Diabetes en HVZ: Wat is de toekomst? Donderdag 27 november :45-11:15 Max Nieuwdorp, internist-endocrinoloog AMC-VUmc

Transcriptie

1 Diabetes en HVZ: Wat is de toekomst? Donderdag 27 november :45-11:15 Max Nieuwdorp, internist-endocrinoloog AMC-VUmc

2 Geschatte prevalentie van DM in 2025 Voorspelling is dat in % van alle volwassenen DM2 heeft Boyle JP, Popul health meter 2010:8-29

3 Leeftijd en CVD risk (%) bij DM2 patienten 0 Mannen 30 Vrouwen 5 met diabetes zonder diabetes 25 met diabetes zonder diabetes Leeftijd (jaren) Leeftijd (jaren) Booth, Lancet 2008:368:29-36

4 DM2 patienten gemiddeld 10 jaar oudere biologische leeftijd! NEJM 2011

5 1. Effect van lifestyle interventie op CVD risico LOOK ahead trial: Lifestyle intervention (minder eten en meer bewegen) vs conservatief 5145 DM2 patienten Followup 10 years: geen effect op CVD en DM2 progressie, Wel verbetering van kwaliteit van leven! The Look AHEAD Research Group. N Engl J Med 2013; JAMA Dec 19;308(23):2489-9

6

7 JAMA. 2012;307(1): Effect van bariatrische chirurgie op CVD risico bij DM interventie en 2000 controle morbide obese patienten (20-30% DM2) Wel gunstig effect op CVD! Bias (hoge lost to follow up)

8 Kosten van bariatrische chirurgie euro per operatie; geen soelaas voor alle patienten met overgewicht Post bariatrische chirurgie: verhoogd graad van mitose en verminderde apoptosis van darm epitheliale cellen mogelijk hoger risico op darm/colon kanker Gemedieerd door galzouten Sainsbury, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Jun;17(6):

9 3. Effect klassieke glucose verlagende medicatie op CVD Study microvasc CVD overall mortality Ukpds -/+ (NNT=50) DCCT no Accord no increased Advance no no UKPDS New England Journal of Medicine 2008;DCCT NEJM 2005; ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008Advance N Engl J Med. 2008

10 Glimepiride (SU) en CVD risico 107,806 patiënten in Deense cohort studie SU gebruik verhoogt all-cause mortality (OR 1.2) vergeleken met metformine monotherapie Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32:

11 Metformin/SU users Insulin users Lancet, 2010;375(9713):481-9.

12 4. Hypertensie behandeling op CVD risico bij DM2 Advance trial patienten NNT = 50 Perindopril en thiazide vs placebo Bloeddruk daling 5.6 mmhg systolisch en 2.2 mghg diastolisch Patel, Lancet 2007

13 Cumulative Hazard (%) 5. Statine behandeling en CVD in DM2 patienten CARDS study (n=2828) Relative Risk -37% (95% CI: -52, -17) P=0.001 Placebo 127 events Atorvastatin 83 events 5 NNT = Number at risk Placebo Atorva Years CARDS study, Lancet 2004:364(9435):

14 Effect van huidige medicamenteuze beleid in DM2 patienten: Wat staat er onderaan de streep na 25 jaar trials?

15 Wat zijn de effecten op CVD in DM2 van al deze interventies? Prospectieve studie ( National Health Interview Survey) Jaarlijks 57,000 DM2 patienten toegevoegd aan de database patienten per tijdsvak Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:

16 Age-Standardized Rate of Diabetes Complications per 10,000 U.S. Adults, with or without Diagnosed Diabetes. Probleem verschuift van myocard infarct/stroke naar nierfalen en perifeer vaatlijden in DM2 Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:

17 Effect van nieuwe medicamenteuze beleid in DM2 patienten: gericht op nefroprotectieve glucose verlagende medicatie

18 6. DPPIV remmers en CVD 4 verschillende middelen in NL op de markt: - linagliptine -saxagliptine* -sitagliptine* -vildagliptine * cave nierfunctie Werkingsmechanisme: Verhogen glucose-afhankelijke insulinesecretie door β-cellen Verlagen hepatische glucoseproductie, door glucose-afhankelijke remming van de glucagonsecretie Hba1c % daling in 24 maanden Bijwerkingen > 10%: hypoglykemie** 1-10%: bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, gastro-enteritis, sinusitis, hoofdpijn, braken. > 5%: hypoglykemie, hoofdpijn, bovenste luchtweginfectie en nasofaryngitis, osteoartritis, pijn in extremiteiten 1-10%: duizeligheid Effectiviteit op CVD?

19 Savor trial: effect van DPPIV remmer (saxagliptin) vs placebo in Followup 2.1 jaar patienten Scirica BM et al. N Engl J Med 2013;369:

20 DPPIV inhibitors en hart falen in SAVOR TIMI studie Grootste risico HF op DPPIV remmer: -diagnose hartfalen voor start deelname studie (HR 4.1) -GFR< 60 ml/min 60 ml (HR 2.0) -leeftijd > 75 jaar (HR 1.7) Scirica BM Circulation 2014 [Epub ahead of print]

21 7. SGLT2 inhibitors en CVD 4 verschillende middelen in NL op de markt: -Dapagliflozin* -Canagliflozin* -Empagliflozin * cave nierfunctie Werkingsmechanisme: verhoogd glucose uitscheiding via selectieve remming SGLT2 in the renale proximale tubulus glucose excretie overall 70 gram/24h (280kcal/day=Gewichtsverlies 2-3 kg) Hba1c daling % in 24 weken Gunstig effect op bloeddruk (2-4mmHg) agv osmotisch effect glucosurie Bijwerkingen > 10%: hypoglykemie. 1-10%: vulvovaginitis, balanitis en gerelateerde genitale infecties, urineweginfecties, rugpijn, dysurie, polyurie, dyslipidemie, verhoogd hematocriet.

22 5a. SGLT2 inhibitors en Hba1c Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:

23 Gemiddelde verandering in SB (mmhg) Gemiddelde verandering in DB (mmhg) Verlaging bloeddruk DPPIV remmer na 24 weken behandeling Systolische bloeddruk Diastolische bloeddruk 0 Controle groep SGLT2 inhibitor dapagliflozin 0 Controle groep SGLT2 inhibitor dapagliflozin -0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -0,9 mmhg (n=949) -0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 -0,5 mmhg (n=949) -2,1 mmhg (n=1096) -3,5-3, ,5-5 -4,4 mmhg (n=1096) -4,5-5 Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:

24 Combinatie therapie SGLT2 en ACE/ARB op bloeddruk in DM2 Weber et al. AHA 2013 Poster 2097

25 Bijwerkingen combinatie SGLT2 en ACE/ARB Mansfield et al. EASD 2014 Oral 6

26 Hardy et al. P1188 ADA b. SGLT2 inhibitor Dapagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling

27 Percent change from baseline with 95% CI 5b. SGLT2 inhibitor Dapagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling 8 Dapa 10mg Placebo 6 6, ,5 2,9 1,3 2,7 0 0,0-2 -1,0-1,1-0, Total Cholesterol -2,7 LDL-C Non-HDL-C HDL-C TG Hardy et al. P1188 ADA 2013

28 5b. SGLT2 inhibitor Canagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling

29 5b. SGLT2 inhibitor Canagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling

30 5b. SGLT2 inhibitor Empagliflozin en lipiden na 24 weken behandeling TG (mg/dl) Change from baseline (SE) Total Chol. (mg/dl) Change from baseline (SE) PBO Empa 10 mg 2,7 (3,5) -9,7 (3,5) p =0,011 1,5 (0,8) 4,2 (0,.8) ns Empa 25 mg -1,8 (3,5) P=0,321 6,2 (0.8) P<0.001 Hach et al. Poster NO 69-LB ADA 2013

31 SLGT2 inhibitors en lipidenmetabolisme Klasse effect Mechanisme? Negatief effect op LDL receptor expressie of verhoogde LDL aanmaak (nefrotisch syndroom)? CETP inhibitie? Doet lipidenstijging gunstige effect op bloeddruk teniet?

32 Conclusies Lifestyle interventie in DM2 is per se niet effectief voor CVD risico verlaging! 25 jaar CVD medicamenteus risico management in DM2 verschuiving/uitstel probleem (minder Myocard infarct, meer ESRD) Nieuwe orale glucose verlagende medicatie (DPPIV en SGLT2 inhibitors) potentieel negatieve effecten voor CVD risico (hartfalen en dyslipidemie)