes: de toepassing naderbij?" Louis Lieverse Wat is diabetes mellitus type 2? Een progressieve metabole ziekte gekenmerkt door: Insuline resistentie Type 2 diabetes β-cell disfunctie Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94: Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45: Afname β-cel functie bij diabetes mellitus type β-cel functie (%) β-cel functie kan al met 50% zijn afgenomen bij het stellen van de diagnose β-cel functie neemt af met ca 6% per jaar Jaren ten opzichte van stellen diagnose 3 1

J Clin Invest 1994;94:1714 21 Saltiel AR, Olefsky JM.

2 Natuurlijk beloop diabetes mellitus type 2 Ernst van de diabetes Glucose intolerantie Type 2 Diabetes Insulineresistentie Glucoseproductie in de lever Endogeen Insuline Postprandiaal bloedglucose Nuchter bloedglucose Microvasculaire complicaties Macrovasculaire complicaties Tijd in Jaren Diagnose van Diabetes Adapted from Bergenstal RM, International Diabetes Centre. Wat is diabetes mellitus type 2? NHG-Standaard M01 Behandeling: Doel: voorkomen complicaties, zoals hart- en vaatziekten, nefro-, retino- en neuropathie Goede regulering van de bloedglucosewaarden (4 stappenplan) Beïnvloeden cardiovasculaire risicofactoren Niet-medicamenteus (life style) en medicamenteus Laatste wijziging in standaard was in 2006; sedertdien zijn er innovaties geweest die nog niet zijn opgenomen in de standaard 5 UKPDS: glucoseregulatie loont! Elke 1% afname in HbA1c Risicoreductie* Sterfte door diabetes 1% Myocardinfarct Microvasculaire complicaties Perifeer vaatlijden *p< Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ. 2000;321:

3 Orale behandeling diabetes mellitus type 2 (NHG) 7 Diabetes behandeling anno stappenplan NHG: Stap 1 metformine Stap 2 BMI < 27 + SU BMI 27 + SU (geen HVZ / wel hartfalen) + Pioglitazon (wel HVZ / geen hartfalen) 8 Diabetes behandeling anno stappenplan NHG (vervolg) Stap 3 eenmaal daags insuline toevoegen aan orale bloedglucoseverlagende middelen Stap 4a tweemaal daags NPH-insuline of mixinsuline Stap 4b viermaal daags insuline 9 3

8 Diabetes behandeling anno 2012 4-stappenplan NHG (vervolg) Stap 3 eenmaal daags insuline toevoegen aan orale

4 Huidige therapieën therapeutische effecten en beperkingen Klasse Primair Therapeutisch Effect Beperkingen Sulfonylderivaten HbA1c Hypoglykemie, gewichtstoename Meglitiniden PPG Hypoglykemie, gewichtstoename Biguaniden (metformine) HbA1c GI-bijwerkingen, lactaat acidose (zeldzaam) TZDs HbA1c Gewichtstoename, oedeem, anemie Alpha- glucosidase remmers PPG GI-bijwerkingen Insuline HbA1c Via injectie, hypoglykemie, gewichtstoename DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131: ; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Ma: Blackwell Publishing, 2004; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10: ; Meneilly GS et al. Diabetes 10 Care. 2003;26: ; Ahrén B et al. Diabetes Care. 2002;25: ; Moller DE. Nature. 2001;414: Therapie faalt bij de progressie van diabetes type 2 9 HbA1c (%) Jaren na randomisatie Alleen dieet (n=441) Glibenclamide (n=277) Chloorpropamide (n=265) Metformine (n=342) Insuline (n=409) UKPDS=UK Prospective Diabetes Study. Aangepast uit UKPDS Group (UKPDS 34). Lancet. 1998;352: Ongeacht interventie:β celfunctie verslechtert; ziektemodulatie? 100 Progressieve afname van betacel functie vindt plaats voorafgaand aan de diagnose Beta-cel function (%)* Sulfonylureum Dieet Metformine Jaren sinds diagnose *Beta-cell function measured by HOMA. UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:

injectie, hypoglykemie, gewichtstoename DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281 303; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed.

Lichaamsgewicht neemt toe onder SU en insuline (UKPDS) Gemiddelde verandering van lichaamsgewicht (kg) 7,5 5 2,5 0-2,5 Verandering van lichaamsgewicht gemiddelde verandering Intensive, n=2,729

Heller S. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65S:S23 S27.

5 Lichaamsgewicht neemt toe onder SU en insuline (UKPDS) Gemiddelde verandering van lichaamsgewicht (kg) 7,5 5 2,5 0-2,5 Verandering van lichaamsgewicht gemiddelde verandering Intensive, n=2,729 Conventional, n=1, Jaren na randomiseren p< Conventionele therapie=alleen dieet; Intensieve therapie=sulfonylureum or insuline. Adapted from UKPDS 33. Lancet. 1998;352: Heller S. Diabetes Res Clin Pract. 2004;65S:S23 S27. Nieuwe inzichten in de pathofysiologie van type 2 diabetes Insulinotrope werking van GLP-1 is glucose afhankelijk Ca 2+ K/ATP kanaal Voltage afhankelijk Ca 2+ kanaal ATP/ADP Ca 2+ Glucose transporter Moens K, et al. Diabetes. 1996;45: ; Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435: ; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442. GLP-1 receptor camp ATP β cel pancreas Insuline granules Afgifte van insuline 5

GLP-1 effect bij mensen: glucoregulerend effect van incretines GLP-1 secretie na inname voedsel Stimuleert verzadiging en reduceert eetlust Beta cel belasting Beta cel respons Beta cel: bevordert

afgifte bij patiënten met diabetes type 2 Incretinen uit darm (GLP-1) Actief GLP-1 DPP-4 Inactief GLP-1 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al.

6 GLP-1 effect bij mensen: glucoregulerend effect van incretines GLP-1 secretie na inname voedsel Stimuleert verzadiging en reduceert eetlust Beta cel belasting Beta cel respons Beta cel: bevordert glucose afhankelijke insuline secretie Alfa cel: postprandiale glucagon secretie Lever: glucagon vermindert glucose output lever Maag: ondersteunt regulering maaglediging Verminderde incretine afgifte bij patiënten met diabetes type 2 Incretinen uit darm (GLP-1) Actief GLP-1 DPP-4 Inactief GLP-1 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: Diabetes type 2 is een heterogeen, progressief (cardio)metabool syndroom gekenmerkt door: Insuline resistentie Type 2 diabetes β-cel disfunctie Incretine Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94: Saltiel AR, Olefsky JM. Diabetes 1996;45:

7 Verminderde incretine afgifte bij patiënten met diabetes type 2 Incretinen uit darm (GLP-1) Actief GLP-1 DPP-4 Inactief GLP-1 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: Effectiviteit DPP-4 remmers HbA 1c (% ± SE) Sulphonylurea + metformin (n=411) DPP-4R + metformin (n=382) Gem verandering tov baseline (voor beide groepen): 0.67% Time (weeks) a Sitagliptin (100 mg/day) with metformin ( 1500 mg/day); b Specifically glipizide Per-protocol population; LS = least squares 31. Adapted from Nauck MA, Meininger G, Sheng D, et al.. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9: DPP-4 remmers: Effect op gewicht en incidentie van hypoglykemie tov SU Hypoglykemie Gewicht (kg) ± SE SU plus metformine (n=416) 3 DPP-4R plus metformine (n=389) Gewicht = 2.5 kg P< Weken Patienten met 1 episode (%) SU plus metformine (n=584) DPP-4R plus metformine (n=588) 32% P< % Week 52 7

8 6.6 6.4 6.2 6.0 Sulphonylurea + metformin (n=411) DPP-4R + metformin (n=382) Gem verandering tov baseline (voor beide groepen): 0.67% 5.

8 Rol van DPP-4 remmers: verminderen van de afbraak van GLP-1 en GIP GI syste em Inname van voedsel Afgifte van actieve incretines GLP-1 & GIP Pancreas Glucoseafhankelijk insuline (GLP-1 & GIP) α-cellen β-cellen Glucose opname door perifeer weefsel Bloed glucose nuchter en postprandiaal DPP-4 remmers DPP-4 inactiveert GLP-1 & GIP Glucoseafhankelijk glucagon (GLP-1) Glucose productie in de lever Adapted from Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3: DPP-4 remmers Vergroten het endogene vermogen via incretines de bloedglucose te reguleren Vrijwel geen hypoglycemie Geen effect op lichaamsgewicht Regeneratie van β cellen in vitro Eenmaal daags oraal Preparaten: sitagliptin vildagliptin saxagliptin-linagliptine Diabetesbehandelingen Anno 2012 Voeding en leefstijladviezen Orale monotherapie Insuline GLP-1 receptor agonisten behandeling Orale Combinatietherapie (DPP-4 remmer) 8

lever Adapted from Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.

9 Casus Hr Verweg 60 jaar, Bourgondiër, BMI 35. Nuchter glucose 7,5 mmol/l; HbA1c 60mmol/mol Diverse afvalpogingen zonder succes. Medicatie: metformine 2dd 1000 mg en glimepiride 3 mg. Geeft lezingen en reist per auto door het hele land, ervaart hypo s en frequent onstuitbare honger. U legt opnieuw nadruk op leefstijlverandering. Wat zijn uw overwegingen m.b.t. het medicamenteuze beleid? Welke medicamenteuze aanpak kiest u? Casus Mevr Mertens, 63 jr Heeft een hond aanschaft Metformine 2000mg en glimeperide6 mg Is 5 kg aangekomen nu BMI 35 Wil niet spuiten Loopt 3 x per dag HbA1c 58mmol/mol, Nuchter bloedsuiker 7,8 mmol/l Triglyceriden 3.4 mmol/l Sonja Bakker heeft geen succes U legt opnieuw nadruk op leefstijlverandering. Wat zijn uw overwegingen m.b.t. het medicamenteuze beleid? Welke medicamenteuze aanpak kiest u? Plaatsbepaling van de nieuwe middelen 9

10 De ideale wereld Voor deze discussie: de nieuwe middelen zijn: Zonder ernstige bijwerkingen Zonder negatieve lange termijn effecten Met lange termijn effecten op de glucosestofwisseling, die geruime tijd aanhouden Verminderen HVZ en andere complicaties Beschikbaar met een acceptabele kosten-baten verhouding bij behandeling De echte wereld Voor deze discussie: van de nieuwe middelen is bekend: Bijwerkingen Mogelijk bovenste luchtwegproblematiek Lange termijn effecten? Met lange termijn effecten op de glucosestofwisseling, die geruime tijd aanhouden Geen formele studie langer dan twee (vier) jaar Wel 4-5 jr safety data Huidige schema metformine SU-preparaat pioglitazon insuline Intensivering insuline 10

Voor deze discussie: van de nieuwe middelen is bekend: Bijwerkingen Mogelijk bovenste luchtwegproblematiek Lange termijn effecten?

11 Alternatief schema metformine SU-preparaat pioglitazon pioglitazon Alternatief schema metformine SU-preparaat pioglitazon pioglitazon insuline insuline Kans op myocardinfarct (fataal of non-fataal MI of plotselinge dood) Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) 11

plotselinge dood) Intensive (metformin) vs.

12 Dood tgv alle oorzaken Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) Invloed op microvasculaire complicaties (fotocoagulatie, glasvochtbloedingen, nierfalen) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) BMI en leeftijdsgerelateerde mortaliteit Relatief risico vrouwen mannen Leeftijd BMI (kg/m 2 ) BMI (kg/m 2 ) Waaler. Acta Med Scand

13 Medicatie voor glucoseverlaging Biguanides 0-3 kg Sulfonylureum derivaten 3-7 kg Thiazolidinedionen (TZDs) 3-7 kg Meglitinides? Alfaglucosidase-remmers gering Insuline (0?) 4-11 kg Alternatief schema 1a metformine SU-preparaat DPP-IV remmer Alternatief schema 1b metformine SU-preparaat DPP-IV remmer 13

Alfaglucosidase-remmers gering Insuline (0?

14 DPP-4 remmers Vergroten het endogene vermogen via incretines de bloedglucose te reguleren Vrijwel geen hypoglycemie Geen effect op lichaamsgewicht Regeneratie van β cellen in vitro Eenmaal daags oraal Preparaten: sitagliptin vildagliptin saxagliptin-linagliptine SGLT2 inhibitoren glucoseplassers (hamburger per dag) Nog niet beschikbaar Effectief, toegevoegd aan alles Geen hypo s Gewichtsdaling RR daling Genitale infecties, urineweginfectie? Lange termijn effecten? 14

vildagliptin saxagliptin-linagliptine SGLT2 inhibitoren glucoseplassers (hamburger per dag) Nog niet beschikbaar

Vergelijkbare documenten

Workshop voor apothekers en huisartsen. (on)juiste behandeling met orale bloedsuikerverlagende middelen bij

Workshop voor apothekers en huisartsen (on)juiste behandeling met orale bloedsuikerverlagende middelen bij Diabetes Mellitus type 2 Voorbeeld Programma Maken van de ingangstoets Bespreking leerdoelen l