DVN Midden Nederland Flevoziekenhuis Fred Storms, internist

Transcriptie

1 DVN Midden Nederland Flevoziekenhuis Fred Storms, internist NIEUWE ONTWIKKELINGEN OP DIABETES GEBIED

2 ONDERWERPEN Nieuwe medicatie DPP4 remmers en GLP1 analogen SGLT2 remmers Degludec insuline Pauze Nieuwe apparaten De Nederlandse externe pancreas De ervaring met externe pancreas in Boston De Cellnovo pomp Insupad

3 GLP-1 EFFECT BIJ MENSEN GLP-1 secretie na inname voedsel Beta cel respons Beta cel: bevordert glucose afhankelijke insuline secretie Stimuleert verzadiging en reduceert eetlust Alfa cel: postprandiale glucagon secretie Lever: glucagon vermindert glucose output lever Maag: ondersteunt regulering maaglediging Beta cel belasting

4 Plasma Glucose (mg/dl) Plasma Insulin (pmol/l) NIEUWE INZICHTEN IN GLUCOSE REGULATIE: INCRETINEN Oral Glucose Tolerance Test and Matched IV Infusion g Glucose N= Time (Min) Oral Time (Min) IV IV=intravenous Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986; 63:

5 GLP-1 WORDT SNEL AFGEBROKEN IN HET LICHAAM Maaltijd Darmafgifte GLP-1 GLP-1 t ½ =1 2 min Actief GLP-1 DPP-4 GLP-1 inactief (>80% of pool) DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

6 WERKINGSMECHAMISME GLP1 GLP1 wordt in de darm afgescheiden na voedselpassage, hoe distaler in de darm hoe meer De halfwaardetijd van GLP1 is een paar minuten GLP1 is in experimenten gegevens als een continue subcutane toediening De bekendste onderzoeker is Nauck ( hits in Google met combinatie Nauck GLP-1)

7 KAN ER WORDEN INGEGREPEN IN DIT SYSTEEM, TEN GUNSTE VAN DE TYPE 2 DIABEET? 2 Opties: GLP1 - analogen (GLP1-agonisten): Resistent tegen afbraak door DPP4 Bootsen werking GLP1 na Zijn eiwitten en moeten sc gespoten worden Remming DPP4 - enzym: Blokkeren het enzym DPP4 Verlengen activiteit natuurlijk aanwezig GLP1 Zijn tabletten en moeten 1-2 dd geslikt worden

8

9 Bijwerking DPP-4 REMMING KENT WEINIG BIJWERKINGEN Vildagliptin 50 mg 2 dd 1 tab N=2343 n (%) PBO N=718 n (%) Totaal comp N=2387 n (%) totaal 1466 (62.6) 468 (65.2) 1611 (67.5) Neusverkoudheid 126 (5.4) 41 (5.7) 134 (5.6) Duizeligheid 125 (5.3) 43 (6.0) 207 (8.7) hoofdpijn 125 (5.3) 21 (2.9) 114 (4.8) Griep 86 (3.7) 40 (5.6) 83 (3.5) Zwakte 85 (3.6) 28 (3.9) 146 (6.1) Trillen 85 (3.6) 47 (6.5) 296 (12.4) Bovenste luchtweginfectie 75 (3.2) 41 (5.7) 77 (3.2) Transpireren 73 (3.1) 41 (5.7) 247 (10.3) Hypoglycemie 58 (2.5) 50 (7.0) 225 (9.4) Preferred terms are sorted by descending order of incidence in the vildagliptin 50 mg twice-daily group. A patient with multiple adverse-event occurrences on one treatment is counted once in the adverse-event category for that treatment. Comp=comparator; PBO=placebo; Adapted from Summary of Clinical Safety, 5 December Tables 4-1c. Novartis Pharmaceuticals.

10 GLP1 AGONISTEN: VERKRIJGBAAR In de handel momenteel twee producten Exanitide Liraglutide Handelsvormen Exanitide 2 dd injectie (2dd 5 tot 10 ug) Liraglutide 1 dd injectie (1 dd 0.6 tot 1.8 mg) Exanitide 1 maal per week injectie (1 maal per week 2 mg)

11 ALLE BIJWERKINGEN DIE BIJ >5% VOORKWAMEN Liraglutide 1.8 mg OD (n=235) Exenatide 10 μg BID (n=232) totaal 176 (74.9) 183 (78.9) Gastrointestinale klachten Constipatie Diarrhee Dyspepsie Misselijkheid Braken 107 (45.5) 12 (5.1) 29 (12.3) 21 (8.9) 60 (25.5) 14 (6.0) 99 (42.7) 6 (2.6) 28 (12.1) 11 (4.7) 65 (28.0) 23 (9.9) Infecties 78 (33.2) 85 (36.6) Zenuwstelsel Hoofd[ijn 43 (18.3) 21 (8.9) 37 (15.9) 24 (10.3) Skelet- en spierklachten 32 (13.6) 29 (12.5) Stofwisseling- en voedingsklachten 28 (11.9) 32 (13.8) Ademhalingsklachten 22 (9.4) 14 (6.0) Injectie plaats klachten 21 (8.9) 21 (9.1) Ongelukken 11 (4.7) 14 (6.0) Huisafwijkingen 8 (3.4) 16 (6.9) Ernstige bijwerkingen 12 (5.1) 6 (2.6) Gegevens zijn het aantal (%) patienten die blootgesteld zijn aan behandelingt(safety population) Blonde et al. Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107 (LEAD 6).

12 VOORWAARDEN VERGOEDING GLP1 ANALOGEN Type 2 diabetes Niet goed instelbaar op maximale dosering metformine en SU Geen insuline gebruik BMI boven de 35 kg/lengte2 Eerste recept geschreven door internist

13 IN DE TOEKOMST Meerdere fabrikanten zijn bezig met een GLP1 analoog Het perspectief wordt steeds duidelijker: Sommige gaan voor minder vaak injectie Anderen gaan voor de combinatie met insuline De bijwerkingen op de alvleesklier worden onderzocht Het gevecht voor een ruimere indicatie met de overheid en verzekeraars gaat door

14 1. Zhong et al. Atherosclerosis 2013; 2. Frederich R et al. Postgrad Med 2010;122:16-27;3. Monami M, et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:112-20;4.Angelia et al. J Endocrinol Aug 7. [Epub ahead of print] INCRETINEMIMETICA EN MACE Uit meerdere meta-analyses en post-hoc analyses komen mogelijk positieve effecten op Major Adverse Cardiovascular Events (MACE) door incretinemimetica 1-4 Dit is alleen theorie vormend Van alle DPP4 remmers en GLP1 analogen lopen langdurige prospectieve studies om het MACE risico te onderzoeken 1,4 Geen enkel incretinemimeticum is geregistreerd voor de preventie of behandeling van CV aandoeningen Twee studies zijn onlangs bekend gemaakt: SAVOR EXAMINE

15 OPZET VAN SAVOR EN EXAMINE SAVOR studie 1,2 EXAMINE studie 3 Actieve stof vs. placebo Saxagliptine Alogliptine # Aantal DM2 patienten MACE eindpunt CV overlijden of niet fataal MI of CVA Duur 1040 events 650 events Inclusie CVD CVD historie of verh. risico Na ACS Tijd tot eerste CV event Inclusie DM2 HbA1c % HbA1c 6.5% to 11.0% (geen insuline behandeling) HbA1c 7 11 % (wel insuline behandeling Studie doel Werkzaamheid: superioriteit vs placebo mbt MACE Veiligheid: niet inferieur vs placebo mbt MACE Gemiddelde leeftijd % mannen Niet inferioriteit vs placebo mbt MACE 1. Scirica et al. Am Heart J. 2011; 2. Mosenzon et al. Diabetes Metab Res Rev Apr 6 Epub ; 3. White et al. Am Heart J Oct;162(4): ; # alopgliptine is in NL niet beschikbaar

16 RESULTATEN VAN SAVOR EN EXAMINE SAVOR EXAMINE Behalve 27% meer kans op hartfalen geen verschillen tussen placebo en saxagliptine op eindpunten Geen enkel significant verschil tussen linagliptine en placebo op eindpunten Geen enkele DPP-4 remmer is geregistreerd voor de preventie of behandeling van CV aandoeningen

17 RESULTATEN VAN SAVOR EN EXAMINE OP PANCREAS EN MALIGNITEITEN SAVOR Pancreatitis 24 Saxa (0.3%) 21 placebo (0.3%) P=ns Pancreascarcinoom 5 Saxa 12 Placebo P=0,095 EXAMINE Pancreatitis Alog. acuut 12, chr. 5 Plac. acuut 8, chr. 4 P=ns Pancreascarcinoom Alog. 0 Placebo 0

18 KUNNEN WE TE VEEL GLUCOSE GEWOON UITPLASSEN: DE SGLT2 REMMERS SGLT2 remmers een nieuwe groep van medicamenten voor de behandeling van diabetes Er is er 1 goedgekeurd door de EMA: dapagliflozine. Er volgen er nog meerdere (1) Is geëvalueerd door de CVZ Per 1 november 2013 vergoed: Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kan worden met de combinatie van sulfonylureum derivaat en metformine vanwege contra-indicaties of intolerantie voor het sulfonylureum derivaat en dit middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine. 1. Approval ID AZ is METNL13NP

19 WERKINGSMECHANISME SGLT2: Sodium Glucose Transporter 2 Zit in eerste deel van nefron na glomerulus en zorgt voor ongeveer 90% van de glucose reabsorbtie uit de primaire urine. Door blokkade ongeveer gram dagelijks glucose verlies. Approval ID AZ is METNL13NP

20 SGLT2 REMMERS: EIGENSCHAPPEN(1,2) Verlagen HbA1c met ongeveer 1% Verlagen van gewicht Bijwerkingen: urineweg en genitale infecties (vaak), dysurie/polyurie (vaak), hypoglykemie vergelijkbaar met placebo (zeer vaak icm SU/insuline), volumedepletie (soms); verhoogt hematocriet (vaak); bloeddrukdaling Vergoeding aangevraagd voor type 2 diabetes en gekregen Niet aanbevolen bij matige/ernstige nierinsufficiëntie 1. Muhammad et al. Endocrine Reviews, August 2011, 32(4): ; 2. SPC dapagliflozine Approval ID AZ is METNL13NP

21 SGLT2 REMMERS Nieuwe behandeling DM2 en in toekomst mogelijk DM1 Verwijdert verhoogde bloedsuikers via de urine>gewichtsverlies Geen hypo s (NB: icm SU en insuline komen hypo s zeer vaak voor) Vooral infecties genitaal en UWI als bijwerking (5-10%) Bijeffecten (RR, lipiden verandering) Plaats tussen andere nieuwe middelen Nog geen lange termijn effecten In november 2013 is dapagliflozine in Nederland verkrijgbaar en vergoed 1. Muhammad et al. Endocrine Reviews, August 2011, 32(4): ; 2. SPC dapagliflozine Approval ID AZ is METNL13NP

22 OVERZICHT MEDICATIE Medicatie Effectiviteit (HbA1c verlaging) Hypoglycemie Gewicht Metformin 1,3 hoog Nee Verlies/neutraal Sulfonylureas 1,3 hoog Ja Toename Glinides 1,3 gemiddeld Ja Toename/neutraal SGLT-2 remmers 2 gemiddeld Nee Verlies TZDs 1,3 hoog Nee Toename α-glucosidase gemiddeld Nee Neutraal remmer 1,3 DPP-4 remmer 1,3 gemiddeld Nee Neutraal GLP1 agonist 1,3 hoog Nee Verlies Stein et al. Expert Opinion Drug safety 2013; Muhammad et al. Endocrine Reviews, August 2011, 32(4): ;3. Inzucchi et al. Diabetes Care 2012 Approval ID AZ is METNL13NP

23 DM1 KORTE TERMIJN ONTWIKKELING: DEGLUDEC INSULINE (NAJAAR 2013) Insuline met vetstaart die voor polymeriseren zorgt T1/2 van 24 uur NovoNordisk als concurrent van Lantus Goedgekeurd door EMA begin dit jaar Aanvraag bij CVZ loopt U100 en U200 EMA goedgekeurd FDA wil meer data

24

25 DEGLUDEC INSULINE.. Medische goedgekeurd Door CVZ beoordeeld als gelijk aan Lantus Prijsvergoeding is zelfde als Lantus Verkoopprijs is (in buitenland) 60% hoger dan Lantus Twee opties: Prijs omlaag Bijbetalen Nog niet in Nederland verkrijgbaar

26 Pauze

27 De Nederlandse externe pancreas Opdracht van subsidie van de Europesche Commissie: creëer een externe kunstmatige pancreas. Dit wordt door een aantal universiteiten in Europa uitgevoerd, AMC en Universiteit van Twente namens Nederland Een systeem in ontwikkeling wordt doorontwikkeld Grote aandacht door optreden in de Wereld Draait Door.

28 DE WERELD DRAAIT DOOR

29 HET SYSTEEM

30 DE TECHNIEK VAN HET SYSTEEM Infuuspomp met insuline Infuuspomp met glucagon Continue Glucose Meter Computer die aan de hand van de bloedsuikers berekent hoeveel insuline/glucagon gegeven moet worden Systeem is in versie 4 en gaat in het programma van de EC bij honderd mensen getest worden in Nederland, Duitsland en Oostenrijk

31 DE TEGENHANGER IN BOSTON Zelfde idee: Systeem met 2 omnipods Insuline Glucagon CGM dubbel Tot nu toe aan bed met computer Er wordt systeem ontwikkeld dat via een smartphone werkt

32

33

34

35 SYSTEEM BOSTON GEGEVENS Gepresenteerd op de ADA en EASD congressen Kleine studies tot nu toe Problemen Insuline werkt te traag en te lang Glucagon vormt kristallen en Omnipod moet iedere 4 uur vervangen worden (Curcumine) Algoritmen moeten worden getest in Hotel setting Mobiele app in smartphone moet nog getest worden Verdere ontwikkeling gaat door

36 DE CELLNOVO POMP

37

38

39

40

41

42

43

44 CELLNOVO POMP Kleine pomp met losse catheter In pomp bewegingssensor Handset voor: Bedienen pomp Meten bloedsuiker Registreren pompactiviteit Continu verbinding met de Cloud Via internet alles real time te volgen CE goedkeuring in 2012 Eerste trials zijn geweest: grote trial start nu en op de markt in 2014

45 INSUPAD De kortwerkende insuline werkt vaak niet snel genoeg en te lang Opwarmen van de injectieplaats versnelt de opname van insuline In Israel hebben ze een pad bedacht die de huid op de plaats van de injectie opwarmt Een warmte element werkt gedurende enkele uren na de injectie of een pompbolus Er zijn een paar onderzoeken gedaan die het voordeel van dit effect aantonen

46 INSUPAD: HET SYSTEEM

47 SNELLERE OPNAME VAN INSULINE

48 LAGERE BLOEDSUIKERS NA MAALTIJD

49 INSUPAD Binnenkort in Duitsland op de markt Nog geen prijs vastgesteld Niet duidelijk wanneer in Nederland Moet zich nog in dagelijks gebruik bewijzen Er komt ook een versie voor insulinepompen waarbij na de bolus wordt verwarmd

50 HARTELIJK DANK VOOR JULLIE AANDACHT!