DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar Verslag van de 822 e vergadering van het 5 maart 2015 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 14 januari 2015 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.2.a, 3.2.b, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.f, 3.2.h, en 3.2.i. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.b, 3.2.g, en 3.3.a Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a GVK Biosciences 3.1.b Discussie over een aantal producten met levetiracetam als werkzaam bestanddeel en ATC code 1 N03AX14, waarmee deze vallen onder de klasse antiepileptics. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Akynzeo netupitant en palonosetron Misselijkheid 3.2.b Avastin bevacizumab Oncologie 3.2.c Jakavi ruxolitinib Oncologie 3.2.d Unituxin dinutuximab Oncologie 3.2.e Airflusal Forspiro Salmeterol en fluticasone Luchtwegen 3.2.f Viacoram perindopril en amlodipine Cardiovasculair 3.2.g Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met drospirenon als werkzaam bestanddeel en ATC code G03AC, waarmee deze valt onder de klasse 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidszorg WHO 822e Collegevergadering 14 januari pagina 1

2 3.2.h 3.2.i hormonal contraceptives for systemic use. Deze aanvraag verloopt via de decentrale procedure. Lixiana edoxaban Cardiovasculair Amitiza lubiproston Gastro-intestinaal 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een aantal producten met verschillende humane immunoglobulines als werkzame bestanddelen en ATC code J06BA01, waarmee deze vallen onder de klasse immunoglobulins. Deze variatie verloopt via de nationale procedure. 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 6-9 januari b Pandemrix Influenzavaccin A-California (H1N1)v NYMC X-179A Influenza 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 822e Collegevergadering 14 januari pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 822 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van mogelijke belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agenda volgorde is gewijzigd. Er wordt gestart met de bespreking van producten agendapunten 3.2.a t/m 3.2.i. Vervolgens worden de agendapunten 3.1.a en 3.1.b behandeld. Daarna wordt de agenda ongewijzigd voortgezet vanaf agendapunt 4. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Er zijn geen mededelingen gedaan. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a GVK Biosciences Productnaam GVK Biosciences Werkzaam Diversen bestanddeel Farmaceutische Diversen vorm en sterkte Indicatiegebied Diversen ATC-code Diversen Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Denemarken RVG-nummer Diversen Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 31 via de centrale procedure. Een artikel 31 arbitrageprocedure wordt gestart wanneer de belangen van de Gemeenschap in het geding zijn (Community Interest) door problemen met de veiligheid of werkzaamheid van een geneesmiddel of een klasse geneesmiddelen. Onderhavige arbitrageprocedure gaat over nationale/mrp/dcp producten die zijn geregistreerd op basis van een klinische studie uitgevoerd door Contract Research Organization (CRO) GVK Biosciences Hyderabad. De arbitrageprocedure is gestart naar aanleiding van een negatieve Good Clinical Practice (GCP) inspectie door Frankrijk, waarbij vooral getwijfeld werd aan de betrouwbaarheid van Electrocardiogram (ECG) monitoring. De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) bekijkt in deze arbitrageprocedure de implicaties van de inspectiebevindingen op de handelsvergunningen van de betrokken producten in de EU-lidstaten. Dit onderwerp is voor het laatst besproken in de 821 e Collegevergadering (d.d. 8 januari 2015). Eerder werd toegelicht dat de betrokken producten zijn ingedeeld in drie categorieën: producten waarvoor geen nieuwe data beschikbaar komen (I), producten waarbij de firma opteert voor een biowaiver (II), en producten waarvoor een nieuwe bioequivalentiestudie lopende is (III). Inmiddels is voor de Nederlandse producten duidelijk dat 71,6% valt onder categorie I; 1,5% onder categorie II; en 26,9% onder categorie III. Substitutie is mogelijk voor alle Nederlandse producten. Tekorten kunnen mogelijk optreden voor producten met groot marktaandeel (>35%) of waarvoor geen alternatief in de handel is. Categorie I - De producten in categorie I betreffen alendroninezuur, clonazepam, clobazam, irbesartan en metoclopramide. Het voorstel om deze producten te schorsen wordt gesteund, behalve clonazepam en clobazam. Bij schorsing van clonazepam en clobazam zouden tekorten ontstaan, aangezien switchen niet wordt aanbevolen gelet op de indicatie (epilepsie). Een belangrijke voorwaarde voor deze uitzondering is dat voor clonazepam en clobazam binnen zes maanden een nieuwe bio-equivalentiestudie uitgevoerd moet worden. Verder wordt opgemerkt dat metoclopramide zowel onder categorie I als categorie III valt, aangezien er twee metoclopramides zijn die afkomstig zijn van twee verschillende firma s. Een van deze twee firma s opteert voor een biowaiver, waardoor deze onder categorie II valt. Er wordt nog nagegaan of het acceptabel is om voor deze twee metoclopramides elk tot een ander oordeel te komen. Categorie II van de Nederlandse producten valt levocetirizine onder deze categorie. Inmiddels zijn de beschikbare data beoordeeld, en er wordt geconcludeerd dat een biowaiver kan worden toegekend. Hiermee wordt schorsing voorkomen. Ook voor metoclopramide (van een van de twee firma s) wordt de biowaiver acceptabel geacht. Categorie III de producten die onder deze categorie vallen zijn: 822e Collegevergadering 14 januari pagina 4

5 Esomeprazol: hiervoor is bio-equivalentie onvoldoende aangetoond. Het voorstel om dit product te schorsen wordt gesteund. Fexofenadine : in een nieuwe bio-equivalentiestudie is bio-equivalentie ten opzichte van het referentiegeneesmiddel aangetoond. Voorgesteld wordt dit product niet te schorsen. Lansoprazol: in het dossier voor lansoprazol blijkt de bio-equivalentiestudie die was uitgevoerd door GVK niet leidend te zijn. Voorgesteld wordt dit product niet te schorsen. Pravastatin: met een nieuwe bio-equivalentiestudie is bio-equivalentie ten opzichte van het referentiegeneesmiddel aangetoond. Voorgesteld wordt dit product niet te schorsen. Venlafaxine: Hiervoor zijn drie nieuwe bio-equivalentiestudies uitgevoerd, waarmee bio-equivalentie ten opzichte van het referentiegeneesmiddel voldoende is aangetoond. Voorgesteld wordt dit product niet te schorsen. Verder wordt in discussie gebracht of tot schorsing van de nationale handelsvergunningen moet worden overgegaan na ontvangst van de CMHP opinie, of dat gewacht moet worden op de Commissie Beschikking. Opgemerkt wordt dat de betreffende firma s na de CHMP opinie nog 15 werkdagen hebben om in appeal te gaan. Het College besluit de appealprocedure af te wachten, maar wacht niet tot de Commissie Beschikking beschikbaar is. Ten slotte besluit het College de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) te adviseren geen recall uit te voeren, aangezien patiënten er baat bij hebben dat reeds voor schorsing vrijgegeven producten wel beschikbaar blijven op de markt (tekorten worden voorkomen), en er geen acuut volksgezondheidsrisico is. Tevens zal de IGZ worden geadviseerd na schorsing maatregelen te treffen om uitleveren te beperken. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 5

6 Agendapunt 3.1.b Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 6

7 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Akynzeo Productnaam Akynzeo Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer netupitant en palonosetron harde capsules: 300 milligram en 500 microgram Misselijkheid A04AA55 Centrale procedure: Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Akynzeo is indicated in adults for: Prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with highly emetogenic cisplatin-based cancer chemotherapy Prevention of acute and delayed nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cancer chemotherapy. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 805 e Collegevergadering (d.d. 1 mei 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de veiligheid en werkzaamheid. De netupitant component van Akynzeo geeft interactie met Cyp3A4 en Pgp gemetaboliseerde chemotherapieën. Deze interactie zorgt voor een verhoogde blootstelling aan de chemotherapie, met ernstige bijwerkingen tot gevolg. De aangetoonde werkzaamheid weegt hier niet tegen op. Kwaliteit Major objections zijn geformuleerd over uitgangsmaterialen en onzuiverheden. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In de vorige ronde stelde het College dat de waargenomen interactie van Akynzeo met Cyp3A4 en Pgp gemetaboliseerde chemotherapieën mogelijk wordt veroorzaakt door een te hoge dosering netupitant in Akynzeo. Dit was aanleiding voor een major objection. In onderhavige ronde heeft de firma voldoende aannemelijk gemaakt dat de gehanteerde dosering voor netupitant (300 mg) geschikt en veilig is. Hoewel de zorgen over de dosering van netupitant zijn weggenomen, blijft er onzekerheid bestaan over de interactie met Cyp3A4 en Pgp gemetaboliseerde chemotherapieën. Deze interactie is in beperkte mate onderzocht. Het College ziet deze kwestie niet langer als major objection. Wel dient de in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) te worden gewaarschuwd voor de interactie tussen Akynzeo en Cyp3A4 en Pgp gemetaboliseerde chemotherapieën. De major objection uit de vorige ronde over de suboptimale comparator die is gebruikt in de studie naar de werkzaamheid van Akynzeo is in de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) een other concern geworden. Conclusie Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Hoewel de major objections op klinisch gebied zijn opgelost verhinderen de resterende major objections op gebied van kwaliteit een positief oordeel. Verder moet in sectie 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) van de SmPC te worden 822e Collegevergadering 14 januari pagina 7

8 vermeld dat de toxiciteit van Cyp3A4 en Pgp gemetaboliseerde chemotherapieën streng gemonitord dient te worden. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 8

9 Agendapunt 3.2.b Avastin Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Avastin bevacizumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: 25 mg/ml Oncologie L01XC07 Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Bevacizumab, in combination with paclitaxel and cisplatin or, alternatively, paclitaxel and topotecan in patients who cannot receive platinum therapy, is indicated for the treatment of adult patients with persistent, recurrent, or metastatic carcinoma of the cervix. Avastin is reeds geregistreerd als chemotherapie bij verschillende soorten gemetastaseerde kanker. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 813 e Collegevergadering (d.d. 4 september 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans. De resultaten wijzen op een gunstig effect, maar major objections over de uitgevoerde analyse verhinderen vooralsnog een positief oordeel. Klinische onderzoeken In de vorige ronde werd een major objection geformuleerd over het samenvoegen van de studieresultaten van twee klinische studies; dit zou niet vooraf zijn gedefinieerd als primaire analyse. Daarnaast werd vastgesteld dat de werkzaamheid van chemotherapieën cisplatin/paclitaxel en topotecan/paclitaxel niet vergelijkbaar is bij de voorgestelde indicatie, hetgeen zorgt voor confounding wanneer de resultaten van de studies met beide chemotherapieën worden samengevoegd. Dit was aanleiding voor een additionele major objection. In onderhavige ronde heeft de firma aangetoond dat het samen nemen van de studieresultaten wel vooraf was gedefinieerd. Verder blijkt uit een gestratificeerde analyse van de studieresultaten dat geen sprake is van een verschil in effect tussen het cisplatin/paclitaxel regime en het topotecan/paclitaxel regime. De major objections uit de vorige ronde zijn hiermee opgelost. Het topotecan/paclitaxel regime is niet goedgekeurd voor de voorgestelde indicatie en is meer toxisch dan cisplatin/paclitaxel. Dit wordt ondervangen door de formulering van de indicatie die in deze ronde is aangepast; combinatie van bevacizumab met het cisplatin/paclitaxel wordt aanbevolen als eerste keus, en combinatie van bevacizumab met topotecan/paclitaxel wordt aanbevolen als tweede keus. Conclusie Het College wordt positief ten aanzien ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De initiële twijfels over de analyse van de studieresultaten zijn voldoende weggenomen, en de indicatie is aangepast zodat het topotecan/paclitaxel regime niet langer als eerste keus beschouwd kan worden. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 9

10 Agendapunt 3.2.c Jakavi Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Jakavi ruxolitinib tabletten: 5 mg, 15 mg en 20 mg Oncologie L01XE18 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Polycythaemia vera (PV) - Jakavi is indicated for the treatment of adult patients with polycythaemia vera who are resistant to or intolerant of hydroxyurea. De huidige goedgekeurde indicatie is: Myelofibrosis (MF) - Jakavi is indicated for the treatment of disease-related splenomegaly or symptoms in adult patients with primary myelofibrosis (also known as chronic idiopathic myelofibrosis), post polycythaemia vera myelofibrosis or post essential thrombocythaemia myelofibrosis. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 814 e Collegevergadering (d.d. 17 september 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de indicatie en de veiligheid. Op basis van de huidige beschikbare data kan het voordeel dat op korte termijn wordt behaald niet worden afgewogen tegen de mogelijke risico s op lange termijn. Klinische onderzoeken In de vorige ronde gaf het College aan de indicatie te breed te vinden, aangezien niet duidelijk was of voor het hele spectrum aan hydroxyureum resistente patiënten de benefit/risk balans voor switchen naar ruxolitinib positief is. In onderhavige ronde heeft de firma aangetoond dat ruxolitinib ook werkzaam is bij subgroepen met vroeg en laat falen op hydroxyureum. Hiermee is de major objection die over deze kwestie werd geformuleerd voldoende opgelost. Verder werd vastgesteld dat bij een aantal patiënten die zijn behandeld met ruxolitinib de Polycythaemia Vera (PV) overgaat in myelofibrose of acute myeloïde leukemie. Dit zorgde voor twijfels over de veiligheid van behandeling met ruxolitinib over langere termijn, en over de timing van behandeling met ruxolitinib. De firma heeft inmiddels voorgesteld om hematologische transformatie te volgen in het Risk Management Plan (RMP). Hiermee is het bezwaar van het College voldoende geadresseerd. Tot slot werd de firma gevraagd te bediscussiëren welk effect de JAK2 mutatiestatus heeft op behandeling met ruxolitinib, aangezien ruxolitinib mogelijk een secundaire mutatie in JAK2 induceert die resulteert in een verlies van effect dat bijdraagt aan progressie van PV naar myelofibrose of acute myeloïde leukemie. De firma geeft aan dat bij patiënten die zijn behandeld met ruxolitinib geen secundaire JAK-2 mutaties zijn waargenomen. Verder is aangetoond dat patiënten die transformeren van PV naar myelofibrose nog steeds baat hebben bij behandeling met ruxolitinib. Op basis hiervan concludeert het College dat de initiële twijfel over het effect van de JAK2 mutatiestatus op behandeling met ruxolitinib ongefundeerd is. Conclusie Het College wordt positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De major objections uit de vorige ronde zijn opgelost. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 10

11 Agendapunt 3.2.d Unituxin Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Unituxin dinutuximab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 3,5 mg/ml Oncologie L01XC16 Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-rapporteur = Frankrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Unituxin is indicated for the treatment of high-risk neuroblastoma in patients aged 11 months to 17 years, who have previously received induction chemotherapy and achieved at least a partial response, followed by myeloablative therapy and autologous stem cell transplantation (ASCT). It is administered in combination with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), interleukin-2 (IL-2), and isotretinoin. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 803 e Collegevergadering (d.d. 3 april 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid en veiligheid. Hoewel dit geneesmiddel al opgenomen is in diverse behandelprotocollen, is werkzaamheid bij de voorgestelde indicatie onvoldoende aangetoond. Kwaliteit In de vorige ronde resteerde een aantal vragen over o.a. de vergelijkbaarheid van het fabricageproces van twee verschillende productielocaties. Deze vragen zijn onvoldoende beantwoord, waardoor de major objection blijft bestaan. De vragen hieromtrent worden echter beperkt tot aspecten die van invloed kunnen zijn op de werkzaamheid en veiligheid. Non-klinische onderzoeken Onduidelijkheid over de reversibiliteit van de potentiële neuropathie was in de vorige ronde aanleiding voor een major objection. De firma geeft aan dat inmiddels 1000 patiënten zijn behandeld met dinutuximab, en dat de incidentie van potentiële neuropathie bij deze patiënten laag is. Op basis van dit inzicht vindt het College deze kwestie niet langer een major objection. Volgens de Rapporteur dient deze kwestie nader te worden uitgezocht middels dierstudies. Dit wordt niet gesteund door het College. Als de neuropathie irreversibel blijkt te zijn, dan hoeft dit volgens het College niet direct gevolgen te hebben voor de benefit/risk balans. Het College is van mening dat onnodige dierstudies voorkomen dienen te worden. Klinische onderzoeken Het College is van mening dat de 14% winst in Overall Survival (OS) als klinisch relevant kan worden beschouwd voor deze patiëntenpopulatie. Echter, er is onzekerheid over de overlevingsdata die beperkt zijn tot drie jaar aangezien patiënten nog tot vijf jaar na behandeling kunnen recidiveren. Om vast te kunnen stellen of de OS winst behouden blijft zijn recentere, bijgewerkte OS data nodig. Zonder deze data kunnen geen uitspraken worden gedaan over de benefit/risk balans. Verder blijft er onzekerheid bestaan over de werkzaamheid van dinutuximab bij bepaalde subgroepen patiënten. Het College is daarom positief over de inperking van de indicatie tot patiënten die partiële remissie bereikten en myeloablatieve therapie en autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan. Gezien de ernstige bijwerkingen vindt College het belangrijk dat patiënten die geen baat hebben bij behandeling met dinutuximab worden geïdentificeerd. Dit is mogelijk het geval voor 68% van de patiënten waarvoor een drie jaar overleving is gerapporteerd na behandeling met isotretinoin, cis-retinoic acid. Het is onduidelijk waarom deze 822e Collegevergadering 14 januari pagina 11

12 patiënten niet reageren op behandeling met dinutuximab, en dit moet worden opgehelderd. Tot slot is in onderhavige ronde nog steeds onvoldoende aangetoond dat het geneesmiddel dat is gebruikt in de klinische studies overeenkomt met het geneesmiddel beoogd voor de klinische praktijk, en blijft de toegevoegde waarde van IL-2 onduidelijk. Geneesmiddelenbewaking Voorgesteld wordt een register op te zetten voor patiënten die zijn behandeld met dinutuximab. Op deze wijze kunnen zaken als immunogeniteit en langetermijneffecten worden gevolgd. Verder kan een register inzicht geven in de verschillen tussen patiënten die wel baat hebben en de patiënten die geen baat hebben bij behandeling met dinutuximab Conclusie Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Major objection resteren over o.a. de kwaliteit. Er is onvoldoende aangetoond dat het geneesmiddel dat is gebruikt in de klinische studies overeenkomt met het geneesmiddel beoogd voor de klinische praktijk, en de OS voor een periode langer dan drie jaar is onduidelijk. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 12

13 Agendapunt 3.2.e Airflusal Forspiro Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure AirFluSal Forspiro salmeterol en fluticason RVG-nummer , Zaaknummer voorverdeeld inhalatiepoeder: 50/250 microgram/dosis voorverdeeld inhalatiepoeder: 50/500 microgram/dosis Luchtwegen R03AK06 Decentrale procedure: RMS = Zweden Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Asthma - {Casorol Forspiro}is indicated in the regular treatment of asthma where use of a combination product (long-acting beta-2-agonist and inhaled corticosteroid) is appropriate: patients not adequately controlled with inhaled corticosteroids and 'as needed' inhaled short acting beta-2-agonist or patients already adequately controlled on both inhaled corticosteroid and longacting beta-2-agonist. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) - {Casorol Forspiro} is indicated for the symptomatic treatment of patients with COPD, with a FEV1 <60% predicted normal (pre-bronchodilator) and a history of repeated exacerbations, who have significant symptoms despite regular bronchodilator therapy. Dit is een soort generieke aanvraag (hybride aanvraag) met Seretide Diskus 50/250 microgram inhalatiepoeder als referentiegeneesmiddel. De firma vraagt dezelfde indicaties aan als voor Seretide Diskus zijn goedgekeurd. Commercieel vertrouwelijke informatie is weggelaten. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Voor sterkte 50/500 microgram is bio-equivalentie ten opzichte van het referentiegeneesmiddel aangetoond. Het College vindt deze sterkte acceptabel. De firma heeft voldoende aannemelijk gemaakt dat de partiële Area Under the Curve (AUC) gebruikt kan worden als betrouwbare maat voor pulmonaire depositie ter ondersteuning van equivalentie voor werkzaamheid. Voor de 50/250 microgram sterkte is vergelijkbare werkzaamheid voor de fluticason component niet aangetoond, aangezien er sprake is van een deficiëntie in de in vitroin vivo correlatie (IVIVC) die is gebruikt om de C max waarden te corrigeren. Dit is een major objection. De IVIVC dient te worden gebaseerd op absolute farmacokinetische (PK) waarden gecorrigeerd voor de dosis. Commercieel vertrouwelijke informatie is weggelaten. Conclusie Het College is positief ten aanzien van de 50/500 microgram sterkte. Het College is negatief ten aanzien van de 50/250 microgram sterkte, aangezien bio-equivalentie ten opzichte van het referentiegeneesmiddel op basis van de huidige beschikbare data niet is aangetoond. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 13

14 Agendapunt 3.2.f Viacoram Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Viacoram perindopril en amlodipine tabletten: 3,5 mg/2,5 mg, 7 mg/5 mg, 14 mg/10 mg Cardiovasculair C09BB04 Decentrale procedure: RMS = Italië RVG-nummer , , , , , Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Treatment of essential hypertension in adults. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 808 e Collegevergadering (d.d. 18 juni 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De rationale van deze combinatie in deze dosering is onvoldoende onderbouwd. Er zijn major objections ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In de vorige ronde gaf het College aan dat het voordeel van het starten met subtherapeutische doseringen van deze Fixed Dose Combination (FDC) ten opzichte van de startdosering van 5 mg perindopril monotherapie onvoldoende is aangetoond. In onderhavige ronde heeft de firma voldoende aangetoond dat de werkzaamheid van de FDC beter is, maar er worden ook meer potentiële veiligheidskwesties waargenomen. Deze kwesties (o.a. hyperkalemie) worden echter niet als ernstig beschouwd, en het College vindt dat het voordeel van de FDC is aangetoond. Verder blijkt dat de FDC een kleiner risico op oedeem geeft dan amlodipine monotherapie. Naast het bezwaar over het voordeel van de FDC formuleerde het College in de vorige ronde een major objection over het titratieschema. In onderhavige ronde concludeert het College dat dit bezwaar niet langer van toepassing is, aangezien dit titratieschema past bij een eerstelijnsbehandeling. Ten slotte formuleerde het College een major objection over de benefit/risk balans van de hoge (14 mg) dosering voor perindopril die onvoldoende was onderbouwd. Inmiddels is duidelijk geworden dat het veiligheidsprofiel van de 14 mg dosering vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel van de 10 mg dosering. Hiermee is het bezwaar van het College voldoende weggenomen. Wanneer deze procedure positief wordt afgerond, dan is dit de eerste FDC die wordt geregistreerd met een eerstelijns indicatie. In het College wordt hier uitvoerig bij stilgestaan. Conclusie Het College wordt positief ten aanzien van dit combinatiegeneesmiddel. De major objections zijn opgelost. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 14

15 Agendapunt 3.2.g Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 15

16 Agendapunt 3.2.h Lixiana Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Lixiana edoxaban filmomhulde tabletten: 15 mg, 30 mg en 60 mg Cardiovascular B01 Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur: Duitsland RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Lixiana is indicated for: prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular atrial fibrillation (NVAF) with one or more risk factors, such as congestive heart failure, hypertension, age 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack (TIA). treatment of venous thromboembolism (VTE) including deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE), and prevention of recurrent VTE in adults. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 818 e Collegevergadering (d.d. 12 november 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de kwaliteit. Kwaliteit In de vorige ronde werd middels een major objection om nadere karakterisatie van tosilaat gevraagd, aangezien het een complex molecuul betreft dat een significante impact heeft op o.a. de oplosbaarheids- en onzuiverheidsprofielen van het werkzame bestanddeel. Deze major objection is nu opgelost. Non-klinische onderzoeken In het kwaliteitsdossier stelt de firma voor een in vivo mutageniteitsstudie uit te voeren voor een genotoxische onzuiverheid. Er worden vraagtekens gezet bij de noodzaak van deze studie, omdat deze onzuiverheid onder de Threshold of toxicological Concern (TTC) zou worden gecontroleerd. Dit is echter nog niet zeker, aangezien de onzuiverheid indirect wordt gemeten aan de hand van een degradatieproduct, en er nog niet is vastgesteld of dit een adequate meting van de onzuiverheid oplevert. Indien dit het geval is, dan wordt een mutageniteitsstudie niet nodig geacht. Klinische onderzoeken In de vorige ronde formuleerde het College een other concern over de 60 mg dosering die mogelijk niet optimaal werkt bij patiënten met NVAF die een normale nierfunctie hebben, aangezien een subgroepanalyse laat zien dat edoxaban minder werkzaam is bij NVAF patiënten met normale nierfunctie. In onderhavige ronde richt de discussie zich met name op het al dan niet opnemen van een waarschuwing in sectie 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC), waarin staat dat werkzaamheid bij NVAF patiënten met een normale nierfunctie niet is aangetoond. Het College is het niet eens met het opnemen van deze waarschuwing; een dergelijke waarschuwing is niet gerechtvaardigd op basis van de huidige beschikbare data. Conclusie Het College wordt positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De major objection op gebied van kwaliteit is opgelost. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 16

17 Agendapunt 3.2.i Amitiza Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Amitiza lubiproston RVG-nummer Zaaknummer zachte capsules: 24 microgram Gastro-intestinaal A06AX03 Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de wederzijdse erkenningsprocedure voor de indicatie: AMITIZA is indicated for the treatment of chronic idiopathic constipation and associated symptoms in adults, when response to diet and other non-pharmacological measures (e.g., educational measures, physical activity) are inappropriate. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 819 e Collegevergadering (d.d. 27 november 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteert een major objection over de werkzaamheid. Bewijs voor werkzaamheid over langere termijn ontbreekt, en er zijn onvoldoende PK data aangeleverd. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In de vorige ronde vroeg het College middels een major objection om een betere onderbouwing van de lange termijn werkzaamheid. In onderhavig ronde benadrukt de firma dat open label lange-termijn studies (1 jaar) laten zien dat het effect persisteert in de groep mensen die het blijft gebruiken. Daarnaast wijst de firma op postmarketing voorschrijfdata uit het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten. Hoewel de voorkeur uitgaat naar lange termijn placebogecontroleerd onderzoek, vindt het College de lange termijn werkzaamheid hiermee voldoende onderbouwd. Verder laten de postmarketing voorschrijvingsdata geen veiligheidsproblemen zien. Opgemerkt wordt dat dit geneesmiddel hoogstwaarschijnlijk langer gebruikt gaat worden dan de beoogde 4 weken, gelet op de chronische aard van de aandoening. Daarom wordt de firma verzocht in sectie 4.2 (Dosering en wijze van toediening) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) concretere aanbevelingen op te nemen ten aanzien van de behandelduur en dosering. Met name aanbevelingen over herhaaldelijk gebruik en over het staken van behandeling bij gebrek aan werkzaamheid worden door het College belangrijk gevonden. Ook de beperkte data over lange termijn werkzaamheid dienen in deze sectie te worden opgenomen. Daarnaast formuleerde het College in de vorige ronde een major objection over het ontbreken van farmacokinetische (PK) data. Deze major objection blijft onopgelost, aangezien in onderhavige ronde nog steeds geen PK data zijn overlegd. Conclusie Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data zijn de werkzaamheid en veiligheid voldoende aangetoond, maar voor een complete beoordeling zijn de ontbrekende de PK data nodig. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 17

18 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 18

19 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag 6-9 januari 2015 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Artikel 31 arbitrageprocedure broomhexine en ambroxol bevattende geneesmiddelen De artikel 31 arbitrageprocedure voor broomhexine en ambroxol bevattende geneesmiddelen is afgerond. De arbitrageprocedure werd gestart vanwege een toename van het aantal meldingen van allergische reacties en huidreacties bij het gebruik van ambroxol en broomhexine. Hoewel het risico op dergelijke bijwerkingen klein wordt geacht, doet de PRAC de aanbeveling om ernstige huidreacties en uitgebreidere informatie over de ernstige allergische reacties in de productinformatie op te nemen. Benzodiazepine en risico op Alzheimer Dit onderwerp is besproken naar aanleiding van een publicatie in de British Medical Journal (BMJ) van september 2014 (Billioti et al) waarin wordt gewezen op een mogelijke associatie tussen benzodiazepines en Alzheimer. Dit wordt verder uitgezocht. Latanoprost oogdruppels Sinds een wijziging in formulering (andere ph) worden meer meldingen gedaan van oogirritatie. Dit wordt verder uitgezocht. Signaal paroxetine en agressie Het betreft de opvolging van een signaal dat eerder is besproken in de 807 e Collegevergadering (d.d. 5 juni 2014). Toen werd opgemerkt dat voor andere SSRIs agressie als bijwerking in de productinformatie vermeld staat, en dat in het kader van consistentie agressie ook in de productinformatie fluoxetine/fluvoxamine en paroxetine als bijwerking opgenomen dient te worden. Inmiddels heeft de firma aangegeven akkoord te gaan met het opnemen van agressie als bijwerking in de productinformatie. Periodic Safety Update Report (PSUR) Rienso (ferumoxytol) Uit de PSUR beoordeling blijkt dat de benefit/risk balans positief blijft maar wel steeds meer de negatieve richting opschuift door overgevoeligheidsreacties. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 19

20 Agendapunt 4.1.b Pandemrix Productnaam Pandemrix Werkzaam influenzavaccin A-california (H1N1)v NYMC X-179A bestanddeel Farmaceutische emulsie en suspensie voor emulsie voor injectie vorm en sterkte Indicatiegebied Influenza ATC-code J07BB02 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer In de 803 e Collegevergadering (d.d. 3 april 2014) werd door Lareb een overzicht van narcolepsiegevallen gepresenteerd die worden geassocieerd met Pandemrix. Het betrof zeven meldingen, waarbij voor 3 gevallen sprake was van mogelijke causaliteit. Sindsdien zijn er 13 additionele meldingen binnengekomen bij Lareb. Het betreft hierbij spontane meldingen, en meldingen die voortkomen uit proactief contact van Lareb met centra die gespecialiseerd zijn in de behandeling van narcolepsie. Van deze 13 meldingen is bij 7 meldingen mogelijk sprake van causaliteit. Conclusie Het aantal meldingen waarvoor sprake is van een mogelijk causaal verband is proportioneel niet toegenomen ten opzichte van het eerdere Lareb overzicht dat op 3 april 2014 is besproken in het College. Volgens het College verandert de benefit/risk balans van dit geneesmiddel niet. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 20

21 Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijk adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 822e Collegevergadering 14 januari pagina 21

22 Presentielijst Collegeleden Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. Prof. dr. J.M.W. Hazes Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. J.L. Hillege Dr. M. Maliepaard Prof. dr. Y.A. Hekster Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. J.H.M. Schellens H. Ovelgönne Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. S.M.J.M. Straus Farmacotherapeutische groep I L. Bongers Mw. P. Schoondermark Dr. J.J.C.M. Romme Dr. M. van Teijlingen Mw. dr. E.J. Rook Farmacotherapeutische groep II Mw. R. van Binsbergen E.C. Bojtor Msc Drs. W. van Brussel Mw. E.F.W. van Vlijmen Farmacotherapeutische groep III F. Blommaert Dr. P.N. Post Mw. dr. M. van Dartel Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. A.I. van Ee Mw. C.H.M. Versantvoort Mw. J.C. Harskamp Drs. W.H. Woldring Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Farmacotherapeutische groep IV Mw. N.S. Breekveldt-Postma Drs. E. Hergarden Geneesmiddelenbewaking Mw. Dr. S. Khosrovani Dr. M. Kwa Mw. drs. C. Jonker J.P.T. Span Mw. Drs. A.M. Neuteboom Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Voorlichting en Communicatie Mw. M.A. Lange CFB Drs. P.W.J. Caspers FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. dr. M. van de Bovenkamp Mw. Drs. O.A. Lake Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Dr. R.M. van der Plas Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag Drs. ing. A. Bergsma 822e Collegevergadering 14 januari pagina 22