DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 838 e vergadering van het 20 oktober 2015 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 16 september 2015 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.a, 3.1.b, 3.1.c, 3.1.d, 3.2.a, 3.2.b, 3.2.d, 3.2.g, 3.3.a, en 4.1.b. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.e en 3.2.h Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Opdivo nivolumab 3.1.b Opdivo nivolumab 3.1.c Adcetris brentuximab vedotin 3.1.d Cyramza ramucirumab 3.1.e Discussie over een product met saxagliptin als werkzaam en een product met saxagliptin + metformine als werkzame bestanddelen en ATC code A10BH03 en A10BD10, waarmee deze vallen onder de klasse blood glucose lowering drugs, excl. insulins. 3.1.f Valcyte valganciclovir Infectieziekten 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Oleogel droog extract van de Betulae cortex Dermatologie 3.2.b Abilify aripiprazol Psychiatrie 838e Collegevergadering 16 september pagina 1

2 3.2.c 3.2.d 3.2.e 3.2.f 3.2.g 3.2.h Postinor levonorgestrel Noodanticonceptie Uptravi selexipag Cardiovasculair Imlygic talimogene laherparepvec Orkambi lumacaftor en ivacaftor Cystische firbrose Portrazza necitumumab Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met parathyroïdhormoon als werkzaam en ATC code H05AA03, waarmee deze valt onder de klasse parathyroid hormones and analogues. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Ipratropium Vincion ipratropiumbromide Luchtwegen 3.3.b Consultatie voor een aanvraag van een medisch hulpmiddel dat een geneesmiddelcomponent bevat via de nationale procedure. 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 7-10 september b SGLT2-remmers empagliflozine, dapagliflozine, canagliflozine Type II diabetes mellitus 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 838e Collegevergadering 16 september pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 838 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is er voor dhr. Meulendijks die voor het eerst deelneemt aan de Collegevergadering. Dhr. Meulendijks werkt als klinisch beoordelaar voor Farmacotherapeutische (FT) groep 3. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 3.2.e en 3.2.g worden na agendapunt 3.1.d behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.1.e en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Er zijn geen mededelingen gedaan. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 838e Collegevergadering 16 september pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Opdivo Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Opdivo nivolumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 10 mg/ml L01XC Centrale Procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met monotherapie: Nivolumab as monotherapy is indicated for the treatment of locally advanced or metastatic non-squamous nonsmall cell lung cancer (NSCLC) after prior chemotherapy in adults. De huidige goedgekeurde indicatie is: Nivolumab is indicated for the treatment of locally advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) after prior chemotherapy in adults. In een klinische fase III studie is de werkzaamheid van nivolumab monotherapie vergeleken met de werkzaamheid van docetaxel bij patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-squameus niet-kleincellige longkanker. Vergeleken met docetaxel geeft nivolumab 2,2 maanden additionele Overall Survival (OS). Dit wordt ondersteund door een verbetering in Overall Response Rate (ORR). Het effect lijkt met name gedreven te worden door de subgroep patiënten met een hoge Programmed death-ligand 1 (PD-L1) expressie. Bij de andere subgroepen patiënten is de werkzaamheid vergelijkbaar met de werkzaamheid van docetaxel. Het belang van PD-L1 als biomarker in deze situatie wordt benadrukt. Middels een major objection wordt gesteld dat verdere discussie nodig is over de meest geschikte patiëntenpopulatie op basis van PD-L1 expressie. Onderzocht moet worden waar het afkappunt ligt voor de mate van PD-L1 expressie waarbij patiënten meer voordeel ervaren van nivolumab dan van docetaxel; voor patiënten met een PD-L1 expressie onder dit afkappunt is docetaxel een goede behandeloptie. Toegelicht wordt dat tot op heden nog geen gevalideerde test beschikbaar is waarmee de PD-L1 expressiestatus kan worden bepaald. Een dergelijke test is belangrijk om over- of onderbehandeling te voorkomen. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van deze brede indicatie voor dit geneesmiddel. Werkzaamheid is aangetoond, maar het is nog onduidelijk bij welke groep van patiënten met welke PD-L1 expressiestatus de werkzaamheid optimaal is en een additioneel voordeel biedt ten opzichte van docetaxel. 838e Collegevergadering 16 september pagina 4

5 Agendapunt 3.1.b Opdivo Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Opdivo nivolumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 10 mg/ml L01XC Centrale Procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: OPDIVO as monotherapy or in combination with ipilimumab is indicated for the treatment of advanced (unresectable or metastatic) melanoma in adults. Toe te voegen tekst is onderstreept. De werkzaamheid en veiligheid van combinatie ipilimumab+nivolumab bij de voorgestelde indicatie is vergeleken met de werkzaamheid en veiligheid van ipilimumab monotherapie en nivolumab monotherapie. Voor de totale studiepopulatie wordt voor de combinatie ipilimumab+nivolumab een Progression Free Survival (PFS) winst van 8,6 maanden gezien ten opzichte van ipilimumab monotherapie, en een 4,6 maanden PFS winst ten opzichte van nivolumab monotherapie. De toxiciteit van met name ipilimumab is aanzienlijk; bij veel patiënten die zijn behandeld met de combinatie worden ernstige bijwerkingen gezien. Voor een grote groep patiënten zijn deze bijwerkingen aanleiding om de behandeling te stoppen. Gelet op deze ernstige bijwerkingen zijn Overall Survival (OS) data nodig om tot een adequate afweging van de benefit/risk balans te komen. Deze data zijn niet beschikbaar en dit is een major objection. Daarnaast is een major objection geformuleerd over de werkzaamheid van de combinatie bij Programmed death-ligand 1 (PD-L1) positieve patiënten. Bij deze subgroep patiënten is de werkzaamheid van de combinatie vergelijkbaar met de werkzaamheid van nivolumab monotherapie. Bij deze patiënten lijkt ipilimumab geen toegevoegde waarde te hebben. Bij PD-L1 negatieve patiënten wordt wel een toegevoegde waarde gezien voor ipilimumab. Vanuit het College wordt benadrukt dat PD-L1 expressie een erg belangrijke parameter is bij het definiëren van de patiëntengroep die het meeste baat heeft bij behandeling met de combinatie. Mede gelet op de toxiciteit van ipilimumab is het belangrijk dat overbehandeling wordt voorkomen. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Een PFS winst is aangetoond ten opzichte van behandeling met nivolumab monotherapie en ipilimumab monotherapie, maar mede gelet op de toxiciteit van de combinatie ipilimumab+nivolumab zijn OS data nodig om te de benefit/risk balans te kunnen beoordelen. Hierover is een major objection geformuleerd. Verder resteert een major objection over de werkzaamheid van de combinatie ipilimumab+nivolumab bij de PD- L1 positieve patiëntenpopulatie. Bij deze patiënten blijkt de combinatie niet beter te werken dan nivolumab monotherapie. 838e Collegevergadering 16 september pagina 5

6 Agendapunt 3.1.c Adcetris Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Adcetris brentuximab vedotin poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 50 mg L01XC12 Centrale Procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Treatment of adult patients with CD30+ HL at increased risk of relapse or progression following ASCT. De huidige goedgekeurde indicatie is: Treatment of adult patients with relapsed or refractory CD30+ Hodgkin lymphoma (HL) following autologous stem cell transplant (ASCT) or following at least two prior therapies when ASCT or multi-agent chemotherapy is not a treatment option. Treatment of adult patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma (salcl). De 1 e ronde van de variatie is besproken in de 830 e Collegevergadering (d.d. 13 mei 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is onvoldoende aannemelijk gemaakt dat vroegbehandeling van patiënten met een verhoogd risico op terugval of progressie een klinisch voordeel biedt. Daarnaast dienen het HL subtype en de CD30 status van de onderzochte patiënten te worden opgenomen in de indicatie. In de vorige ronde werd reeds duidelijk dat de 18 maanden winst in Progression Free Survival (PFS) mogelijk gedreven worden door de subgroep patiënten die een snelle terugval hebben. Inmiddels heeft de firma met een additionele subgroepanalyse laten zien dat bij patiënten met twee of meer risicofactoren ook sprake is van een winst in PFS. Voor patiënten met één risicofactor is dit niet het geval. Echter, in onderhavige ronde zijn nog steeds geen Overall Survival (OS) data beschikbaar aan de hand waarvan zou kunnen worden vastgesteld of de PFS winst bij vroegbehandelde patiënten opweegt tegen de substantiële toxiciteit waaraan patiënten worden blootgesteld. Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is niet aangetoond dat vroegbehandeling van patiënten met een verhoogd risico op terugval of progressie een klinisch voordeel biedt. Er zijn geen OS data beschikbaar waaruit blijkt dat de PFS winst die wordt gezien voor de geanalyseerde subgroepen opweegt tegen de substantiële toxiciteit. 838e Collegevergadering 16 september pagina 6

7 Agendapunt 3.1.d Cyramza Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Cyramza ramucirumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 10mg/ml L01XC Centrale Procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = IJsland Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie met: Cyramza in combination with paclitaxel is indicated for the treatment of adult patients with advanced gastric cancer or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma with disease progression after prior platinum and fluoropyrimidine chemotherapy (see section 5.1). Cyramza monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with advanced gastric cancer or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma with disease progression after prior platinum or fluoropyrimidine chemotherapy, for whom treatment in combination with paclitaxel is not appropriate (see section 5.1). Cyramza, in combination with FOLFIRI (irinotecan, folinic acid, and 5-fluorouracil), for the treatment of adult patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) with disease progression on or after prior therapy with bevacizumab, oxaliplatin and a fluoropyrimidine. Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de variatie is besproken in de 830 e Collegevergadering (d.d. 13 mei 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Er is sprake van een winst in OS en PFS, maar de bijwerkingen zorgen voor een negatieve benefit/risk balans. De major objection uit de vorige ronde blijft onopgelost. In onderhavige ronde is een aantal subgroepanalyses uitgevoerd. De mate van werkzaamheid verschilt tussen de verschillende subgroepen en de firma geeft hiervoor geen afdoende verklaring; zo is niet duidelijk waarom bij patiënten met wildtype KRAS (Kirsten Rat Sarcoma viral oncogene homolog) meer werkzaamheid wordt gezien dan bij patiënten met een KRAS mutatie. Hierbij wordt opgemerkt dat naast de KRAS mutaties ook naar NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog) en BRAF (serine/threonine-protein kinase B-Raf) mutaties gekeken zou moeten worden. Mutaties in deze genen komen veel voor bij patiënten met coloncarcinoom. Mogelijk leidt een analyse van de mutatiestatus van deze genen tot een betere selectie van patiënten die baat hebben bij behandeling. Verder blijkt de winst in Progression Free Survival (PFS) en Overall Survival (OS) gepaard te gaan met een duidelijke afname in Quality of Life (QoL). Dit bevestigt het standpunt van het College dat de behaalde winst niet opweegt tegen de bijwerkingen. Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data weegt de winst in OS en PFS niet op tegen de bijwerkingen. Daarnaast is zijn de verschillen in werkzaamheid tussen verschillende subgroepen onvoldoende geduid en is onvoldoende onderzocht of de benefit/risk balans positiever zou kunnen worden door patiëntselectie op basis van biomarkers (KRAS, NRAS, BRAF). 838e Collegevergadering 16 september pagina 7

8 Agendapunt 3.1.e Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 838e Collegevergadering 16 september pagina 8

9 Agendapunt 3.1.f Valcyte Valcyte Werkzaam valganciclovir filmomhulde tabletten: 450 mg poeder voor drank: 50 mg/ml Indicatiegebied Infectieziekten ATC-code J05AB14 Procedure Decentrale Procedure: RMS = Nederland RVG-nummer 25992, Zaaknummer (variatie) (update PAR) Het betreft de bespreking van openbaar beoordelingsrapport (PAR) voor een variatie. De variatie betrof een uitbreiding van de huidige goedkeurde indicatie met: Valcyte is indicated for the induction and maintenance treatment of cytomegalovirus (CMV) retinitis in adult patients with acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Valcyte is indicated for the prevention of CMV disease in CMV-negative adults and children (aged from birth to 18 years) who have received a solid organ transplant from a CMV-positive donor. Toegevoegde tekst is onderstreept. Dit openbare beoordelingsrapport wordt na goedkeuring als annex aan de bestaande PAR van de initiële registratieaanvraag toegevoegd. Het volgende wordt opgemerkt: In het PAR is nog niet opgenomen dat deze variatie is besproken in de 830 e Collegevergadering (d.d. 30 januari 2014). In de conclusie staat onvoldoende beschreven dat het grootste deel van de data bestond uit populatie-farmacokinetische data. De biobeschikbaarheid bij kinderen bleek vergelijkbaar met de biobeschikbaarheid bij volwassenen, en derhalve werd geconcludeerd dat de dosering geschikt is om eenzelfde effect te bewerkstelligen. Dit werd bevestigd door de beschikbare klinische data. Dit moet meer worden benadrukt. Met inachtneming van de voorgestelde wijzigingen gaat het College akkoord met het voorgestelde openbare beoordelingsrapport. 838e Collegevergadering 16 september pagina 9

10 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Oleogel Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Oleogel droog extract van de Betulae cortex zalf: 1,0 g/g (10%) Dermatologie D03 Centrale Procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Letland Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment in adults for accelerated healing of partial thickness wounds. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 823 e Collegevergadering (d.d. 5 februari 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren op klinisch en non-klinisch gebied. Het is niet duidelijk of de ontstekingsreactie die Oleogel veroorzaakt daadwerkelijk van korte duur is en of deze bijdraagt aan het wondhelingsproces. De klinische relevantie van het kleine effect op de duur van wondheling is niet duidelijk, en er is niet gekeken naar andere aspecten van wondheling. Door de wijze van boordeling is er mogelijk een bias geïntroduceerd waardoor het effect van Oleogel kan worden overschat. Kwaliteit Inmiddels is duidelijk dat de New Active Substance (NAS) status kan worden toegekend, aangezien er nog geen andere werkzame bestanddelen zijn geregistreerd die Betulae cortex bevatten. In de 1 e ronde is uitgebreid stilgestaan bij de vraag of de NAS status kan worden toegekend aan een mengsel van werkzame bestanddelen. Dit heeft geresulteerd in een notitie over dit onderwerp waaruit duidelijk wordt dat de NAS status kan worden toegekend aan een mengsel van werkzame bestanddelen. Over één stap in het productieproces resteert een major objection die is gerelateerd aan Good Manufacturing Practice (GMP). Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. In onderhavige ronde wordt opnieuw stilgestaan bij de klinische relevantie van statistisch significante verbetering in snelheid van wondheling die wordt gezien na behandeling met Oleogel. Opgemerkt wordt dat een één tot twee dagen snellere wondsluiting een voordeel kan bieden voor de patiënt indien deze snellere wondsluiting ook resulteert in een verminderde kans op infecties. Op basis van de huidige beschikbare data is niet aangetoond dat na behandeling met Oleogel minder infecties optreden. Uitgezocht wordt of in het wetenschappelijke advies dat de firma eerder ontving is gesteld dat het aantonen van een snellere wondsluiting het primaire doel moest zijn van de uit te voeren studies. Indien dit het geval is dan zou het College positief kunnen worden. Indien in het wetenschappelijke advies is gesteld dat naast de snelheid van wondsluiting ook gekeken moet worden naar andere aspecten van wondheling dan behoeft de klinische relevantie op basis van de huidige beschikbare data nadere discussie. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Een 838e Collegevergadering 16 september pagina 10

11 major objection resteert op gebied van kwaliteit, en het is nog niet duidelijk of op basis van de huidige beschikbare data een klinisch relevant effect is aangetoond. 838e Collegevergadering 16 september pagina 11

12 Agendapunt 3.2.b Abilify Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Abilify aripiprazol orodipergeerbare tabletten: 5, 10, 15 en 30 mg drank: 1 mg/ml oplossing voor injectie: 7,5 mg/ml Psychiatrie N05AX12 Centrale Procedure: Rapporteur = Portugal RVG-nummer 72792, 72515, 72516, 71645, 72514, 71644, 72461, Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van één van de huidige goedgekeurde indicaties: Treatment of schizophrenia in adults and adolescents (ages years and older) (oral formulations). Toe te voegen tekst is onderstreept. Een eerdere aanvraag voor een uitbreiding van deze indicatie naar patiënten in de leeftijd van jaar werd door de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) niet goedgekeurd. De CHMP was van mening dat het aangetoonde effect bij de voorgestelde leeftijdsgroepen te klein is, en daarnaast werden zowel het korte termijn als het lange termijn veiligheidsprofiel niet acceptabel geacht. Het College steunde deze zienswijze. De CHMP achtte de benefit/risk balans voor adolescenten vanaf 15 jaar wél positief, aangezien deze kinderen dusdanig ontwikkeld zijn dat ze te vergelijken zijn met volwassenen. Dit heeft geresulteerd in de huidige goedgekeurde indicatie voor adolescenten van 15 jaar en ouder. Ter onderbouwing van deze variatie zijn twee studies uitgevoerd waarin de verdraagbaarheid en veiligheid van aripiprazol zijn onderzocht bij patiënten in de leeftijd van 13 tot 17 jaar. Het College is van mening dat de studieresultaten onvoldoende basis bieden voor een positief oordeel over de patiënten in de leeftijd van 13 tot 15 jaar. Bij de eerder afgewezen aanvraag voor aanpassing van de indicatie is aangegeven dat data over de lange termijn veiligheid nodig zijn. Op dit moment zijn nog steeds te weinig data beschikbaar over de lange termijn veiligheid van aripiprazol bij de voorgestelde leeftijdsgroep. Ook is de werkzaamheid bij patiënten in de leeftijd van 13 tot 14 jaar onvoldoende aangetoond. Er worden vraagtekens gezet bij de validiteit van de diagnosestelling bij patiënten in de leeftijd van 13 en 14 jaar, mede gelet op de remitters rate van 43%. De diagnose schizofrenie wordt hoofdzakelijk gesteld op basis van aspecten van ziektebeloop die onzeker zijn bij deze leeftijdsgroep. Hierdoor is het moeilijk om schizofrenie te onderscheiden van bijvoorbeeld een ontwikkelingsstoornis of een psychotische episode. Een groot aantal van de patiënten in de klinische studies is van Aziatische of Russische afkomst. Het is niet duidelijk of deze patiënten representatief zijn voor de Europese patiëntenpopulatie. De bijwerkingen geven aanleiding voor zorgen over het veiligheidsprofiel. Daarnaast leent één van de studies zich niet voor een betrouwbare evaluatie van de veiligheid, aangezien in deze studie alleen patiënten die een klinische voordeel ervaarden en waarbij geen veiligheidsproblemen werden gezien de behandeling mochten continueren. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Voor de schizofrenie indicatie is de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten in de leeftijd van 13 en 14 jaar onvoldoende onderbouwd. 838e Collegevergadering 16 september pagina 12

13 Agendapunt 3.2.c Postinor Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Postinor levonorgestrel RVG-nummer Zaaknummer tabletten: 1500 microgram Noodanticonceptie G03AD01 Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Verenigde Koninkrijk Het betreft een wederzijdse erkenningsprocedure die is doorverwezen naar de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures (CMDh). Een arbitrageprocedure wordt gestart indien één of meerdere Concerned Member States (CMS) de beoordeling van de Reference Member State (RMS) niet kan/kunnen erkennen. Het dossier wordt vervolgens besproken in de CMDh. De doorverwezen procedure betreft een variatie met als doel het opnemen van efavirenz (een leverenzym inducer) in de lijst van geneesmiddelen die interactie aangaan met levonorgestrel. Deze lijst is opgenomen in rubriek 4.5 (Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC). Tevens wordt voorgesteld een doseringsadvies op te nemen voor het gecombineerd gebruik van deze geneesmiddelen. De huidige goedgekeurde indicatie van levonorgestrel is: Noodanticonceptie binnen 72 uur na onbeschermde geslachtsgemeenschap of falen van een anticonceptiemethode. De beschikbare farmacokinetische data wijzen in de richting van dosis-lineariteit (tussen een enkele en een dubbele dosering). Er zijn geen klinische data beschikbaar waaruit blijkt dat bij een 50% reductie in plasmagehalte van levonorgestrel de werkzaamheid significant afneemt. Voor het College is dit geen reden om aan te nemen dat een dubbele dosering niet nuttig zou zijn bij gelijktijdig gebruik van een leverenzym inducer. Opgemerkt wordt dat deze groep vrouwen gewezen zou moeten worden op de mogelijkheid van niet-hormonale anticonceptie (koperspiraaltje. Het College beschouwt het koperspiraaltje en een dubbele dosering levonorgestrel als gelijkwaardige alternatieven; deze moeten dan ook als gelijkwaardige opties in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) worden opgenomen. Gelet op de mogelijke interactie tussen hormonale anticonceptiva en leverenzym inducers wordt een aanpassing van de SmPC noodzakelijk geacht. Het opnemen in de productinformatie van een dubbele dosering levonorgestrel voor vrouwen die leverenzym inducers gebruiken is vanuit dit oogpunt wenselijk. Tevens dient in de productinformatie te worden gewezen op het koperspiraaltje als gelijkwaardig alternatief ter voorkoming van zwangerschap. 838e Collegevergadering 16 september pagina 13

14 Agendapunt 3.2.d Uptravi Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Uptravi selexipag filmomhulde tabletten: 200/400/600/800/1000/1200/1400/1600 microgram Cardiovasculair B01AC27 Centrale Procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Spanje RVG-nummer , , , , , , , Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Long-term treatment of pulmonary arterial hypertension (PAH; WHO Group I) in adult patients with WHO functional class (FC) II IV. Uptravi is effective in combination with an endothelin receptor antagonist (ERA) or a phosphodiesterase-5 (PDE-5) inhibitor, or in triple combination with an ERA and a PDE-5 inhibitor, or as monotherapy. Efficacy has been shown in a PAH population including idiopathic and heritable PAH, PAH associated with connective tissue disorders, and PAH associated with congenital heart disease with repaired shunts. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 827 e Collegevergadering (d.d. 2 april 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de veiligheid en werkzaamheid. Op basis van de huidige beschikbare data kan verhoogde mortaliteit niet worden uitgesloten, en de werkzaamheid is niet op consistente wijze over alle componenten van het primaire eindpunt aangetoond. Daarnaast kan niet voor elke subgroep in de indicatie de benefit/risk balans worden vastgesteld. Kwaliteit en Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Een verbetering (afname) in hospitalisatie is aangetoond, maar het College blijft van mening dat een toename in cardiovasculaire dood niet kan worden uitgesloten, mede gelet op de farmacologische eigenschappen van selexipag. Selexipag veroorzaakt vaatverwijding en een verhoogde hartslag. Mogelijk verklaart dit waarom er zowel sprake is van een verbetering op gebied van morbiditeit als van een toename in cardiovasculaire dood. Over de veiligheid is een aantal major objections geformuleerd. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het is niet uitgesloten dat er sprake is van een toename in cardiovasculaire dood. Hierover is een aantal major objections geformuleerd. 838e Collegevergadering 16 september pagina 14

15 Agendapunt 3.2.e Imlygic Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Imlygic talimogene laherparepvec RVG-nummer , Zaaknummer oplossing voor injectie: 1x10 e6 PFU/ml en 1x10 e8 PFU/ml Nog niet toegekend Centrale Procedure: Rapporteur = Finland, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) met de indicatie: The treatment of adults with unresectable melanoma that is regionally or distantly metastatic with no visceral disease. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 832 e Collegevergadering (d.d. 17 juni 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is onvoldoende aangetoond, en de plaats Imlygic van in het huidige therapeutische arsenaal blijft onduidelijk. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. De firma is gevraagd naar een biologische rationale voor de werkzaamheid, en naar een analyse van de subgroep patiënten waarbij dit geneesmiddel het beste werkt. Op beide vragen is geen antwoord ontvangen. De Scientific Advisory Group (SAG) is van mening dat áls er al een plaats is voor dit geneesmiddel in het huidige therapeutische arsenaal, dat deze dan beperkt zou moeten worden tot eerstelijnsbehandeling van patiënten in een inoperabele, lokaal voortgeschreven ziektestadium zonder viscerale metastasen. Daarbij benadrukt de SAG de onzekerheid over de relatie van de werkzaamheid van Imlygic tot de huidige beschikbare alternatieven bij deze indicatie. Dit maakt positionering van dit geneesmiddel moeilijk. Het College steunt deze zienswijze. Mogelijk kan het aangetoonde effect ook worden bereikt met de bestaande alternatieve behandelingen. Indien Imlygic minder werkzaam blijkt te zijn dan de huidige beschikbare alternatieven dan wordt de patiënt een bewezen effectievere behandeling onthouden en dit is niet acceptabel. Het is onduidelijk welke invloed behandeling met Imlygic heeft op de effectiviteit van vervolgbehandelingen met de huidige beschikbare alternatieven. Ook is niet duidelijk wat de werkzaamheid van Imlygic is bij patiënten die zijn voorbehandeld de huidige beschikbare alternatieven. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een vergelijking met de huidige standaardbehandeling ontbreekt, waardoor onderhavige geneesmiddel niet in perspectief van de huidige behandelpraktijk kan worden geplaatst. 838e Collegevergadering 16 september pagina 15

16 Agendapunt 3.2.f Orkambi Werkzame bestanddelen Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Orkambi lumacaftor en ivacaftor filmomhulde tabletten: 200 mg/125 mg Cystische fibrose R07AX30 Centrale Procedure: Rapporteur = Verenigde Koninkrijk, Co-Rapporteur = Italië Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of cystic fibrosis (CF) in patients age 12 years and older who are homozygous for the F508del mutation in the CFTR gene. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 825 e Collegevergadering (d.d. 5 maart 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid. Het effect op longfunctie is klein, de betrouwbaarheid van de effectschatting op gebied van exacerbaties staat ter discussie en er zijn aanwijzingen dat het synergetische effect (dat zou ontstaan door het combineren van lumacaftor en ivacaftor) over langere termijn afneemt. Kwaliteit en Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Inmiddels duidelijk dat sprake is van een klinische relevant effect op exacerbaties en een statistisch significant effect op longfunctie. Ook blijkt de incidentie van antibioticagebruik in de placebogroep hoger te liggen dan in de groep die is behandeld met Orkambi. Voor het College is dit aanleiding om positief te worden over dit geneesmiddel. In de vorige ronde resteerde o.a. een major objection over de externe validiteit van de klinische studie, aangezien het effect op de jaarlijkse daling in longfunctie onbekend is. De Rapporteurs vinden dit nu geen major objection meer aangezien een voorgestelde Post Authorisation Studie (PAS) hier meer inzicht zou geven. Het College is het eens met de Rapporteurs dat deze kwestie geen major objection is, maar volgens het College leidt de voorgestelde PAS niet tot nieuwe inzichten aangezien er reeds sprake is van een klinisch relevant effect op exacerbaties. Daarnaast vraagt het College zich af in hoeverre de PAS leidt tot de beantwoording van de overige openstaande vragen. Het College wordt positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er is sprake van een klinische relevant effect op exacerbaties en een statistisch significant effect op longfunctie en het veiligheidsprofiel is acceptabel. 838e Collegevergadering 16 september pagina 16

17 Agendapunt 3.2.g Portrazza Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Portrazza necitumumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 16 mg/ml L01XC22 Centrale Procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Italië Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Portrazza in combination with gemcitabine and cisplatin chemotherapy is indicated for first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic squamous non-small cell lung cancer. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 827 e Collegevergadering (d.d. 2 april 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid. Het aangetoonde effect op PFS en OS is klein en weegt niet op tegen de bijwerkingen, en de resultaten van twee klinische studies zijn tegenstrijdig. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Hoewel de Overall Survival (OS) winst als klinisch relevant wordt beschouwd blijft het College van mening dat dit effect niet opweegt tegen de toxiciteit die o.a. resulteert in bijwerkingen als diarree, dehydratie en elektrolytstoornissen. Ook is sprake van een toename in plotseling overlijden en trombo-embolische events. Deze bijwerkingen zorgen voor een serieus veiligheidsprobleem en de major objection die hierover werd geformuleerd in de 1 e ronde blijft bestaan. Het College is van mening dat de veiligheidsproblemen niet hanteerbaar zijn te maken door aanpassingen in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC). Verder wordt opnieuw benadrukt dat een biomarkeranalyse ontbreekt. Een dergelijke analyse zou kunnen leiden tot het identificeren van een patiëntenpopulatie waarbij de benefit/risk balans positiever is. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de veiligheid. De aangetoonde OS winst weegt niet op tegen de ernstige bijwerkingen die niet hanteerbaar zijn. 838e Collegevergadering 16 september pagina 17

18 Agendapunt 3.2.h Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 838e Collegevergadering 16 september pagina 18

19 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Ipratropium Vincion Ipratropium Vincion Werkzaam ipratropiumbromide aërosol, oplossing: 20 microgram per dosis Indicatiegebied Luchtwegen ATC-code R03BB01 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de nationale procedure. Dit is een soort generieke aanvraag (hybride aanvraag) met Atrovent inhaler CFC-free 20 mcg/actuation als referentiegeneesmiddel. De firma vraagt dezelfde indicatie aan als voor Atrovent is goedgekeurd: Ipratropium 20 microgram/dosis Vincion kan als bronchusverwijder worden toegepast bij respiratoire chronische obstructieve luchtwegaandoeningen (verhoogde bronchiale stromingsweerstand), zoals astma bronchiale en bronchopulmonale aandoeningen met een spastische component (bronchitis met emfyseem, chronische spastische bronchitis, enz.). Tevens kan Ipratropium 20 microgram/dosis Vincion worden toegepast bij patiënten met astma en een verhoogde adrenerge sensibiliteit, waardoor bèta2-mimetica niet worden verdragen. Kwaliteit Over de specificaties voor Fine Particle Mass is een major objection geformuleerd. Ipratropium Vincion is vergeleken met het referentiegeneesmiddel in in vitro equivalentiestudies met en zonder voorzetkamer. Daarnaast is een farmacokinetische (PK) studie (met en zonder koolstof) uitgevoerd waarin Ipratropium Vincion en het referentiegeneesmiddel zijn vergeleken zonder voorzetkamer. Er zijn geen klinische studies ingediend. De PK studie laat equivalentie zien. In de in vitro equivalentiestudies is geen equivalentie aangetoond. Het College heeft een aantal bezwaren. Toepassing bij volwassenen In lijn met het richtsnoer voor Orally Inhaled Products (OIP) is voor een Pressurized Metered Dose Inhaler (pdmi) ook een vergelijkende PK studie vereist zonder koolstof met voorzetkamer. Een dergelijke studie ontbreekt. Toepassing bij kinderen en adolescenten - Het overlegde datapakket biedt onvoldoende onderbouwing voor de toepassing bij kinderen en adolescenten. In vitro equivalentie moet worden aangetoond met een voorzetkamer die goedgekeurd is voor toepassing bij kinderen en adolescenten. Equivalentie kan ook worden aangetoond met een PK veiligheidsstudie (zonder koolstof) met voorzetkamer. Indicatie Het heeft de voorkeur dat de indicatie in lijn wordt gebracht met de indicatie van het recent goedgekeurde generieke geneesmiddel Ipratropiumbromide Sandoz, aangezien de indicatie van dit generieke geneesmiddel recent is bijgewerkt aan de hand van het huidige GOLD richtsnoer. De te behandelen patiëntenpopulatie wordt nog aangepast aan de overlegde equivalentiedata. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Zowel voor de toepassing bij volwassen als voor de toepassing bij kinderen is equivalentie met het referentiegeneesmiddel onvoldoende aangetoond. Daarnaast resteert op gebied van kwaliteit een major objection over de Fine Particle Mass. 838e Collegevergadering 16 september pagina 19

20 Agendapunt 3.3.b Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. 838e Collegevergadering 16 september pagina 20

21 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC- verslag 7-10 september 2015 Artikel 20 arbitrageprocedure Humaan Papillomavirus (HPV) vaccins In deze lopende artikel 20 arbitrageprocedure, die is gestart om inzicht te krijgen in verschillende aspecten op gebied van de veiligheid van deze vaccins, is de PRAC geïnformeerd over een studie die in Frankrijk is uitgevoerd. In deze studie is de relatie tussen HPV vaccins en auto-immuunziekten onderzocht. Agendapunt 4.1.b SGLT2-remmers SGLT2-remmers Werkzaam empagliflozine, dapagliflozine, canagliflozine diversen Indicatiegebied Type II diabetes mellitus ATC-code A10BX12 Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Zweden en Duitsland RVG-nummer diversen Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 20 via de centrale procedure. Een artikel 20 arbitrageprocedure wordt gestart als er mogelijke problemen zijn met een centraal geregistreerd geneesmiddel. In onderhavige geval zijn meldingen van optreden van diabetische ketoacidose bij patiënten die SGLT2- remmers gebruikten voor de behandeling van diabetes type 2 de aanleiding voor het starten van de arbitrageprocedure. Ketoacidose is een ernstige aandoening waarbij verzuring van het bloed ontstaat doordat het lichaam vet omzet in energie. De aandoening kan optreden bij een tekort aan insuline en komt voornamelijk voor bij patiënten met diabetes type 1. Hoewel diabetische ketoacidose meestal gepaard gaat met hoge bloedsuikerspiegels, was in een aantal van de meldingen de bloedsuikerspiegel slechts matig verhoogd waardoor vertraging kan optreden bij de diagnosestelling en de behandeling. De incidentie van ketoacidose is laag en er wordt geen verschil in incidentie gezien tussen empagliflozine, dapagliflozine, en canagliflozine. In de meeste gevallen is er sprake van factoren die ketoacidose kunnen uitlokken (bijvoorbeeld chirurgie of infecties). Verder is bekend dat SGLT2-remmers off-label worden toegepast bij patiënten met type I diabetes mellitus die veel last hebben schommelingen in de bloedsuikerspiegel. Momenteel wordt ook onderzoek gedaan naar de werkzaamheid van SGLT2-remmers bij type I diabetes mellitus. Wel is het belangrijk dat voorschrijvers en patiënten er middels de productinformatie van op de hoogte worden gebracht dat het risico op Diabetische Ketoacidose (DKA) ook aanwezig is bij een normale bloedsuikerspiegel. Er is meer informatie nodig om te kunnen bepalen bij welke patiënten het risico het grootst is. Het College is van mening dat allereerst de kenmerken van patiënten waarbij DKA optreedt in kaart moeten worden gebracht. Daarna kan mede op basis van daarvan worden bepaald welke maatregelen nodig zijn. 838e Collegevergadering 16 september pagina 21

22 Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 838e Collegevergadering 16 september pagina 22

23 Presentielijst Collegeleden Mw. dr. V. Deneer Prof. dr. P.A. de Graeff Dr. P.A.F. Jansen Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. J.L. Hillege Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Prof. dr. J.H.M. Schellens Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot (voorzitter) Dr. M. Maliepaard Dr. H. Ovelgönne Drs. F.W. Weijers Dr. J. van Wijngaarden Farmacotherapeutische groep I L. Bongers Mw. M. van Raamsdonk Dr. A.J.A. Elferink Drs. G.R. Rooijer Mw. T.K. Mattila Mw. W. Vermeer-Pragt Farmacotherapeutische groep II Drs. W. van Brussel Mw. Dr. E.G.J. Carrière Mw. L.A.C. Claessen Mw. Dr. A.N. El Gazayerly Mw. M.H. Monster Mw. S.A. Uiterwaal Mw. Drs. N.A.H. Visser Mw. E.F.W. van Vlijmen Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. ten Bosch Drs. D. Meulendijks Mw. dr. M. van Dartel C. Tuinenburg F. Blommaert Mw. C.H.M. Versantvoort Mw. A.I. van Ee Mw. dr. L. Veth Mw. I. van Gemert MA Mw. dr. H.J. van der Woude Mw. P.B. van Hennik Farmacotherapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt-Postma Mw. drs. C. Jonker Geneesmiddelenbewaking Mw. Dr. H.J.M.J. Crijns Dr. F.A. Sayed Tabatabaei M. Kooijman Mw. ir. A. Voorham-de Kleynen Mw. S.H. Venzke Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Dr. B.H. Kroes Voorlichting en Communicatie J-H. Brouwers, BBA, Bcom CFB Mw. dr. ing. N. Brouwer Drs. P.W.J. Caspers FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Dr. J.W. van der Laan Mw. Drs. M.E. Kubbinga Mw. Drs. O.A. Lake P. van Meer Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma 838e Collegevergadering 16 september pagina 23