Diabetes for dummies. Dr. C.B. Brouwer, internist

Transcriptie

1 Diabetes for dummies Dr. C.B. Brouwer, internist

2

3 Inhoud presentatie Werkingsmechanisme huidige arsenaal Plaatsbepaling met kosten/ baten/bijwerkingen NB huidige tijd vs vroeger! Aantal oude middelen zou nu nooit door registratie gekomen zijn

4 Doel diabetes behandeling Glucose verlagen Minder complicaties Langer leven Getallen cosmetiek?

5 Multifactoriële interventie Gregg et al N Engl J Med 2014; 370:367

6 Niet te laag

7 De afbeelding kan niet worden weergegeven. De afbeelding kan niet worden weergegeven. Aangrijpingspunten medicatie Verhogen glucose opname Verhogen insuline secretie Verlagen glucose productie Insuline Metformine TZD s SU Incretine mimetica DPP-4 remmers Insuline Metformine TZD s Verminderen glucose absorptie Verminderen glucose reabsorptie Α-glucosidaseremmers Incretine mimetica SGLT2 remmers

8 Incretine effect Oraal glucose vs. intraveneuze glucose toediening Plasma Glucose (mg/dl) g Glucose Plasma Insulin (pmol/l) Time (Min) Time (Min) N=6 Oraal Intraveneus Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63: 492-8

9 Het incretine effect bij type2 diabetes Oraal glucose IV glucose Tijdstip van toediening 9 *p<.05. Aangepast van: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.

10 Dus wat ontwikkeld: DPP-4-remmers en GLP-1-R-agonisten Het incretine effect bij type2 diabetes Inname van voeding DPP-4- remmer Inactief GLP-1 GLP-1- analoge n Afgifte van GLP-1 en GIP Actief GLP-1 en GIP X Stabielere glucosecontrole DPP-4- enzym Inactief GIP Glucose afhankelijk Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) Pancreas Bètacellen Alfacellen Glucagon door alfacellen (GLP-1) Glucose afhankelijk Glucose opname en opslag in spieren en vetweefsel Glucose afgifte in bloed door de lever Brubaker PL, Drucker DJ, Endocrinology 2004; 145: ; Zander M et al, Lancet 2002; 359: ; Ahrén B, Curr Diab Rep 2003; 3:365-72; Holst JJ, Diabetes Metab Res Rev 2002; 18:430-41; Holz GG, Chepurny OG, Curr Med Chem 2003; 10: ; Creutzfeldt WOC et al, Diabetes Care 1996;19:580-6; Drucker DJ Diabetes Care. 2003;26:

11 GLP-1 wordt snel afgebroken in het lichaam Maaltij d Incretinen uit darm (GLP-1) GLP-1 t ½ =1 2 min Actief GLP-1 DPP-4 Inactief GLP-1 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

12 GLP-1 receptor agonisten vs. DPP-4 remmers Spuiten vs Slikken Defecten bij DM2 1 Insulineproductie Glucoseproductie door verhoogde glucagon afgifte maaglediging Effecten GLP-1 2 insuline secretie glucagon afgifte Vertraging maaglediging GLP-1 RA* DPP-4 remmer* 2 Verzadiging Vermindering eetlust # NB Gegevens van deze middelen in lange termijn studies ontbreken * Deze effecten worden verondersteld op basis van data uit klinische studies; ze zijn niet bevestigd in head-to-head trials # Dit effect wordt verondersteld door de werking op het centrale zenuwstelsel 1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004; 17: Drucker DJ, Nauck MA. Lancet. 2006;368:

13 SGLT-2 remmers De suiker plassers

14 Hoe gaat nier met glucose om? Filtratie: (180 L/dag) (90 mg glucose/dl) = 160 g glucose/dag Glucose SGLT 2 S1 90% reabsorption S3 10% reabsorption S G L T 1 Excretie: Geen glucose Blokkade SGLT2: gram glucose verlies/dag

15 SGLT2 is meer actief bij type 2 diabetes AMG Uptake (CPM) Cellulaire glucose opname * 0 Controle T2DM Rahmoune et al. Diabetes.2005;54:3427.

16 SGLT2 remmers: eigenschappen Verlagen HbA1c met ongeveer 6-9 mmol/l Verlagen gewicht en bloeddruk Bijwerkingen - vaginale en genitale infecties (vaak) - dysurie/polyurie (vaak) - hypoglykemie vergelijkbaar met placebo - non hyperglycemische ketoacidose - volumedepletie (soms); verhoogd Ht Minder werkzaam bij klaring < 60 ml per minuut Niet aanbevolen in combinatie met lisdiuretica

17 Effectiviteit en bijwerkingen Therapeutische klasse HbA1cdaling (t.o.v. PBO) mmol/mol Kans op hypo Effect op gewicht Lange termijn veiligheid Bijwerking overig Metformin 11 Gering =/ goed Gastrointestinaal (GI) Lactaatacidose SU-derivaten 11 Groot Goed Gewicht, hypo s DPP-4 remmers 7-9 Geen =? BLWI, UWI, hoofdpijn GLP-1Ragonisten 11 Geen? Misselijkheid Actos 9-11 Geen Slecht Risico op hartfalen SGLT-2 remmers 6-9 Gering? Urineweginfecties Ketoacidose

18 Kosten glucoseverlagende medicatie [steeds goedkoopste variant] FK online september 2014 Medicament / maand laagste dosis / per maand hoogste dosis Metformine 0,41 1 dd 500 mg 2,15 3 dd 1000 mg Gliclazide (SU) 1,07 1 dd 80 mg 1,17 1 dd 30 mg 3,12 3 dd 80 mg 4,68 1 dd 120 mg Pioglitazone (TZD) 1,28 1 dd 30 mg 1,70 1 dd 45 mg GLP-1 agonist Liraglutide 1 dd 0,6 mg 47,51 Exenatide 2 dd 5 ug 94,99 Exenatide 1/ wk 2 mg 97,69 Liraglutide 1 dd 1,8 mg 145,75 Exenatide 2 dd 10 ug 94,99 Exenatide 1/ wk 2 mg 97,69 DPP-IV remmers 35-45,- per maand SGLT-2 remmers Dapagliflozine 1 dd 5 mg 30,05 Dapagliflozine 1 dd 10 mg 43,65

19 NHG Standaard DM type 2 (evidence?) Voeding en lichaamsbeweging oktober 2013 Metformine SU (gliclazide) Bloedglucose zelfcontrole (NPH) insuline Indien niet verdragen ander middel Meermaal daags insuline

20 Plaatsbepaling: Updated ADA/EASD position statement Inzucchi SE et al, Diabetes Care 2015;38:140-9

21

22

23 Discussie Medisch Contact G. Rutte: Voor nieuwe middelen slechts bij uitzondering plaats, effectiviteit en veiligheid op lange termijn niet bekend H. Bilo: De EASD/ADA richtlijn geeft aan welke middelen er zijn met voor- en nadelen; voor de % uitzonderingen mn bij de internist

24 Voorkeuren internist Wat zien we in tweede lijn : Huisarts is al begonnen met metformin/su/insuline Maatwerk obv leeftijd, beroep, levensverwachtingen, comorbiditeit, vergoedingen! Patient wil niet spuiten; dan naar triple oraal Hypo s ; dan geen SU maar DPP-4 Nierinsufficiëntie: metformin aanpassen, niet elke DPP-4 remmer of GLP-1 TZD: zelden want aankomen, hartfalen, blaaskanker; wel weer bij insulineresistentie Obesitas: GLP-1, liever geen SU of insuline Suikerplassers : SGLT-2 remmers steeds interessanter, ook bij slechtere nierfunctie en hartfalen

25 Informatie CV eindpunten Non inferiority trials nu verplicht door FDA Vroeger niet gevraagd Insuline? SU? Oversterfte? TZD : Actos studie MI minder, hartfalen meer Metformin : Bewijs DPP-4 niet slechter; Tecos Hartfalen; Savor GLP-1 studies bewijs ten gunste SGLT-2 bewijs ten gunste

26 Cardiovasculaire eindpunten GLP-1 Liraglutide positief effect (Leader trial) Semaglutide positief effect (Sustain) HbA1c lager Gewicht lager Bloeddruk lager Maar hartslag hoger sympathicus stimulatie? Meer retinopathie/bloedingen? Door beter HbA1c NNT 45-66, NNT statines 30 Komt ook door betere background van medicatie

27

28 Suikerplassers CV Empa-reg N = 7020 Empagliflozine 10 of 25 mg vs placebo, on top of HbA1c lager 0.5 % max Primaire uitkomstmaat dood aan CV event, non-fataal myocardinfarct, of CVA (MACE) 10.5 % in Empa groep; 12.1 % in non-empa groep NNT 39 Zinman B et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

29 Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause. Empa-reg studie Zinman B et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa

30 Nefroprotectief!

31 Hoe werkt het dan? Is het een duur diureticum? changes in arterial stiffness, cardiac function, and cardiac oxygen demand (in the absence of sympathetic-nerve activation) cardiorenal effects, reduction in albuminuria, reduction in uric acid established effects on hyperglycemia, weight, visceral adiposity, and blood pressure.

32 Conclusie Verschillende aangrijpingspunten voor behandeling DM2 De afweging welk medicament is gebaseerd op: - effectiviteit - kosten - langetermijn veiligheid - bijwerkingen (hypo s, gewicht) En individuele factoren zoals nierfunctie, comoribiditeit, beroep, levensverwachting etc. moeten worden meegewogen Tav eindpunten: Glucose verlaging leidt tot minder microvasculaire complicaties en soms tot minder HVZ Is een NNT voor CV sterfte van de moeite waard

33 New Era for CVD Management in DM: Some thoughts Diabetologists Cardiologists In addition to BP and Cholesterol lowering, CVD and renal benefit with two new diabetes drugs especially SGLT2 I Has changed guidelines for DM care Novel multiple mechanisms, especially with lack of hypoglycaemia may broaden indications towards early treatment, prevention, even without DM