Behandeling van Diabetische Dyslipidemie: - plaats van de statines - PCSK-9 inhibitoren. Ann Mertens, MD, PhD dienst Endocrinologie

Transcriptie

1 Behandeling van Diabetische Dyslipidemie: - plaats van de statines - PCSK-9 inhibitoren Ann Mertens, MD, PhD dienst Endocrinologie

2 Inschatten van cardiovasculair risico: SCORE-tabellen

3 à Streefdoel LDL-C: < 70 mg/dl à Streefdoel LDL-C: < 100 mg/dl à Streefdoel LDL-C: < 115 mg/dl

4 Lipidenprofiel bij Diabetici is anders dan bij Niet-Diabetici Serum Concentration (mg/dl) Total Cholesterol 131 NHANES III N = LDL-C HDL-C TG 143 Diabetic Nondiabetic Recommended ADA cutpoints Recommended ADA cutpoints in patients with diabetes: LDL-C < 100 mg/dl; HDL-C >40 mg/dl for men, >50 mg/dl for women; TG <150 mg/dl Resnick HE, et al. Diabetes Care. 2000;23: American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006;29(suppl 1):S4-S42.

5 Hoge TG concentratie à hoger CV risico Framingham Heart Study 3 Relative Risk Over 30-Year Follow-Up Men Women N= TG Level (mg/dl) Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.

6 Laag HDL-cholesterol verhoogt CV risico onafhankelijk van het LDL-cholesterol (Framingham Heart Study) Low HDL-c predicts CHD risk independently when LDL-c is low Castelli WP. Can J Cardiol 1988;4 (Suppl. A):5A-10A

7 Effect van LDL-Chol Reductie op CVD NS:484/01-10 Coronary*heart*disease*event*rate*(%)* prevention* placebo*********2 prevention* placebo 1 prevention* statin*************2 prevention*3 statin Diabetes* 2 prevention* Diabetes* primary* prevention,* equivalent*to* non3diabetes* secondary* prevention* CARE TNT* CARDS* Diabetes* 1 prevention* HPS**** 80 ASCOT*** Adapted from Opie LH et al. The Lancet 2006; 367: PROS LIPID AFCAPS S 120 HPS ASCOT LIPID CARE PROS AFCAPS WOS COPS WOS COPS Mean*concentration*of*L D L 3C*level*at*follow3up*mg/dL (mmol/l) 140 Diabetes*secondary* prevention* 160 Secondary* prevention Primary* prevention S 200

8 Lower LDL is better!

9 Hoe laag gaan? Lagere LDL-spiegels LDL-C in het begin en aan het einde v.d. behandeling (mg/dl) Relatieve risicoreductie* Simva 20 mg Prava 40 mg Prava 40 mg Simva 40 mg 34% p<0,00001 Statine vs. placebo Intensieve behandeling vs. matige behandeling 4S LIPID CARE HPS TNT TNT 24% p<0,001 24% p=0,003 27% p<0,001 Atorva 10 mg - Atorva 80 mg 20% p=0,002 Events* onder statine 19.0% 12.3% 10.2% 8.7% 8.3% 6.7%

10 Filosofische bedenking J-curve of niet? CV events Laag CV Risicofactor Hoog

11 CTT Meta-analyse: Proportionele Reductie van Major Vascular Events vs Absolute LDL-C LDL daling van 39 mg/dl è 22 % risico reductie op CV event

12 Lipid lowering (CTT, n = , 26 RCT) Daling LDL cholesterol met 1 mmol/l = 39 mg/dl -24% Revascularisatie -23% MI -21% Vasculaire events -19% Coronaire sterfte -17% Beroerte -12% Globale mortaliteit Deze effecten zijn onafhankelijk van: Primaire of secundaire preventie Leeftijd Hypertensie Diabetes Baseline LDL cholesterol waarde CTT Collaborators. Lancet 2005;366: & Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration; Lancet 2010; 376:

13 LDL lager dan 70 mg/dl?

14

15

16

17

18 Is it safe to go so low?

19 JUPITER: LDL verlagen bij lage LDL startwaarde ptn met laag LDL en hoog CRP Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: Vroege divergentie (zelfs in primaire preventie!)

20 Incidentie van New-Onset Diabetes bij Patienten met Risico Factoren voor Diabetes JUPITER 1 Randomized, double-blind trial in healthy men and women with LDL-C lower than 3.37 mmol/l (130 mg/dl) Number of Patients Who Developed Diabetes Patients With NO Major Diabetes Risk Factors HR (95% CI): 0.99 ( ); P = (0.18%) N = 6, (0.18%) Patients With 1 Major Diabetes Risk Factor HR (95% CI): 1.28 ( ); P = (2.1%) N = 11, (1.7%) Rosuvastatin Placebo Rosuvastatin Placebo 1. Ridker PM, et al. Lancet 2012;380:

21 Incidentie van New-Onset Diabetes bij Patienten met Hoge Dosis Statines PREISS META-ANALYSIS 1 SATTAR META-ANALYSIS 2 Meta-analysis of five randomized controlled endpoint trials comparing intensive-dose statin with moderatedose statin therapy and including > 1,000 participants who were followed up for > 1 year Concreet: ,449 (8.8%) Intensive Dose N = 16,408 1,300 (8.0%) Moderate Dose N = 16,344 OR = odds ratio 1. Preiss D, et al. JAMA 2011;305: Sattar N, et al. Lancet 2010;375: Meta-analysis of 13 randomized controlled endpoint trials of statins with > 1,000 patients with identical follow-up in both groups and duration > 1 year OR (95% CI): 1.12 ( ) OR (95% CI): 1.09 ( ) N = 91,140 2,226 (4.9%) 2,052 (4.5%) Voor 255 patiënten behandeld met een statine: Percent of Patients With New Onset Diabetes - 1 extra geval van nieuwe diabetes - maar: worden 5,4 cardiovasculaire events 0 vermeden Statin N = 45,521 Placebo N = 45,619 LDL-C concentration was not associated with the risk of diabetes

22 Adjusted survival curves for incident diabetes among new users of statins. Aleesa A Carter et al. BMJ 2013;346:bmj.f by British Medical Journal Publishing Group

23 Something New: PCSK-9

24 Rol en Functie van de LDL-Receptor

25 Rol van PCSK9 in de regulatie van LDL Receptor Expressie For illustra+on purposes only PCSK9 new target Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9

26 Impact van een Anti-PCSK9 mab op LDL Receptor Expressie For illustra+on purposes only 27

27 Repatha (Evolocumab) - Amgen Praluent (Alirocumab) - Sanofi Volledig humaan mab Bindt met hoge affiniteit aan PCSK9 en blokkeert de interactie met LDL-R EMA 21/5/2015 (Repatha) EMA 28/9/2015 (Praluent) Geïndiceerd voor behandeling van primaire hypercholesterolemie (familiale en niet-familiale hypercholesterolemie) en voor gemengde dyslipidemie. Repatha: ook homozygote FH Subcutane injectie Nog geen CV outcome trials beschikbaar

28 Long TERM studie: Alirocumab behoudt een Consistente LDL-C Reductie gedurende 78 Weken 1 Robinson JG et al. NEJM 2015; 372:

29 And finally.

30

31 Het verdubbelen van de statine dosis geeft een 6 % daling van LDL-Chol Statin Rule of 6 Reduction of LDL-C, % 6% drop 6% drop 6% drop Statin, mg Adapted from Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341: ; Stein EA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl):50C 57C.

32 Diabetes behandeling = multifactorieel à glycemie, bloeddruk en lipiden controle ADA doelen HbA 1c Preprandiale Glc PPG Bloeddruk Lipiden < 7.0 % (individualisatie) mg/dl < 180 mg/dl < 130/80 mmhg LDL: < 100 mg/dl < 70 mg/dl (met bewezen CVD) HDL: > 40 mg/dl > 50 mg/dl TG: < 150 mg/dl ADA. Diabetes Care 2012;35:S11 63

33 Dank u!