SGLT2-inhibitoren: overzicht, richtlijnen en praktische toepassingen

Transcriptie

1 SGLT2-inhibitoren: overzicht, richtlijnen en praktische toepassingen Prof. Robert Hilbrands Diabetoloog-Nefroloog - Diabeteskliniek UZBrussel Diaβetes Clinic

2 SGLT-2 Sodium-GLucose co-transporter 2 Diaβetes Clinic 2 titel

3 SGLT-2 werkingsmechanisme Diaβetes Clinic 3 titel

4 Type 2 Diabetes Insuline resistentie Bèta cel dysfunctie Hyperglycemie Glucotoxiciteit 4 titel

5 Type 2 Diabetes Levensstijl en dieet Metformine Glitazonen Insuline resistentie Sulfonylurea Gliniden GLP-1 analogen DPP4 inhibitoren Insuline Bèta cel dysfunctie Hyperglycemie SGLT-2 inhibitoren Glucotoxiciteit 5 titel

6 SGLT-2 inhibitoren nieuwe klasse orale antidiabetica Insuline resistentie Bèta cel dysfunctie SGLT-2 inhibitoren Glucose verlagend effect onafhankelijk van insuline productie 6 titel

7 Rol van de nier in glucosehomeostase l Filtert glucose g (180g/dag) l Reabsorptie glucose g (180g/d) l Productie glucose (gluconeogenese) g 20% van dagelijkse behoefte Diaβetes Clinic 7 titel

8 Speciale transporters voor glucose reabsorptie Glomerulus Proximale tubulus S1 S2 GLUCOSE FILTRATIE SGLT2 ~90% S3 Verzamelbuis GLUCOSE REABSORPTIE SGLT1 ~10% Minimale glucose excetie Diaβetes Clinic 8 titel

9 SGLT-2: Sodium-glucose co-transporter 2 Diaβetes Clinic 9 titel Chao and Henry; Nat Rev Drug Disc. 2010, p551

10 Glucose reabsorptie in niet-diabetes patient (glycemie <180 mg/dl) Glomerulus Proximal Convoluted Tubule Early Distal Urine Glucose SGLT2 Glucose reabsorptie naar de weefsels SGLT1 Diaβetes Clinic PHBNL/CAN/ 0115/ titel

11 Glucose reabsorptie in T2D patient (glycemie >180 en <240 mg/dl mg/dl) Glomerulus Proximal Convoluted Tubule Early Distal Urine Verhoogde glucose reabsorptie naar de weefsels vergeleken met normaal Glucose SGLT2 βetes Clinic Dia 11 titel SGLT1

12 Renale glucose drempel (RT G ) Urinaire Glucose Excretie (g/dag) Onder de RT G treedt minimale glucosurie op Boven de RT G treedt glucosurie op Gezonde RT G ~180 mgl/dl Plasma Glucose (mg/dl) ~240 mg/dl T2DM RT G Renale glucosedrempel is verhoogd bij T2D welke kan bijdragen tot verhoogde glucose spiegels 12 titel Diaβetes Clinic Chao and Henry; Nat Rev Drug Disc. 2010, p551

13 SGLT-2 inhibitie Glomerulus Proximal Convoluted Tubule Early Distal Glucose in urine Adapted with permission from Rothenberg PL et al. verlaagde glucose reabsorptie t.h.v. weefsels Glucose SGLT2 SGLT2 inhibitor SGLT1 Diaβetes Clinic 13 titel SGLT = sodium-glucose co-transporter. INVOKANA EU SmPC, May Rothenberg PL et al. Poster, EASD, 2010; Stockholm, Sweden. Gerich J. (2010). Diabet Med 27:

14 SGLT-2i verlaagt de RT G Urinaire Glucose Excretie (g/dag) T2DM SGLT2i SGLT2i Plasma Glucose (mg/dl) SGLT-2 inhibitie verlaagt de renale glucosedrempel tot een niveau tot boven de drempel voor hypoglycemie Diaβetes Clinic 14 titel Chao and Henry; Nat Rev Drug Disc. 2010, p551

15 SGLT-2 inhibitoren Compound Merknaam Producent Dosis Canagliflozine Invokana Janssen-Cilag 100 mg en 300 mg Empagliflozine Jardiance Boehringer-Lilly 10 mg en 25 mg *Dapagliflozine Forxiga Astra Zenica 5 mg en 10 mg *niet op Belgische markt Diaβetes Clinic 15 titel

16 Selectiviteit SGLT-2 inhibitoren *IC 50 (nmol/l) Compound Merknaam SGLT1 SGLT2 Canagliflozine Invokana Empagliflozine Jardiance Dapagliflozine Forxiga * IC 50 = helft van de maximale inhiberende concentratie Diaβetes Clinic 16 titel

17 SGLT-2 Te verwachten klinisch effect Diaβetes Clinic 17 titel

18 Klinisch effect SGLT2 inhibitie Verhoogde glucose excretie ê Nuchtere en post-prandiale glycemie ê HbA1c 0.6-1% 18 titel

19 Canagliflozine verlaagt plasma glucose concentraties gedurende de hele dag Day 16 Plasma glucose (mg/dl) Time (Hours) Placebo (N=19) CANA 100 mg (N=16) Verlaagt nuchtere, postprandiale, en gemiddelde 24h glycemie Sha S et al Presented at: American Diabetes Association. June 25-29, 2010; Orlando, Florida 19 titel Janssen Core Slides for the January 10, 2013 Meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee:

20 Empagliflozine verlaagt plasma glucose concentraties gedurende de hele dag 28 dagen Verlaagt nuchtere, postprandiale, en gemiddelde 24h glycemie 20 titel Nihsimura et al. Cardiovasculair Diab 2015, 14:11

21 Empagliflozine verlaagt plasma glucose concentraties gedurende de hele dag SGLT2 Inhibitoren: Effect op HbA1c wanneer toegevoegd aan metformine (tweede lijn) Verlaagt nuchtere, postprandiale, en gemiddelde 24h glycemie 21 titel Nihsimura et al. Cardiovasculair Diab 2015, 14:11

22 SGLT-2 Tweede lijn behandeling in vergelijking met SU Diaβetes Clinic 22 titel

23 Empagliflozine verlaagt plasma glucose concentraties gedurende de hele dag Toegevoegd aan Metformine: SU vs SGLT2i (tweede lijn) HbA1c 23 titel Leiter et al. Diab Care 2015, p355

24 Empagliflozine verlaagt plasma glucose concentraties gedurende de hele dag Toegevoegd aan Metformine: SU vs SGLT2i (tweede lijn) Empagliflozine: superieur versus SU (als add on bij me9ormine) 24 titel Ridderstrale Lancet Diab Endo 2014, p691

25 Klinisch effect SGLT2 inhibitie Verhoogde glucose excretie ê Nuchtere en post-prandiale glycemie ê HbA1c 0.6-1% Verlies calorieën 2-3 kg gewichtsverlies 25 titel

26 Empagliflozine verlaagt plasma glucose concentraties gedurende de hele dag Toegevoegd aan Metformine: SU vs SGLT2i (tweede lijn) gewicht 26 titel Leiter et al. Diab Care 2015, p355

27 Empagliflozine verlaagt plasma glucose concentraties gedurende de hele dag Toegevoegd aan Metformine: SU vs SGLT2i (tweede lijn) 27 titel Ridderstrale Lancet Diab Endo 2014, p691

28 Klinisch effect SGLT2 inhibitie Verhoogde glucose excretie ê Nuchtere en post-prandiale glycemie ê HbA1c 0.6-1% Verlies calorieën 2-3 kg gewichtsverlies Verhoogde natrium excretie Daling circulerend volume 3-5 mmhg daling BD 28 titel

29 SGLT-2 Effect op bloeddruk en lipiden Diaβetes Clinic 29 titel

30 Bloeddruk verlagend effect van SGLT2i Systolisch BD Diastolisch BD 30 titel Ridderstrale Lancet Diab Endo 2014, p691

31 SGLT2i vs SU: LDL stijgt, HDL stijgt LDL-c CV safety?? EMPA-REG studie HDL-c 31 titel Leiter et al. Diab Care 2015, p355

32 SGLT-2 Derde lijn behandeling Diaβetes Clinic 32 titel

33 Empagliflozine verlaagt plasma glucose concentraties gedurende de hele dag Toegevoegd aan Metformine + SU: DPP4i vs SGLT2i (derde lijn) HbA1c 33 titel Shernthaner et al. Diab Care 2013, p2508

34 Toegevoegd aan Metformine + SU: DPP4i vs SGLT2i (derde lijn) lichaamsgewicht 34 titel Shernthaner et al. Diab Care 2013, p2508

35 Toegevoegd aan multipele insuline injecties: Obees (BMI 34.8), T2D, resistentie +++ MDI = multiple daily injections NOG GEEN ROUTINE BEHANDELING! 35 titel Rosenstock et al. Diab Care 2014, p1815

36 Toegevoegd aan multipele insuline injecties: Obees (BMI 34.8), T2D, resistentie +++ Lichaamsgewicht daalt Insuline dosis daalt 36 titel Rosenstock et al. Diab Care 2014, p1815

37 Klinisch effect SGLT2 inhibitie: besluit HbA1c ê 0.6-1% Gewicht Systolische BD Lipiden ê 2-3 kg ê 5-6 mmhg ê Triglyceriden é HDL é LDL 37 titel

38 SGLT-2 Nevenwerkingen Diaβetes Clinic 38 titel

39 Nevenwerkingen Familiale renale glycosurie l Autosomale recessieve aandoening l Gestoorde SGLT2 functie l Normale nierfunctie zelfs bij >50g/d glucosurie l Geen hypoglycemie Geruststellend voor chronische glucosurie 39 titel

40 Minimaal risico op hypoglycemie Significant minder hypoglycemie bij SGLT2i versus SU 40 titel Ridderstrale Lancet Diab Endo 2014, p691 Nauck et al. Diab Care 2011, p2015

41 Nevenwerkingen l Zeer goed verdragen l Verhoogd risico op UWI en genitale infecties, vooral bij vrouwen l Toegenomen diurese met laag risico op hypovolemie, vooral bij ouderen en patient onder diuretica l Nevenwerkingen leiden zelden tot stoppen l Euglycemische ketoacidose 41 titel

42 Genitale schimmelinfecties: voorzorgen en management Voorzorgen Risicofactoren Voorgeschiedenis (UWI, schimmel) Komt vaker voor bij vrouwen dan mannen Meeste waargenomen tijdens de eerste vier maanden van de behandeling Management Conventionele behandeling Topicale antischimmel behandelingen met voortzetting SGLT2i Hygiëne Lage frequentie van stopzetting Slechts 0,7% van de mannen en 0,5% van de vrouwen Meestal geen recidief na behandeling 42 titel

43 Euglycemische ketoacidose l Bij type 2 diabetes patienten l Weinig frequent (0.1% in EMPA-REG, n=7020) l Komt voor bij licht tot niet verhoogde glycemie l Uitlokkende factoren g Ziekte, stress g Minder vocht en voedsel inname g Lagere insuline dosis g Alcohol l Detectie door ketonurie/ketonemie bij patient op SGLT2i en acute ziekte 43 titel Rosenstock and Ferrannini Diab Care 2015, p1638

44 SGLT-2 Richtlijnen en praktisch gebruik Diaβetes Clinic 44 titel

45 Eerste lijn: Metformine l Goedkoop l Geen hypoglycemie l Geen gewichtstoename l Reductie microvasculaire complicaties (UKPDS) l Reductie macrovasculaire complicaties (UKPDS) l Overbelast de bèta cel niet l Geen glycemie controle nodig 45 titel

46 ADA EASD position statement 46 titel Inzucchi S, et al. Diabetes Care 2015;38:140

47 SGLT2 inhibitoren: vanaf tweede lijn Terugbetalings criteria: l HbA1c 7% en 9% EN GFR 60 ml/min/1.73m 2 l Reeds 3 maanden behandeld met één of meer orale antidiabetica l Reeds 6 maanden met basaal insuline + ander oraal antidiabeticum 47 titel

48 SGLT2 inhibitoren: vanaf tweede lijn Terugbetalings criteria: l NIET geïndiceerd als antihypertensiva noch hulp bij gewichtsverlies! l NIET in combinatie met multipele insuline injecties (voorlopig) 48 titel

49 Aanbevolen start dosage l Canagliflozine (Invokana) g 100 mg 1x/d l Empagliflozine (Jardiance) g 10 mg 1x/d l Indien goed verdragen en onvoldoende glycemie controle kan worden opgedreven g 300mg 1x/d (Cana) g 25 mg 1x/d (Empa) 49 titel

50 Contraindicaties l Gekende overgevoeligheid l egfr <45 ml/min l Zwangerschap en borstvoeding l >85 jaar (relatieve CI) 50 titel

51 Aanpassing bij gestoorde nierfunctie

52 Kosten Prijs per maand Metformine Sulfonylurea DPP4 inhibitoren SGLT2i 7-8 euro 7-20 euro euro euro 52 titel

53 Besluit: SGLT2 inhibitoren voor wie? l HbA1c niet op streefdoel (individueel verschillend) l Metformine +/- andere orale antidiabetica l Overgewicht en obesitas l Bloeddruk problemen l Normale nierfunctie l Geen loop diureticum l Minimaal risico op hypovolemie (ouderen) l Voorzichtig bij antihypertensiva (vooral diuretica) l Diabetes + hoog CV risico? 53 titel

54 Besluit: SGLT2 inhibitoren l Nieuwe insuline-onafhankelijke werking l Bruikbaar doorheen het continuüm van diabetes (type 2, en type 1?) l Verlaagt gewicht en bloeddruk l Laag risico op hypoglycemie l Associatie urogenitale infecties l Effect hangt af van normale nierfunctie l Risico op euglycemische ketoacidose l Reductie CV risico (EMPA-REG OUTCOME studie) 54 titel

55 Bedankt voor uw aandacht Diaβetes Clinic 55 titel

56 Diaβetes Clinic 56 titel

57 Euglycemische ketoacidose 57 titel Rosenstock and Ferrannini Diab Care 2015, p1638

58 Behandeling euglycemische DKA l STOP SGLT2i l Vocht toediening l Koolhydraat inname om insuline toe te laten 58 titel Rosenstock and Ferrannini Diab Care 2015, p1638

59 SGLT2i en nierfunctie controle Situatie Alvorens te starten met SGLT2 Voor het starten van coconmitante geneesmiddelen die de nierfunctie kunnen verminderen Voor een nierfunctie die matige nierinsufficiëntie nadert Persistente egfr < 45 ml/min/1.73 m 2 Opvolging van nierfunctie? (en daarna jaarlijks) (en daarna periodiek) (minstens 2-4 keer per jaar) stopzetting canagliflozine 59 titel

60 Toegevoegd aan Metformine + SU: DPP4i vs SGLT2i (derde lijn) Nuchtere glycemie 60 titel Shernthaner et al. Diab Care 2013, p2508

61

62 Nevenwerkingen >2% in vier placebo-gecontroleerde 26 weken studies (n=2312) Placebo N=646 (%) CANA 100 mg N=833 (%) CANA 300 mg N=834 (%) Gastrointestinale aandoeningen Constipatie Dorst Nausea Renale en urinaire aandoeningen Polyurie of pollakiurie Urineweginfectie Aandoeningen van het reproductief systeem Balanitis of balanoposthitis Vulvovaginale candidose titel