Oud. Nieuwe en nieuwste middelen. Programma. 1. Oud. Nanno Kleefstra Henk Bilo Opfrisdagen, 15 en 16 december 2011

Transcriptie

1 Rectificatie: Kosten van GLP-1 analogen zoals vermeld op de opfrisdagen 15 december 2011 klopten niet, zie hiervoor deze hand-out! Nieuwe en nieuwste middelen Nanno Kleefstra Henk Bilo Opfrisdagen, 15 en 16 december Programma 1. Oud 2. nieuw 1. DPP-4-remmers 2. GLP-1-analogen 3. Nieuwst 1. SGLT-2-remmers 2. Bromocriptine 2 Oud In het heel kort: Metformine SU 3 1

2 Metformine 1. Uiteindelijke weinig bijwerkingen 2. Geen interacties 3. Gewichtsneutraal 4. Verlaagt HbA1c 5. Gunstige invloed op hartinfarct 6. Mogelijk gunstige invloed kanker 7. Gunstige invloed op overleving 8. Hetzelfde geldt bij combinatie met insuline 4 SU-derivaten 1. Uiteindelijke weinig hypoglykemieën 2. Gewicht stijgt 2-5 kg 3. Verlaagt HbA1c 4. Knijpt de bètacel NIET uit! 5. Gunstige invloed op microvasculaire complicaties 6. Na 25 jaar UKPDS: 1. Minder hartinfarcten 2. Gunstige invloed op overleving 5 6 2

3 Oud In het heel kort: Metformine SU Terecht 1 e en 2 e keus Kosten 2-4 Euro/maand 7 De nieuwe middelen 8 9 3

4 Het incretinesysteem Wat is de fysiologische functie? Wat is er mis met dit systeem bij DM2? Waar liggen aangrijpingspunten voor behandeling? 10 Het incretine-effect Glucose mmol/l 10 Glucose IV per OS Insuline pmol/l 1000 Incretine % van de insulineafgifte na de maaltijd ontstaat dankzij incretines! Het incretinesysteem Voedselinname darmen Afgifte van incretines, darmhormonen Actief GLP-1 en GIP GLP-1: intestinale L-cellen (ileum/colon) Pancreas β cellen α cellen Glucose-afhankelijk insuline vanuit β cellen (GLP-1) glucagon vanuit alfa cellen (GLP-1) Glucose-afhankelijk Glucoseopname en opslag in spieren en vetweefsel Glucose afgifte aan de bloedbaan via de lever Stabielere glucoseregulatie 4

5 Incretines - 1 > 100 bekend Belangrijkste: Glucagon-like peptide-1 (GLP- 1) - Productie in darmcellen, pancreaseilandjes, zenuwstelsel Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) - Productie in darmcellen Glucagon-like peptide 1 / 1 T 1/2 < 60 sec Effecten op insulinesecretie: Bevordert glucose-geïnduceerde d insuline-afgifte ift Bevordert insuline-aanmaak Brengt bètacellen tot delen (diermodel) Remt apoptose van bètacellen (diermodel) Glucagon-like peptide 1 / 2 Remt glucagon-afgifte Vermindert secretie van maag- en darmsappen Vertraagt maagontlediging Vermindert eetlust 5

6 GLP-1 concentraties zijn verlaagd bij T2DM GLP-1 (pm mol/l) Controles (n=33) Type 2 diabetes (n=54) p<0.05, type 2 diabetes vs controles Tijd (min) Adapted from Toft-Nielsen M-B et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: GLP-1 Infusie normaliseert bloed glucose bij patienten met T2DM ose ol/l) Gluc (mmo Diabetes-NaCl Diabetes-GLP-1 Controle 2 0 ontbijt Lunch Snack 00:00 04:00 08:00 12:00 16:00 Tijd van de dag Reprinted from Rachman J et al. Diabetologia. 1997;40: Glucose GLP-1 werking is glucoseafhankelijk bij T2DM mmol/l GLP-1 Infusie mg/dl Placebo GLP-1 p<.05 pmol/l mu/l Insuline Glucagon pmol/l Effect neemt af bij normalisatie glucose Tijd (min) n=10. Adapted from Nauck NA et al. Diabetologia. 1993;36:

7 Gestoord incretinesysteem Patiënten met DM2 hebben - lagere GLP-1 concentraties - effect op de bètacel is normaal - normale GIP-concentraties - effect op de bètacel is verminderd 19 Gestoorde incretinesysteem Kunnen we het gestoorde incretinesysteem bij DM2 verbeteren? Is optimalisatie van de fysiologie mogelijk? Waar liggen dan de aangrijpingspunten? 20 DPP-IV remmers 21 7

8 GLP-1 en dipeptidylpeptidase-iv Maaltijd Intestinale GLP-1 afgifte Actief GLP-1 (7 36) DPP-4 DPP-4 remmer GLP-1 (9 36) Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26: Wat weet u van DPP-IV remmers? Welke middelen Welke dosering Wanneer indicatie tot gebruik en vergoeding? Effect op HbA1c Welke bijwerkingen? DPP-4 remmer induceert herstel bètacel bij diabetische muizen Controle muis Diabetische muis Diabetische muis + DPP-4 remmer Groen: Insuline-producerende bètacellen Rood: Glucagon-producerende alfacellen Zhang BB et al. Poster presented at the 64th Scientific Session of the American Diabetes Association, Orlando, Florida. June

9 Middelen in NL DPP 4 remmers Sitagliptine Dosering 1dd 100mg oraal Vildagliptine Dosering 1dd 100mg of 2dd 50mg oraal Indien SU: 1dd 50mg s ochtends Saxagliptine Dosering 1dd 5 mg oraal (Linagliptine Dosering 1 dd 5 mg oraal) Kosten Euro/maand 25 Effectiviteit HbA1c veranderingen (o.a. Cochrane) Sitagliptine vs. placebo -8 mmol/mol Vildagliptine vs. placebo -7 mmol/mol Sitagliptine vs. MF +5 mmol/mol Sitagliptine vs. glipizide +2 mmol/mol Vildagliptine vs. Monother. +3 mmol/mol (Linagliptine vs. placebo - 8 mmol/mol) rosi or pio or MF 26 Bijwerkingen Geen duidelijke verschillen met controle- groep als het gaat om (Cochrane): Geen ernstige bijwerkingen Geen noodzaak voor discontinueren medicatie op basis bijwerkingen Infectie risico t.o.v. controlegroepen: Sitagliptine 1,15 (95%BI: 1,02-1,31) Vildagliptine 1,02 (95%BI: 0,75-1,38) 27 9

10 Mortaliteit en complicaties Geen gegevens Observationeel: zeker niet ongunstig t.a.v. HVZ 28 Vergoeding DPP-4 remmers vergoed, naast metformine als SU niet lukt (bijwerking/contraïndicatie) of naast SU als metformine niet lukt (bijwerking/contraïndicatie) Sitagliptine vergoed bij mono en triple therapie Erkend als indicatie wanneer metformine niet verdragen wordt Linagliptine al door EMA, in Nederland vergoeding aangevraagd 29 GLP-1 analogen 30 10

11 BMI (kg/m2) Manifest worden T2DM en BMI 45,0 42,5 40,0 37,5 35,0 32,5 30,0 27,5 25,0 22,5 < >85 Age (years) Diabeteszorgbeter cohort 2006 GLP-1 analogen Exenatide 2dd 5 en 10 μg s.c. / 1x per week 2 mg Liraglutide 1dd 0.6, 1.2 en 1.8 mg sc Injecteren in dij, buik of bovenarm. Vele andere middelen in de pijplijn. 32 GLP-1 analogen Exenatide 2dd 5 en 10 μg s.c. / 1x per week 2 mg Kosten Liraglutide Euro/maand 1dd 0.6, 1.2 en 1.8 mg sc Injecteren in dij, buik of bovenarm. Vele andere middelen in de pijplijn

12 Exenatide Synthetische versie van een speeksel eiwit van het Gila monster Komt voor 50% overeen met humaan GLP-1 Receptorbinding als humaan GLP-1 Meer opgewassen tegen DPP-IV inactivatie 34 Exenatide Verhoogde glucose-afhankelijke insulinesecretie Verminderde glucagonconcentratie Vertraagde maagontlediging Verminderde eetlust Daling lichaamsgewicht 35 RCTs na Amori review Exenatide LAR mmol/mol Kleefstra, NTvG

13 Bijwerkingen - 1 Hypoglykemieën (relatief risico): Exenatide vs. Placebo 2,3? vaker In 5 van de 2781 onderzochte patiënten (allen ook een SU) Exenatide vs. insuline geen verschil tot minder vaak 37 Bijwerkingen - 2 Misselijkheid (relatief risico): Exenatide vs. Alles 3,2 Exenatide groep: 42% Meestal niet ernstig van aard Wordt minder na 8 weken Braken Exenatide vs. Alles 3,5 Exenatide groep: 14% Diarree Exenatide vs. Alles 2,3 67% ontwikkelt antilichamen tegen exenatide; betekenis onduidelijk 38 Liraglutide 7 9 Phe His Ala Thr Thr Ser Glu Gly Asp C-16 vetzuur (palmitoyl) Glu Glu Phe Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser 37 Arg Val Gly Arg Ile Ala Trp Leu Gly Val Ser (97% homologie met humaan GLP-1) 13

14 liraglutide studies Conclusie / indicatiegebied - Effectieve glucoseverlagers - Gewichtsdaling - Veel bijwerkingen Huidige goedgekeurde indicatiegebied: - BMI > 35 kg/m² - Op maximale orale behandeling 41 GLP-1 Agonisten vs DPP-4 remmers GLP-1 Agonisten DPP-4 remmers Toedieningswijze Subcutaan Oraal GLP-1 concentraties Farmacologisch Fysiologisch Insuline secretie Glucagon secretie Maagontlediging Geremd +/- Gewicht 0 tot Misselijkheid en braken Ja Nee Potentiële immunogeniciteit Ja Nee Effect op Hba1c - 11 tot 22 mmol/mol - 8 mmol/mol 14

15 Plaatsbepaling van de nieuwe middelen De ideale wereld Voor deze discussie: de nieuwe middelen zijn: Zonder ernstige bijwerkingen Zonder negatieve lange termijn effecten Met lange termijn effecten op de glucosestofwisseling, die geruime tijd aanhouden Beschikbaar met een acceptabele kostenbaten verhouding bij behandeling De echte wereld Voor deze discussie: van de nieuwe middelen is bekend: Bijwerkingen Mogelijk bovenste luchtwegproblematiek Misselijkheid, braken, pancreatitis, etc Lange termijn effecten?antistofvorming Met lange termijn effecten op de glucosestofwisseling, die geruime tijd aanhouden Geen formele studie langer dan twee (viif) jaar 15

16 BMI (kg/m2) Verdere differentiatiemogelijkheden? Leeftijd < 75 vs > 75 jaar? 45,0 42,5 40,0 37,5 BMI <30 kg/m² vs 30 kg/m²? 35,0 32,5 30,0 Duur van de DM Bètacelfunctie? 27,5 25,0 22,5 < >85 Age (years) Diabeteszorgbeter cohort 2006 Hoe om te gaan met de nieuwe middelen? Afwachten met brede inzet tot bewijzen op harde eindpunten? En/of afwachten tot ze opgenomen zijn in de Standaarden Toch in bijzondere gevallen (op juiste indicatie) toch inzetten. Maar dan begeleid door een objectieve surveillance? Alternatief: Oude middelen als Acarbose en repaglinide? 47 Hoe nu praktisch? Welke contraïndicaties en waarschuwingen bij DPP-IV remmers: - Diabetische ketoacidose - Matige tot ernstige nierinsufficiëntie - Combinatie digoxine (enzymremming)? - Ernstige leverinsufficiëntie 16

17 Hoe nu praktisch? Welke contraïndicaties en waarschuwingen bij GLP-I analogen: - Geen contraïndicaties vermeld (nierfalen? Pancreatitis?) - middelen met een smalle therapeutische breedte en middelen die zorgvuldige klinische controle vereisen - Omeprazol, statines, De nieuwste ontwikkelingen De nieuwste ontwikkelingen Medicamenteus afvallen Ghreline-agonisten Leptine Oxyntomoduline Peptide YY: PYY 3-36 Monoamine reuptake remmers met 5-HT1a agonisme PSN S1 en PSN S2: even effectief als sibutramine, maar beter cardiovasculair profiel Melanocortin 4 receptor agonisten MK-0493: verminderde voedselinname bij mensproeven 17

18 De nieuwste ontwikkelingen Operatief afvallen De nieuwste ontwikkelingen Medicamenteus regelen glucose Glucagon receptorantagonisten Glycentine Incretines en verwanten SGLT-2-remmers Bromocriptine De nieuwste ontwikkelingen Medicamenteus regelen Glucagon receptorantagonisten Glycentine Incretines en verwanten SGLT-2-remmers Komt binnen een jaar op de markt 18

19 SGLT = sodium-glucose transport protein Nieren en glucose Filteren van ± 180 gram glucose per dag Glucoseverlies in urine < 0,5 gram/dag Glucosereabsorptie in de proximale tubulus dankzij SGLT 1 en SGLT 2 actie SGLT-2-remmers Familaire renale glucosurie: SGTL2 genmutaties: Normale levensverwachting Geen toename nieraandoeningen Geen toename bekend van gezondheidsproblemen 57 19

20 Het nefron SGLT2 remmers Sodium-glucose uptake transporter OR: Dapaglifozin (BMS ) 47 T2DM: 5, 25, en 100 mg 1 dosis: glucoseverlies: 45, 75, en 81 gram SGLT-2-remmers Wat is er bekend over de effecten? -beperkt aantal studies, weken: Hba1c: Dapagliflozin vs. Plac. -6 tot 9 mmol/mol Dapagliflozin vs. Metf. 2 mmol/mol 60 20

21 SGLT-2-remmers Gewichtsdaling in kg: Dapagliflozin vs. Placebo -0,9 tot -2,4 Dapagliflozin vs. Metformine -1,7 61 SGLT-2-remmers Bijwerkingen: UWI? Genitale infecties (2-21%, meestal 10-15%) 62 SGLT-2-remmers Wat is er bekend over de effecten? 1.Weinig 2. Korte termijn 3.Voornamelijk vergeleken met placebo en niet MF/SU/(TZD/DPP-4/GLP-1) 4.Gering HbA1c effect 5.Gewichtsreductie 6.Bijwerkingen: urogenitale infecties 63 21

22 Maar wanneer op de markt? Zorgen die uitgezocht moeten worden (FDA): Mogelijk verhoogd risico i blaasca Mogelijk verhoogd risico borstca Mogelijk verhoogd risico leverschade Onduidelijkheid gevolgen UWI lange termijn Bij ouderen? Icm diuretica?... Oude wijn in nieuwe vaten? Dopamine-agonisme Parkinson hyperprolactinemie akromegalie Kosten 30 stuks 2,5 mg = 17,31 Euro H.Pijl, Diab Care

23 Werkingsmechanisme via de hersenen (hypothalamus) Sympathicus activatie Verminderde sympathicus activatie Change in HbA1c in Cycloset (total group) and placebo-treated diabetic subjects. DeFronzo R A Dia Care 2011;34: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc. Top: Kaplan-Meier plot of time to first cardiovascular (MACE) event (myocardial infarction, stroke, and death) in type 2 diabetic subjects treated with Cycloset or placebo for 52 weeks (ref. 41). DeFronzo R A Dia Care 2011;34: Copyright 2011 American Diabetes Association, Inc. 23

24 Als glucoseverlager Kosten 30 stuks = 52,38 Euro 70 Bromocriptine Wat is er bekend over de effecten? 1.Weinig 2. Korte termijn 3.Voornamelijk vergeleken met placebo 4.Gering HbA1c effect 5.Geringe gewichtsreductie 6.Bijwerkingen: misselijkheid 26-33%, braken 5-8%, duizeligheid 12-15%, hoofdpijn, malaise, obstipatie.? Fibrose, psychose? 71 De toekomst? 72 24

25 73 Huidige therapieën 74 25