Diabetes type 2: praktisch glycemiebeleid

Transcriptie

1 Diabetes type 2: praktisch glycemiebeleid Dr. Frank NOBELS endocrinologie OLV Aalst Dr. Stefanie Vinken endocrinologie ASZ Aalst

2 -cell function (% ) Progressive decline of -cell ? function in UKPDS???? Years Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes 1995

3 HbA 1c (%) HbA 1c 9 Conventional cohort, median values Insulin Chlorpropamide Glibenclamide Metformin Years from randomisation UKPDS Group. Lancet 1998;352:

4 Stapsgewijze behandeling van DM

5 type 2 diabetes: glycemieregeling HbA1c: streefdoel betrouwbaarheid orale antidiabetica incretine mimetica (insuline) beslisboom

6 % Incidence per 1000 patient years diabetes: meer dan suiker Type 2 diabetes United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Myocardial infarction Microvascular disease x 2 x 10 0 <6 6-<7 7-<8 8-<9 9-< Updated HbA 1c (%) UKPDS 35. BMJ 2000; 321:

7 gevorderde diabetes? pat. DM dur. (y) 2 prev. (%) Baseline A1c (%) FU (y) A1c effect (%) Mvasc (RR) mort. (RR) ACCORD ( ) 1.22 ( ) ADVANCE ( ) 0.93 ( ) VADT ( ) 1.07 ( ) olv ACCORD. N Engl J Med 2008;358: ADVANCE. N Engl J Med 2008;358: VADT. N Engl J Med 2009;360:129-39

8 Start op tijd!

9 HbA1c streefdoel veiligheid belangrijk! beginnende diabetes: - medicatie met laag hypo risico: < 6% - medicatie met hoger hypo risico: < 7% gevorderde diabetes: < 7 à 7.5% ADA Standards of Care. Diabetes Care 2011;43:S11-S61

11 betrouwbaarheid van HbA1c Fe, B12, FZ, epo deficientie splenectomie HbA1c vals Hb-pathie R/ anaemie bloedgever bloedtransfusie hemolyse cirrhose dialyse HbA1c vals olv Gallagher et al. J Diab 2009;1:9-17

12 ADAG study (A1c-derived average glucose) 507 DM1, DM2, non-dm: continuus BG monitoring system olv AG = average glucose during the preceding 3 months AGmg/dl 28.7 x A1C R2 = 0.84, p < Nathan et al. Diabetes Care 2008; 31:

14 OAD: keuze evidence based praktische haalbaarheid kostprijs

15 secretagogen glucose onafh. secretie : - sulfonylurea insuline glucose sensitizers sensitisering : - biguaniden

16 secretagogen insuline glucose onafh. secretie : - sulfonylurea - gliniden glucose afh. secretie : - DPP-4 inhibitoren - GLP-1 analogen glucose sensitizers sensitisering : - biguaniden - glitazones

17 klasse generische naam producten biguaniden metformine Glucophage, Metformax, Metformine gliniden repaglinide NovoNorm sulphonylurea gliclazide Diamicron, Gliclazide glipizide Glibenese, Minidiab gliquidone Glurenorm glibenclamide Bevoren, Daonil, Euglucon gliclazide L.A. Uni-diamicron glimepiride Amarylle glucosidase remmers acarbose Glucobay glitazones pioglitazone Actos rosiglitazone Avandia DPP-4 inhibitoren sitagliptine Januvia vildagliptine Galvus saxagliptine Onglyza

18 kostprijs voor equipotente dosissen kost aan maatschappij : / maand metformine 2 x 850 mg/d : 4.1 gliclazide 3 x 80 mg/d : 13.5 pioglitazone 1 x 30 mg : 64.0 sitagliptine 1 x 100 mg/d : 45.0 exenatide 2 x 5 of 10 µg/d : 106 liraglutide 1 x 1,2 mg/d : Insulatard 40 E/d : 30.1

21 metformine 1 ste keuze, want goedkoop geen hypo s geen gewichtstoename reduceert microvasculaire complicaties (UKPDS) reduceert macrovasculaire complicaties bij obese patiënten (UKPDS) overbelast de -cel minder

22 metformine 1 op 20 verdraagt het niet veel contraïndicaties - nierinsufficiëntie (MDRD < 30 ml/min) - zeer ernstige hartdecompensatie (rec. longoedeem) - zeer ernstige COPD - zeer ernstig leverlijden

23 metformine en nierinsufficiëntie Oppassen voor lactaatacidose! zeer zeldzaam (3/ patientenjaren), maar % gevaar beperkt mits volgende regels worden gevolgd: niet bij ernstige nierinsufficiëntie (MDRD 30) voorzichtig bij verminderde nierfunctie: dosis aanpassen nierfunctie volgen oppassen in acute situaties stop tijdelijk in alle acute situaties MDRD (ml/min) maximale dosis (mg/d) > 90 3x x x500 < 30 niet stop tijdelijk vanaf 24 u voor iv-contrast en voor heelkunde Nathan D et al. Diabetes Care 2009;32: Shaw J et al.diabet Med 2007;24: Herrington W, Levy J. Int Urol Nephrol 2008;40:

24 metformine : hoe opstarten? meteen bij diagnose geven? mag wat moet je weten voor je start? nier-, leverfunctie hoe bepalen wanneer te geven? geen dagkurve nodig na maaltijd hoe dosis opdrijven : wat opvolgen? zachtjes aan, tolerantie opvolgen

25 metformine : werkt bijna 2x zo lang als vroeg gestart Brown et al. Diabetes Care 2010;33:501-6

26 metformine : werkt bijna 2x zo lang als vroeg gestart Brown et al. Diabetes Care 2010;33:501-6

29 sulfonylurea 2 de keuze, want goedkoop geen hypo s geen gewichtstoename reduceert microvasculaire complicaties (UKPDS) reduceert macrovasculaire complicaties bij obese patiënten (UKPDS) overbelast -cel minder

30 % HbA1c Over Time Rosiglitazone vs Metformin 0.13 ( 0.22 to 0.05), P=0.002 Rosiglitazone vs Glyburide 0.42 ( 0.50 to 0.33), P<0.001 Glyburide Metformin Rosiglitazone pas op voor hypo s Time (years)

31 kg Weight Over Time Rosiglitazone vs Metformin 6.9 (6.3 to 7.4), P<0.001 Rosiglitazone vs Glyburide 2.5 (2.0 to 3.1), P<0.001 Rosiglitazone Glyburide Metformin Time (years)

32 sulfonylurea, gliniden : hoe opstarten? welk product kiezen? afh. van werkingsduur meteen bij diagnose geven? wat moet je weten? dagkurve nodig? hoe dosis opdrijven : wat opvolgen?

34 sulfonylurea, gliniden : hoe opstarten? welk product kiezen? afh. van werkingsduur meteen bij diagnose geven? neen wat moet je weten voor je start? nier-, leverfunctie hoe bepalen wanneer te geven? dagkurve: start voor maaltijd die meeste glykemieverhoging geeft hoe dosis opdrijven : wat opvolgen? zachtjes aan, dagkurves opvolgen

37 % HbA1c Over Time Rosiglitazone vs Metformin 0.13 ( 0.22 to 0.05), P=0.002 Rosiglitazone vs Glyburide 0.42 ( 0.50 to 0.33), P<0.001 Glyburide Metformin Rosiglitazone Time (years)

38 kg Weight Over Time Rosiglitazone vs Metformin 6.9 (6.3 to 7.4), P<0.001 Rosiglitazone vs Glyburide 2.5 (2.0 to 3.1), P<0.001 Rosiglitazone Glyburide Metformin Time (years)

39 MF of SU + rosiglitazone MF + SU RECORD trial. Home P, et al. 2009; DOI: /S (09)

40 pioglitazone placebo (bovenop MF en/of SU) MACE : death, MI, stroke. PROactive trial. Dormandy et al. Lancet 2005; 366:

41 veiligheid rosi- pioglitazone Medicare database: DM2 pat. > 65 j Graham et al. JAMA 2010; doi: /jama

42 glitazones neveneffecten : - gewichtstoename - vochtretentie hartdecompensatie (niet samen gebruiken met insuline) - cardiovasculair risico (rosiglitazone) - meer fracturen bij vrouwen

43 glitazones : hoe opstarten? welk product kiezen? Actos meteen bij diagnose geven? neen, enkel terugbetaald als 2de OAD wat moet je weten voor je start? hartdecompensatie uitsluiten hoe bepalen wanneer te geven? 1x/d, om het even wanneer wat opvolgen? gewicht, oedemen dagkurve als combinatie met SU of glinide

46 GLP-1: glucagon-like peptide-1 GIP: glucose dependent insulinotropic polypeptide Upon ingestion of food Stimulates glucose-dependent insulin secretion Suppresses glucagon secretion Slows gastric emptying GLP-1 is secreted from the L-cells in the intestine This in turn Reduces food intake Long term effects demonstrated in animals Increases beta-cell mass and maintains beta-cell efficiency Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7: Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:

47 medicatie op basis van dit concept : effectief weinig of geen hypoglycemie geen gewichtstoename, misschien afname gunstig voor -celfunctie combineerbaar met andere diabetesmedicatie

48 metabolisme van GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 T ½ = 1-2 min. Active GLP-1 DPP-4 DPP-4 inhibitor GLP-1 inactive GLP-1 = glucagon-like peptide 1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase 4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.

49 metabolisme van GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 analoog Byetta, Victoza: spuiten Active GLP-1 DPP-4 Januvia, Galvus, Onglyza: pillen DPP-4 inhibitor GLP-1 inactive GLP-1 = glucagon-like peptide 1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase 4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.

50 DPP-4 inhibitoren (gliptines) + metformine - sitagliptine : Januvia Janumet (MSD) - vildagliptine : Galvus Eucreas (Novartis) - saxagliptine : Onglyza (Astrazeneca)

51 HbA 1c (% ± SE) sitagliptin vs Sulfonylurea: 52-week Add-on to Metformin HbA1c LS mean change from baseline (for both groups): 0.67% Glipizide a + metformin (n=411) Sitagliptin b + metformin (n=382) Achieved primary hypothesis of noninferiority to glipizide Weeks a Specifically glipizide; b Sitagliptin (100 mg/day) with metformin ( 1500 mg/day); Per-protocol population; LS = least squares Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

52 Body weight (kg ± SE) Incidence (%) sitagliptin vs Sulfonylurea: 52-week Add-on to Metformin weigth hypoglycemia 50 3 Glipizide + metformin (n=416) 2 Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389) 40 32% 1 30 P< % Weeks Week 52 Glipizide + metformin (n=584) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588) a Specifically glipizide; b All-patients-as-treated population. LS = least squares; LSM between-group difference at week 52 (95% CI): in body weight = 2.5 kg [ 3.1, 2.0] (P<0.001); LSM change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P<0.001) Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:

53 sitagliptine: veiligheid gepoolde analyse van 19 RCT s pat (5429 op sitagliptine) FU j, 584 2j Williams-Herman et al. BMC Endocrine Disorders 2010, 10:7

54 gliptines: selectiviteit voor DPP-4 Deacon. Diab Ob Metab 2011;13:7-18

55 sitagliptine: veiligheid gepoolde analyse van 19 RCT s pat (5429 op sitagliptine) FU j, 584 2j Engel S et al. Int J Clin Pract 2010;64:

56 DPP-4 inhibitoren (gliptines) pro goede glycemiedaling weinig hypo s gebruiksgemak + + geen gewichtstoename vertraagt uitblussen van beta-cel zeer weinig neveneffecten contra (voorlopig) niet bij verminderde nierfunctie (MDRD < 50) kostprijs nog geen studies met harde eindpunten nog geen lange termijn gegevens over veiligheid

57 gliptines : hoe opstarten? welk product kiezen? om het even meteen bij diagnose geven? neen, enkel terugbetaald als 2de OAD wat moet je weten voor je start? nierfunctie (MDRD moet 50 ml/min) hoe bepalen wanneer te geven? Januvia en Onglyza 1x/d, Galvus 2x/d geen dagkurve nodig als combinatie met metformine wat opvolgen? HbA1c

58 terugbetaling gliptines MF 7% 4 m < 9% 12 m

60 metabolisme van GLP-1 Meal Intestinal GLP-1 release GLP-1 analoog Byetta, Victoza: spuiten Active GLP-1 DPP-4 Januvia, Galvus, Onglyza: pillen DPP-4 inhibitor GLP-1 inactive GLP-1 = glucagon-like peptide 1; DPP-4= dipeptidyl-peptidase 4 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000;49(suppl 1):A39.

61 antistoffen

62

63 incretine mimetica : spiegels piek GLP-1 of analoog (pg/ml) gliptine : 50 + metformine : 75 à 100 incretine mimeticum: 300 Cmax. 60 pmol/l Tmax. 2u duur 6u Blase et al. J Clin Pharmacol 2005;45:

64 exenatide : effect van maagbandje

65 Combination with metformin : Adverse Events Placebo (N = 113) Exenatide (5) (N = 110) Exenatide (10) (N = 113) Nausea 23% 36% 45% Diarrhea 8% 12% 16% Upper Respiratory Tract Infection 11% 14% 10% Vomiting 4% 11% 12% Nasopharyngitis 10% 9% 4% Hypoglycemia 5% 5% 5% De Fronzo et al. Diabetes Care 05;28:

66 Combination with metformin : Adverse Events De Fronzo et al. Diabetes Care 05;28:

67 exenatide (Byetta ) : 3 j resultaten 217 patiënten open verlenging na gerandomiseerde studies max. dosis metformine en/of sulfonylurea + 10 µg Byetta 2 x /d Klonoff et al. CurrMedResOp 08;24:275-86

68 exenatide (Byetta ) : 3 j resultaten Klonoff et al. CurrMedResOp 08;24:275-86

69 exenatide (Byetta ) glargine (Lantus ) HbA1c bij start 8,2 ± 1,0 % nachtelijke hypo (n/pat/j): exenatide 0.9 versus glargine 2.4 Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:

70 ZTD > 7.5% DC < 7% of -1

71 incretine mimetica trage insuline gewicht gewicht kans op hypo: klein beperkte zelfcontrole niet op voortbouwen beperkte ervaring prijs kans op hypo: groter iets meer zelfcontrole op voortbouwen jarenlange ervaring prijs +

72 Byetta - Victoza : praktisch patiënt op metformine en sulfonylureum met HbA1c ,0 % contraïndicaties: - nierfunctie: MDRD 30-50: lage dosis mag MDRD < 30: niet gebruiken - gastroparese Byetta: 2 x 5 µg /d ged. 1 maand, nadien 2 x 10 Victoza: 1 x 0,6 mg /d ged. 1 wk, nadien 1 x 1,2 educatie: - 6u tussen 2 injecties - vermijden nausea: ½ eten, trager eten - vermijden hypo: sulfonylureum halveren

73 Verwachte HbA1c daling (mono-therapie) levensstijl % metformine % sulfonylurea % gliniden % glitazones % gliptines % incretine mimetica 0.5-1% insuline %

74 type 2 diabetes: glycemieregeling HbA1c: streefdoel betrouwbaarheid orale antidiabetica: incretine mimetica (insuline) beslisboom

75 Behandelingsstappen Stap 1 Stap 2 Stap 3 mogelijke tussenstap: mogelijke tussenstap: Metformine OK levensstijl + metformine metformine + gliptine metformine + sulfonylureum (of glinide) OAD + incretine mimeticum OAD + insuline Metformine niet OK levensstijl sulfonylureum (of glinide) OAD + incretine mimeticum OAD + insuline OAD = orale antidiabetica