Landelijk Diabetes Congres 2016

Transcriptie

1 Landelijk Diabetes Congres 2016 Update SGLT-2, DPP-4 en GLP-1 medicatie 2016 Ingrid Jazet, internist LUMC

2 Disclosures (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven: speaker s fees Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Zie onder Lilly, Janssen, Novo Nordisk, Sanofi Aventis, MSD, Astra Zeneca, Health investment, Two Hands events, De Baar adviesgroep, Olio educatie MSD, Novo Nordisk, Astra Zeneca Alle bovengenoemde firma s NUL-UREN CONTRACTEN sinds medio 2015, ervoor naar LUMC nee nee

3 Inleiding GLP-1 en DPP-IV Inhoud presentatie - werkingsmechanisme - effectiviteit HbA1c, gewicht - bijwerkingen en CV veiligheid SGLT-2 remmers - werkingsmechanisme - effectiviteit HbA1c, gewicht - bijwerkingen en CV veiligheid Plaatsbepaling

4 Organen betrokken bij glucoseregulatie Voedselinname,verzadiging Energieverbruik Insuline Glucose opname β-cellen α-cellen Glucose-opname Afgifte darmhormonen glucagon Glucose opname Vetafbraak : FFA Glucoseproductie Glucoseuitscheiding

5 Organen betrokken bij glucoseregulatie Voedselinname,verzadiging Energieverbruik Insuline Glucose opname β-cellen α-cellen Glucose-opname Afgifte darmhormonen glucagon Glucose opname Vetafbraak : FFA - Glucoseproductie + Glucoseuitscheiding

6 Glucagon en Insuline in DM2 -cel disfunctie -cel disfunctie Relatief insuline tekort Relatief teveel glucagon afgifte Glucose opname Glucose Toename glucose productie lever Adapted from Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 46: ; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989; 6:

7 Behandeldoel Type 2 diabetes mellitus Acuut: voorkomen en behandelen klachten hyperglykemie Chronisch: voorkomen van micro-en macrovasculaire schade door de hyperglykemie (en andere componenten van insulineresistentie)

8 Aangrijpingpunten medicamenteuze behandeling DM2 Verhogen glucose opname Verhogen insuline secretie Verlagen glucose productie Insuline Metformine TZD s SU Incretine mimetica DPP-4 remmers Insuline Metformine TZD s Verminderen glucose absorptie Verminderen glucose reabsorptie Α-glucosidaseremmers Incretine mimetica SGLT2 remmers

9 Incretines

10 Plasma Glucose (mg/dl) Plasma Insulin (pmol/l) Incretine effect Oraal glucose vs. intraveneuze glucose toediening g Glucose Time (Min) Time (Min) N=6 Oraal Intraveneus Adapted from Nauck MA, et al. JCEM 1986; 63: 492-8

11 Werking incretines Inname van voeding Maag Pancreas Glucoseafhanelijk Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) Glucagon door alfacellen (GLP-1) Glucoseafhankelijk Glucoseopname en opslag Actief GLP-1 en GIP Bètacellen Alfacellen Stabielere glucosecontrole Glucose afgifte door de lever Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145: ; Zander M et al. Lancet. 2002;359: ; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3: ; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18: ; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10: ; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19: ; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:

12 Het incretine effect bij type2 diabetes Oraal glucose IV glucose Tijdstip van toediening *p<.05. Aangepast van: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:

13 Korte t½ GLP1: Remming door DPP-4 Maaltijd Incretinen uit darm (GLP-1) GLP-1 t ½ =1 2 min Actief GLP-1 DPP-4 Inactief GLP-1 DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adapted from Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44:

14 GLP-1-RA vs DPP4-remmers GLP-1 RA DPP-4 remmer Toedieningsweg GLP-1 concentratie Effecten Farmacologisch + + Fysiologisch +

15 Effectiviteit DPP-4 + metformine even krachtig als met SU + metformine (52 wkn) Nauck MA, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007; 9:

16 DPP-4 remming: gunstig effect op gewicht en hypoglykemieën vs. SU

17 Constante spiegel linagliptine bij verschillende nierfuncties

18 Meta-analyse effecten GLP-1 en DPP-IV Klasse N studies ITT pop Active treatment Doses studied GLP-1 analogen Exenatide 2 dd en 10 ug Exenatide 1w mg Liraglutide 1 dd ,6;0,9,1,2 en 1,8 mg DPP-IV remmers Linagliptine mg 1dd Saxagliptine mg 1 dd Sitagliptine 23 > > mg 1 dd Vildagliptine mg 1 dd, 50 mg 2 dd Aroda Clin Ther 2012;34:

19 Uitkomst op HbA1c Aroda Clin Ther 2012;34:

20 Uitkomst op gewicht Aroda Clin Ther 2012;34:

21 Huidige medicamenten GLP-1-RA Albiglutide mg q.wk (niet in GVS) Dulaglutide 0,75 or 1,5 microgram q.wk Exenatide, 5-10 μ 2 dd Exenatide LAR 2 mg q.wk Liraglutide 0,6 to 1,8 mg q.d. DDP-IV inhibitors Alogliptin 6,12; 12,5; 25 mg q.d Linagliptin 5 mg q.d. Saxagliptin 5 mg q.d. Sitagliptine, 100 mg q.d. Vildagliptine, 2 dd 50 mg Lixisenatide, 1 dd 20 μg q.d

22 DDP-IV remmers, vergoeding Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kan worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als monotherapie of als een tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat. Farmacotherapeutisch kompas, september 2014

23 GLP-1R-agonisten DM2 met BMI > 35 kg/m 2 Onvoldoende glycemische regulatie met maximaal verdraagbare dosiseringen metformine en een SU-derivaat Mag NIET met insuline!!

24 Bijwerkingen GLP-1 Met name gastro-intestinaal Licht verhoogd risico op pancreatitis Hypoglykemie (met name met SU-derivaten) Reacties op injectieplaats

25 Pancreatitis actieve component versus 2 e placebo SAVOR studie 1 saxagliptine EXAMINE studie 2 alogliptine pancreatitis 24 (0,3%) vs 21 (0,3%) 12 (0,4%) vs 8 (0,3%) 5 vs 4 chronisch TECOS 3 sitaglitpine 23 (0,3%) vs 12 (0,2%) pancreascarcinoom 5 (0,06%) vs 12 (0,1%) 0 vs 0 9 (0,1%) vs 14 (0,2%) 1. Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013;369: White WB, et al. N Engl J Med 2013;369: Green JB, et al. N Engl J Med 2015;373:232-42

26 Cardiovasculaire veiligheid DPP-IV SAVOR studie 1 EXAMINE studie 2 TECOS 3 Actieve stof vs. placebo Saxagliptine Alogliptine # Sitagliptine Aantal DM ,671 MACE eindpunt Samengesteld eindpunt van CV overlijden, niet fataal MI of CVA Samengesteld eindpunt van eerste optreden CV event (CV overlijden, niet fataal MI of CVA) Samengesteld eindpunt van CV overlijden, niet fataal MI, niet fataal CVA of opname voor IAP Duur studie 1222 events, Mediane duur 2.1 jaar 621 events, Mediane duur 1,5 j 1300 events, mediaan 3 jr Inclusie CVD CVD historie of meerdere CV risico factoren Inclusie A1c HbA1c % (8,0 ± - 1.4) Na ACS HbA1c 6.5% to 11.0% (geen insuline behandeling) HbA1c 7 11 % (wel insuline behandeling) ( 8,0 ± 1,1) Duur dm (jr) 10,3 (IQR 5,2-16,7) 7,3 (range 2,8-13,7) /- 8.1 Lftd (jr) ,5 +/- 8,0 CVD (coronair, ischemisch CVA< perifeer vaatlijden) 6.5-8% (7.2 ± 0.5) 1 of 2 orale middelen Of insuline al dan niet met METF % mannen ,7

27 Cardiovasculaire veiligheid DPP-IV SAVOR studie 1 EXAMINE studie 2 TECOS 3 Actieve stof vs. placebo Saxagliptine Alogliptine Sitagliptine Aantal DM ,671 MACE eindpunt Samengesteld eindpunt van CV overlijden, niet fataal MI of CVA Samengesteld eindpunt van eerste optreden CV event (CV overlijden, niet fataal MI of CVA) Samengesteld eindpunt van CV overlijden, niet fataal MI, niet fataal CVA of opname voor IAP Uitkomst 613 (S) vs 609 (PL) HR 1, (A) versus 312 (Pl) HR (S) vs 839 (PL) HR 0,98 1. Scirica BM, et al. N Engl J Med 2013;369: White WB, et al. N Engl J Med 2013;369: Green JB, et al. N Engl J Med 2015;373:232-42

28 Uit: Schernthaner et al. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 2):S210 S218

29 ELIXA DM2 met myocardinfarct of instabiele AP in voorafgaande 180 dagen Lixisenatide vs placebo bovenop standaard behandeling. Primair eindpunt: MACE CV sterfte, MI infarct, CVA, of hospitalisatie voor IAP. Pfeffer MA; N Engl J Med 2015;373:

30 ELIXA Lixisenatide (n=3034) Placebo (N=3034) Leeftijd (jaren) 59,9 ± 9,7 60,6 ± 9,6 Vrouwen (%) 30,4 30,9 Duur DM2 (jaren) 9,2 ± 8,2 9,4 ± 8,3 HbA1c (%) 7,7 ± 1,3 7,6 ± 1,3 BMI (kg/m2) 30,1 ± 5,6 30,2 ± 5,8 Blanke etniciteit (%) 74,4 76,4 (%) Systolische bloeddruk (mmhg) 129 ± ± 17 Pfeffer MA; N Engl J Med 2015;373:

31 ELIXA first confirmed primary endpoint mediane FU 25 maanden Pfeffer MA; N Engl J Med 2015;373:

32 Elixa Sterfte CV oorzaak (N) (%) Myocardinfarct (N) (%) Lixisenatide (n=3034) Placebo (N=3034) 156 (5.1) 158 (5.2) NS 270 (8.9) 261 (8,6) NS CVA (N) (%) 67 (2,2) 60 (2.0) NS Instabiele AP (N) (%) 11 (0,4) 10 (0,3) NS Hartfalen 661 (21.8) 659 (21,7) NS Pancreatitis 5 8 NS Pancreascarcinoom 3 9 NS P-waarde Pfeffer MA; N Engl J Med 2015;373:

33

34

35

36

37 SGLT-1 en 2 remmers

38 Hoe gaat nier met glucose om? Filtratie: (180 L/dag) (90 mg glucose/dl) = 160 g glucose/dag Glucose SGLT-2 S1 90% reabsorption 10% reabsorption S3 S G L T - 1 Excretie: Geen glucose Blokkade SGLT2: gram glucose verlies/dag

39 AMG Uptake (CPM) SGLT-2 is meer actief bij type 2 diabetes Cellulaire glucose opname * 0 Controle T2DM DeFronzo RA et al, Diab Obes Metab 2012; 14: 5-14 Rahmoune et al. Diabetes.2005;54:3427.

40 SLGT2 remmers Canagliflozine: 100 mg tot max 300 mg daags Dapagliflozine: 5 mg, 10 mg Empagliflozine: 10 mg, 25 mg

41 SGLT-2 remmers: indicatie Monotherapie Wanneer dieet en lichaamsbeweging onvoldoende effect hebben en metformine niet verdragen wordt Of in Combinatietherapie Met andere glucoseverlagende middelen inclusief insuline, wanneer deze samen met dieet en lichaamsbeweging onvoldoende effect hebben Farmacotherapeutisch kompas, augustus 2016

42 SGLT-2 remmers, vergoeding Uitsluitend voor een verzekerde met diabetes mellitus type 2 die niet behandeld kan worden met de combinatie van sulfonylureumderivaat en metformine, geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat. Nu vergoedingsregeling voor dapa en empa icm insuline Farmacotherapeutisch kompas, augustus 2016

43 SGLT2-remmers Verlagen HbA1c met ongeveer 6-9 mmol/mol Hb Verlagen gewicht en bloeddruk Bijwerkingen: - Vaginale en genitale infecties (vaak) - dysurie/polyurie (vaak) - hypoglykemie vergelijkbaar met placebo - volumedepletie (soms); verhoogd hematocriet Minder werkzaam bij klaring < 60 ml per minuut Niet aanbevolen in combinatie met lisdiuretica 1. Muhammad et al. Endocrine Reviews, August 2011, 32(4): ; 2. SPC dapagliflozine

44 Metf+dapa vs Metf+SU Nauck MA, Diabetes, obesity & metabolism 2014

45 Adjusted mean (95% CI) change from baseline in body weight (kg) 104-week study with empagliflozin versus glimepiride - Change in body weight over time Week -4.6 kg (95% CI: -5.0, -4.2) p < Analysed patients Glimepiride Empagliflozin Ridderstråle M, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;2:

46 Risico SGLT-2 remmers? EMA to Review Diabetic Ketoacidosis Risk With SGLT2 Inhibitors The EMA now says a total of 101 cases of diabetic ketoacidosis have been reported worldwide in EudraVigilance as of May 19, 2015, in patients treated with SGLT2 inhibitors for type 2 diabetes.

47 Advies aan artsen Wees alert bij niet specifieke symptomen zoals misselijkheid, braken, anorexie, buikpijn, overmatige dorst, ademhalingsproblemen, verwardheid, ongewone vermoeidheid of slaperigheid; mogelijk is er sprake van DKA. Informeer patiënten over de mogelijke symptomen. Stop met de behandeling met SGLT2-remmers als ketoacidose wordt vermoed. Er zijn maatregelen nodig om dit te corrigeren en de glucosewaarden te monitoren. Onderbreek de behandeling met SGLT2-remmers bij een chirurgische ingreep of ernstige acute medische aandoening. Begin pas weer als de toestand van de patiënt gestabiliseerd is. Begin niet opnieuw met het gebruik van SGLT2-remmers bij patiënten die eerder DKA hebben ervaren na behandeling met deze middelen. Farmacotherapeutisch kompas, maart 2016

48 Risico SGLT2- remmers: amputaties Bij gebruik van canagliflozine (Invokana) en canagliflozine samen met metformine (Vokanamet) is in een studie een verhoogd aantal amputaties van met name de teen waargenomen. Het risico is laag, maar wel hoger dan bij diabetespatiënten die deze middelen niet gebruiken. In twaalf eerdere studies werd dit risico niet gezien. Farmacotherapeutisch kompas, maart 2016

49 EmpaReg Outcome trial 7028 type 2 diabetes patienten (63 jaar) Hart- en vaatziekten doorgemaakt (10% hartfalen) EMPA 10 mg of 25 mg/dag vs placebo + usual care Glucose mocht naar eigen inzichten worden behandeld 2,6 jaar treatment en 3 jaar follow up Event-driven trial HbA1c 8.0% bij start studie Zinman, N Engl J Med Nov 26;373(22):

50 EmpaReg Outcome trial EMPA t.o.v. placebo HbA1C -0,5% -> -0,3% gemiddeld Gewicht -2 kg Bloeddruk -4 mmhg -> -2 mmhg Hartslag Idem HDL/LDL ratio Idem Zinman, N Engl J Med. 2015;373(22):

51 Empa-reg studie Zinman, N Engl J Med Nov 26;373(22):

52 Hoe werkt het dan? As such, we infer that the mechanisms behind the cardiovascular benefits of empagliflozin are multidimensional and possibly involve changes in arterial stiffness, cardiac function, and cardiac oxygen demand (in the absence of sympatheticnerve activation),as well as cardiorenal effects, reduction in albuminuria, reduction in uric acid,and established effects on hyperglycemia, weight, visceral adiposity, and blood pressure.

53 Plaatsbepaling met kosten/ baten (bijwerkingen)

54 NHG Standaard DM type 2 Voeding en lichaamsbeweging oktober 2013 Metformine SU (gliclazide) Indien niet verdragen ander middel Bloedglucose zelfcontrole (NPH) insuline

55 Plaatsbepaling: Updated ADA/EASD position statement Inzucchi SE et al, Diabetes Care 2015;38:140-9

56

57

58 Inzucchi SE et al, Diabetes Care 2015;38:140-9

59 Injectie Oraal Dosisaanpassingen / contraindicaties bij farmacotherapie Metformine Acarbose Tolbutamide Glimepiride Gliclazide Linagliptine Sitagliptine Vildagliptine Saxagliptine Pioglitazone Insuline Liraglutide Exenatide >60 * Dosis Reductie ** 60 <-----> 30 <30 Hemodialyse GFR Metformine: contra-indicatie bij <60ml/min (bij een klaring tussen 30 en 60 ml/min kan worden gecontinueerd, op voorwaarde dat het middel bij braken, diarree en/of dreigende dehydratie onmiddellijk wordt gestaakt. ** Bij Glicazide géén dosisreductie nodig bij verslechterende nierfunctie (NHG Standaard DM2; 2013) Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011; respectievelijk EMA SmPCs okt 2013

60 Orale medicatie en GLP-1R-agonisten Therapeutische klasse HbA1cdaling (t.o.v. PBO) mmol/mol Kans op hypo Effect op gewicht Lange termijn veiligheid Bijwerking overig Biguanides 11 Gering =/ goed Gastrointestinaal (GI) Lactaatacidose SU-derivaten 11 Groot Goed Gewicht, hypo s Meglitinides 11 Gering Goed Gewicht, hypo s Acarbose 8-9 Geen = Goed GI, flatulentie DPP-4 remmers 7-9 Geen = Onbekend BLWI, UWI, hoofdpijn GLP-1R-agonisten 11 Geen Onbekend Misselijkheid Pioglitazon 9-11 Geen Slecht Risico op hartfalen SGLT-2 remmers 6-9 Gering Onbekend Risico urineweginfecties m.n. bij vrouwen

61 Kosten glucoseverlagende medicatie Kosten per maand laagste dosering Biguanides 0,43 2,31 Kosten per maand hoogste dosering SU-derivaten 0,58-1,26 1,94-5,88 Meglinitides 1,76 31,21 Alfa-glucosidaseremmers 14,06 39,88 Thiazolidinedionen 0,64 1,70 DPP4-remmers 20,32-49,84 40,64-47,13 SLGT2-remmers 32,25-53,51 46,75-66,46 GLP-1-analoga (28 dagen) bijgewerkt op 22 december ,17-127,47 95,17-142,76

62 Conclusie Verschillende aangrijpingspunten voor behandeling DM2 De afweging welk medicament is gebaseerd op: - effectiviteit - kosten - langetermijn veiligheid - bijwerkingen (hypo s, gewicht) En individuele factoren zoals nierfunctie, co-moribiditeit, beroep, levensverwachting etc. moeten worden meegewogen