Diabetes type 2 en hypo's: is voorkomenbeterdangenezen?

Transcriptie

1 Diabetes type 2 en hypo's: is voorkomenbeterdangenezen? EADV symposium 17 maart 211, Nieuwegein Dr. Joop Lefrandt, Internist Vasculair Geneeskundige Diabetescentrum UMCG

2 Programma 1. Inleiding: de hypoglycemie 2. Hypoglycamie als prijs voor stricte HbA1c controle 3. Kan het ook anders? hoelaboeladiabetes type 2 en incretines hoelaboeladewerking van GLP-1 analogenen DPP-4 remmers 4. Samenvatting & conclusies

3 1. Inleiding: de hypoglycemie

4 Hypoglycemie Trias van Whipple: Symptomen passend bij hypoglycemie Laag bloedsuiker ten tijde van symptomen (<3.5 mmol/l) Verdwijnen of verbetering van de symptomen nadat het bloedsuiker weer normaal is

5 Pseudo-hypoglycemie Symptomen passend bij hypoglycemiebij Supra-hypoglycemische glucoseconcentratie Bijvoorbeeld bij snelle daling glucosewaarden bij patiënten die gewend zijn aan hoge glucosewaarden

6 Normaliter Bloed glucose tussen 4 en 8 mmol/l > 8 mmol/l: secretie van insuline < 4 mmol/l: secretie van tegen-regulerende hormonen: Glucagon Adrenaline Noradrenaline Cortisol Groeihormoon

7 Inductie van een hypo glucose symptoom score insuline cortisol glucagon groeihormoon epinefrine = adrenaline norepinefrine = noradrenaline

8 Beloop hypoglycemie Hierarchische respons 4.2 mmol/l 3.8 mmol/l 3.4 mmol/l 3. mmol/l 2.4 mmol/l 1.8 mmol/l < 1.1 mmol/l insuline secretie stopt hormonale tegenregulatie(glucagon) adrenerge symptomen neuroglycopene symptomen stoornissen in de cognitie bewustzijnsdaling, coma convulsies, dood

9 Symptomen 1. Adrenergesymptomen= Waarschuwingssymptomen = Gevolg van o.a. adrenaline uitstoot 2. Neuroglycopene symptomen = Symptomen van verminderende hersenfunctie = Gevolg van glucose gebrek hersencellen

10 Adrenergesymptomen Transpireren Beven Prikkelbaarheid Angst Hartkloppingen

11 Neuroglycopenesymptomen Hoofdpijn Visusstoornissen Gedragsverandering Moeheid Honger Duizeligheid Concentratiestoornissen

12 Dr. J.D. Lefrandt, internist Hyper-en UMCG hypo-verschijnselen

13 Gevolgen voor de patiënt Angst Afname levenskwaliteit Problemen op werk/school Sociale problemen- sport, uitgaan CBR: rijbewijs!!

14 Gestoorde glucose contraregulatie afhankelijk van duur diabetes normaal <1 maand diabetes 1-5 jaar diabetes >15 jaar diabetes 175 Glucagon (pg/ml) 4 Adrenaline (pg/ml) Inductie van een HYPO Inductie van een HYPO Bolli et al, Diabetes 1983

15 Hypoglycemieunawareness Het niet tijdig bemerken van een aankomende hypoglycemischereactie, doordat de adrenerge waarschuwingssymptomen niet optreden danwel optreden nadat neuroglycopene symptomen zijn ontstaan

16 2. Hypoglycemie als prijs voor strictehba1c controle

17 9 UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) HbA 1c (%) 8 7 Conventioneel n = 1138 Intensief n = 2729 Type 2 DM, n = % upper limit of normal range jaren sinds start studie Lancet 1998; 352:

18 Relatieve risicoreductie -1% * UKPDS: relatieve risico reductie door intensieve behandeling Elk diabetes eindpunt Microvasculair eindpunt Myocardinfarct Retinopatie Cataract extractie Albuminurie Intensieve behandeling: HbA 1c daling met.9% gedurende mediane 1 jaar bij patiënten met type 2 diabetes * p <.5 ** p <.1-2% -3% ** * * Lancet 1998; 352: **

19 UKPDS: meer hypoglycemieën in de intensief behandelde groep Ernstige hypo s Alle hypo s Percentage patiënten met hypo s 8% Intensieve behandeling 6% Conventionele behandeling 4% 2% % 5% 4% 3% 2% 1% % Jaren sinds start van de studie Lancet 1998; 352:

20 UKPDS: hoe lager het HbA1c des tevakereenhypo Aantal ernstige hypo s per 1 patiënten per jaar Intensieve behandeling Conventionele behandeling HbA 1c (%) Lancet 1998; 352:

21 The ACCORD Trial Actionto ControlCardiovascular Risk in Diabetes Leidt een zeer stricte behandel-strategie met als doel HbA1c < 6.% tot minder cardiovasculaire events (b.v. beroerte en hartaanval) dan een normale behandel-strategie met als doel HbA1c tussen7.% en 7.9%?

22 The ACCORD Trial Gestartin patiënten met type 2 diabetes mellitus Gemiddelde diabetes duur van 1 jaar Planning: 4 tot 8 jaarfollow-up Maar dan, in 28: De ACCORD Trial voortijdig gestopt wegens oversterfte in de zeer intensief behandelde groep patiënten!!!

23 The ACCORD Trial Onverwacht resultaat: oversterfte in de zeer intensief behandelde groep Gemiddelde behandelduur 4 jaar(variërend van 2 tot 7 jaar), 257 doden in de zeer intensief behandelde groep, 23 doden in de standaard behandelde groep, = 22% hogeresterftein de intensief behandelde groep

24 The ACCORD Trial 25% 2% Zeer intensieve behandeling: 257 doden Conventionele behandeling: 23 doden HbA1c = 6.3% HbA1c = 7.5% Percentage overleden patiënten (%) 15% 1% = 2% extra sterfte *p =.4 5% % Jaren sinds start van de studie The ACCORD Study Group. N Engl J Med. 28;358:

25 Zeer stricte HbA1c controle leidt tot meer hypo s en oversterfte ACCORD ADVANCE VADT HbA1c, % 6.4 vs. 7.5* 6.5 vs. 7.3* 6.9 vs. 8.4* Death from any cause,% 5. vs. 4.* 8.9 vs. 9.6 NA Death from cardiovascular event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs vs. 1.7 Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs vs. 6.3 Nonfatal stroke, % 1.3 vs vs vs. 3.1 New or worsening nephropathy, % NA 4.1 vs. 5.2* NA Major/severe hypoglycemia, % 1.5 vs. 3.5* 2.7 vs. 1.5* 21.1 vs. 9.7* Weight gain, kg 3.5 vs..4*. vs. -1.* NA Intensive vs. Conventional, *p.5

26 Hypoglycemie alsprijsvoorlager HbA1c Snelheid van progressie van retinopathie (per 1 patient-jaren) Ernstige hypo s Risico op retinopathie Ernstige hypo s (per 1 patient-jaren) HbA 1c (%) Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977 86

27 VADT: welke parameter voorspelt een dodelijke uitkomst? Hypoglycemia HbA1c HDL-C Leeftijd Eerdere CV event Risico op dood Lager Hoger 4 x 2 x Hazard Ratio (Confidence) 4.42 (1.449, )* (1.38, 1.417)**.699 (.536,.91)* 2.9 (1.518, 2.877)*** (1.744, 5.567)*** * P=.1. ** P=.2. *** P<.1. CL=confidence limit; CV=cardiovascular; HbA1c=glycosylated hemoglobin; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol. Abraira C. Oral Presentation. Presented at: 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-1, 28; San Francisco, CA.

28 Start van de behandeling Interventie pas laat in ziekteprogressie HbA1c (%) bij begin studie Vroegtijdig gestart met behandelen ACCORD VADT UKPDS ADOPT ADVANCE Nieuwe diabeten Diabetes duur bij begin studie

29 Gestoordeglucose contra-regulatie normaal <1 maand diabetes 1-5 jaar diabetes >15 jaar diabetes 175 Glucagon (pg/ml) 4 Adrenaline (pg/ml) Inductie van een HYPO Inductie van een HYPO Bolli et al, Diabetes 1983

30 Start van de behandeling Interventie pas laat in ziekteprogressie HbA1c (%) bij begin studie Vroegtijdig gestart met behandelen ACCORD VADT UKPDS ADOPT ADVANCE Nieuwe diabeten Diabetes duur bij begin studie

31 UKPDS: SU s en insuline geven vaker hypo s dan metformine 6 % Patiënten met tenminste 1 hypo (%) 5 % 4 % 3 % 2 % 1 % % Jaren sinds start van de studie Insuline Glibenclamide Chlorpropamide Metformine Nietintensieve therapie Adapted from: Lancet 1998;352:854 65

32 SU sen kansop hypoglycemie 25 Vóórkomen van hypo s (%) % Glyburide % 14% 11% Chlorpropamide 2 Glibenclamide 3 Glimepiride 3 5% Gliclazide 4 2.9%* Glipizide 5 Sulfonylureumderivaten *Hypoglycemia: fingerstick blood glucose measurement 5 mg/dl(2.75 mmol/l). 1. Glucovance [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; UKPDS Group. Lancet 1998; 352: DraegerKE, et al. HormMetabRes. 1996; 28: McGavinJK, et al. Drugs 22;2; Metaglip[package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 22

33 2. Hypoglycemieals prijs voor strictehba1c controle

34 3. Kan het ook anders? hoelaboediabetestype 2 en incretines hoelaboedewerking van GLP-1 hoelaboeanalogenen DPP-4 remmers

35 De carrière van een patiënt met type 2 Diabetes Mellitus 1 Diabetes diagnose Monotherapie faalt Noodzaak voor insuline 8 Bètacelfunctie (%) IGT Multi therapie +/ insuline IGT=impaired glucose tolerance =gestoorde glucose tolerantie Insuline in meerdere schema s Geschatte tijdsduur (jaren) Monotherapie Duo therapie Diabetes 1995;44: JAMA 1999;281: Diab Res Clin Pract 24;65:S3 S8. Med Clin N Am 24;88:

36 Progressieve Achteruitgang bètacelfunctie Betacel functie (%)* *Beta-cell function by HOMA. Verlies van bètacelfunctie begint reeds vóór diagnose type 2 DM SU Dieet Metformine Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44: Jaren sinds diagnose Ziekte modificatie

37 NHG 26 (2e herziening) insuline orale monotherapie orale combinatie R/ orale R/ & insuline dieet & beweging Rutten GEHM et al, Huisarts & Wetenschap 26,49(3),

38 De pathofysiologie van Diabetes Mellitus bètacel falen Maagdarmkanaal Verminderd Incretine-effect Insulineresistentie glucosetoxiciteit ouderdom overgewicht (Relatief) Insulinetekort Lever Pancreas Spieren Adapted from Kendall DM et al. Eur J Int Med 2 (29) S Prediabetes en type 2 DM

39 Incretines Glucagon-like peptide-1 GLP-1 Productie in darmcellen Glucose-dependent insulinotropic polypeptide GIP Productie in darmcellen Gila Monster

40 GLP-1 effect op bloedglucose effect op gewicht stimulering van de insuline-afgifte* remming van de glucagon-afgifte* brein beperking van voedselinname Stimuleert verzadigingsgevoel Vertraagt de maag/darm-motiliteit * beide glucoseafhankelijk pancreas lever maagdarmstelsel remming glucoseproductie door de lever Lancet. 22;359(939): J Clin Endocrinol Metab. 21;86(8):

41 Het incretineeffect op insuline afgifte Gezonde vrijwilligers 15 Oraal toegediende glucose Isoglycaemic iv glucose 15 Glucose (mm) IR-Insuline (mu/l) t (min) Glucose (mm) IR-Insuline (mu/l) t (min) Incretine effect = 3% Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29: t (min) t (min)

42 Het incretineeffect op insuline afgifte Gezonde vrijwilligers 15 Oraal toegediende glucose Isoglycemisch iv glucose 15 Glucose (mm) IR-Insuline (mu/l) t (min) Glucose (mm) IR-Insuline (mu/l) t (min) Incretine effect = 3% Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29: t (min) t (min)

43 Het incretineeffect op insuline afgifte Gezonde vrijwilligers 15 Oraal toegediende glucose Isoglycemisch iv glucose 15 Glucose (mm) IR-Insuline (mu/l) t (min) Incretine effect = 7% Glucose (mm) IR-Insuline (mu/l) t (min) Incretine effect = 3% Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29: t (min) t (min)

44 GLP-1 effect op bloedglucose effect op gewicht stimulering van de insuline-afgifte* remming van de glucagon-afgifte* brein beperking van voedselinname Stimuleert verzadigingsgevoel Vertraagt de maag/darm-motiliteit * beide glucoseafhankelijk pancreas lever maagdarmstelsel remming glucoseproductie door de lever Lancet. 22;359(939): J Clin Endocrinol Metab. 21;86(8):

45 Het incretineeffect op insuline afgifte Gezonde vrijwilligers 15 Oraal toegediende glucose IsIsoglycemisch iv glucose 15 Glucose (mm) IR-Insuline (mu/l) t (min) Incretine effect = 7% Glucose (mm) IR-Insuline (mu/l) t (min) Incretine effect = 3% Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29: t (min) t (min)

46 Het incretineeffect is verminderd bij diabetes mellitus Gezonde vrijwilligers Patiënten met type 2 diabetes 15 Oraal toegediende glucose Isoglycemisch iv glucose 15 Glucose (mm) t (min) Glucose (mm) t (min) IR-Insuline (mu/l) Incretine effect = 7% IR-Insuline (mu/l) Incretine effect = 3% Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29: t (min) t (min)

47 De pathofysiologie van Diabetes Mellitus bètacel falen Maagdarmkanaal Verminderd Incretine-effect Insulineresistentie glucosetoxiciteit ouderdom overgewicht (Relatief) Insulinetekort Lever Pancreas Spieren Adapted from Kendall DM et al. Eur J Int Med 2 (29) S Prediabetes en type 2 DM

48 GLP-1 zorgtvoorglucose verlagingbijtype 2 diabetes type 2 diabetes patiënten, geen GLP-1 Glucose (mmol/l) Ontbijt Tijdstip Snack Lunch type 2 diabetes patiënten, met GLP-1 Gezonde controlegroep, met placebo Rachman et al. Diabetologia 1997;4:25 11

49 Incretine effect zijn glucose afhankelijk(!) Inname van voeding Afgiftevan incretines Actief GLP-1 en GIP Glucose afhankelijk Pancreas Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) Bètacellen Alfacellen Glucagon door alfacellen(glp-1) Glucose afhankelijk Glucose -opname en opslagin spieren en vetweefsel Stabielere glucose controle Glucose -afgifte in bloed door de lever

50 Glucose afhankelijk(!) Incretineswerken alleen bij verhoogde glucosespiegel Dus bijvoorbeeld na het eten Dus geen stimulatie insuline afgifte bij normale glucosespiegel Dus geen hypo s (!)

51 MenselijkGLP-1 heeft eenkortewerkingsduur Glucagon secretie GLP-1 T½=1,5 2,1 min β-cel α-cel Hepatische glucose output DPP-4 Glucose-afhankelijke insuline secretie Insuline synthese

52 Behandeloptiesvia GLP-1 GLP-1 receptor agonist T½= 4,5-13 uur Glucagon secretie GLP-1 α-cel β-cel Hepatische glucose output DPP-4 Insuline synthese DPP- 4 remmer Glucose-afhankelijke insuline secretie

53 Behandeling via het GLP-1 hormoon DPP-4 Indirecte aanpak Remmen de afbraak (door het DPP-4 enzym) van endogeen GLP-1 GLP-1 Directe aanpak Toediening van een GLP-1 receptor agonist Incretin enhancers DPP-4 remmers, o.a. sitagliptine vildagliptine saxagliptine Incretin mimetics GLP-1 receptor agonisten exenatide liraglutide 1 Kjems LL, HolstJJ, VølundA, et al. Diabetes. 23;52(2): Drucker DJ. CurrPharmDes. 21;7(14): Rachman J, Barrow BA, Levy JC, et al. Diabetologia.1997;4(2): Drucker DJ. Diabetes Care. 23;26(1):

54 Behandeling via het GLP-1 hormoon DPP-4 Indirecte aanpak DPP-4 remmers, o.a. sitagliptine vildagliptine saxagliptine GLP-1 Directe aanpak GLP-1 receptor agonisten exenatide liraglutide Oraal 1 of 2 maal daags Meest frequente bijwerking: rhinitis Geen hypo s (wélmet SU etc.) HbA1c daling gemiddeld.7% Gewichtsdaling gemiddeld.8 kg Subcutane injectie 1 of 2 maal daags Meest frequente bijwerking: misselijkheid Geen hypo s (wélmet SU etc.) HbA1c daling gemiddeld 1.3% Gewichtsdaling gemiddeld 3. kg Voor al deze middelen geldt: nog geen harde eindpunt studies

55 NHG standpunt DPP-4 remmers en GLP-1 therapie

56 NHG 26 (2e herziening) Waar past GLP-1 therapie? bètacelfunctie gewicht hypoglycemie zelfcontrole evidence orale monotherapie orale combinatie R/ orale R/ & insuline + insuline + + dieet & beweging Rutten GEHM et al, Huisarts & Wetenschap 26,49(3),

57 NTvG, maart 21

58 De carrière van een patiënt met type 2 Diabetes Mellitus 1 Diabetes diagnose Monotherapie faalt Noodzaak voor insuline 8 Bètacelfunctie (%) IGT Multi therapie +/ insuline IGT=impaired glucose tolerance =gestoorde glucose tolerantie Insuline in meerdere schema s Geschatte tijdsduur (jaren) Monotherapie Duo therapie Diabetes 1995;44: JAMA 1999;281: Diab Res Clin Pract 24;65:S3 S8. Med Clin N Am 24;88:

59 4. Samenvatting & conclusies

60 Samenvatting & conclusies 1. Er bestaat een hierarchie in de respons op hypoglycemie 2. Bij langer bestaande diabetes is de contra-regulatie gestoord 3. De prijs voor strictehba1c controle is vaker een hypo 4. Bij type 2 DM is er een verminderd incretineeffect 5. GLP-1 heeft effecten op de bloedglucose en op het gewicht 6. Deze effecten zijn glucose afhankelijk waardoor geen kans op hypo s 7. GLP-1 therapie kan direct door s.c. spuiten of indirect door DPP-4 remming 8. De NHG handhaaft vooralsnog haar 26 standaard

61 De carrière van een patiënt met type 2 Diabetes Mellitus 1 Diabetes diagnose Monotherapie faalt Noodzaak voor insuline 8 Bètacelfunctie (%) IGT Multi therapie +/ insuline IGT=impaired glucose tolerance =gestoorde glucose tolerantie Insuline in meerdere schema s Geschatte tijdsduur (jaren) Monotherapie Duo therapie Diabetes 1995;44: JAMA 1999;281: Diab Res Clin Pract 24;65:S3 S8. Med Clin N Am 24;88:

62 Diabetes type 2 en hypo's: is voorkomenbeterdangenezen? EADV symposium 17 maart 211, Nieuwegein Dr. Joop Lefrandt, Internist Vasculair Geneeskundige Diabetescentrum UMCG