autologous tumour-derived immunoglobulin idiotype (Id) coupled to 0.5 mg keyhole limpet haemocyanin (KLH) Oncologie

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 820 e vergadering van het 5 februari 2015 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 10 december 2014 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Definitieve versie openbaar verslag. Aanpassing betreft de agendapunten: 1.4, 3.2.a, 3.2.b, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.f, 3.2.g, 3.2.h, 3.2.i, en 4.1.b. definitief 1.1 Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Saxenda liraglutide Overgewicht 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Dasiprotimut autologous tumour-derived immunoglobulin idiotype (Id) coupled to 0.5 mg keyhole limpet haemocyanin (KLH) Oncologie 3.2.b Epsisam tolperisone Neurologie 3.2.c Revlimid lenalidomide Oncologie 3.2.d Velcade bortezomib Oncologie 3.2.e Ceritinib ceritinib Oncologie 3.2.f Heparesc heterologe voorlopercellen afgeleid van humane volwassen levercellen Stofwisselingsziekten 3.2.g Gadovist gadobutrol Diagnostiek 3.2.h Aloxi palonosetron Gastro-intestinaal 820e Collegevergadering 10 december pagina 1

2 3.2.i Foster beclometason en formoterol Luchtwegen 3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 1-4 december b Rienso ferumoxytol Nefrologie 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 820e Collegevergadering 10 december pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 820 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is er voor mevr. Fabriek, die voor het eerst deelneemt aan de Collegevergadering. Mevr. Fabriek is klinisch beoordelaar bij Farmacotherapeutische (FT) groep 3. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van mogelijke belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Na agendapunt 1.4 wordt gestart met de bespreking van agendapunten 3.2.a en 3.2.c t/m 3.2.e. Vervolgens agendapunten 3.2.h en 3.2.i. Daarna wordt de agenda ongewijzigd voortgezet beginnend bij agendapunt 3.1.a. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Update GVK Biosciences Er wordt een update gegeven over de stand van zaken voor de arbitrageprocedure die is gestart naar aanleiding van een negatieve GCP (Good Clinical Practice) inspectie in Hyderabad (India). Deze arbitrageprocedure is eerder besproken in de 817 e Collegevergadering (d.d. 30 oktober 2014). In deze arbitrageprocedure wordt uitgezocht welke implicaties de inspectiebevindingen hebben op de handelsvergunningen van de betrokken producten in de EU-lidstaten. De geldigheid van de studiedata die zijn ingediend ter onderbouwing van een aantal generieke geneesmiddelen staat ter discussie. Deze studiedata betreffen bio-quivalentiestudies die zijn uitgevoerd op de locatie in Hyderabad waar de bevindingen zijn gedaan. Inmiddels zijn de reacties van de firma s ontvangen en beoordeeld. Op basis hiervan zijn de betrokken producten ingedeeld in drie categorieën: producten waarvoor geen nieuwe data beschikbaar komen (I), producten waarbij de firma opteert voor een biowaiver (II), en producten waarvoor een nieuwe bio-equivalentiestudie lopende is (III). Na inventarisatie van de in Nederland geregistreerde producten blijken 72 producten te vallen onder categorie I, 47 producten vallen onder categorie II en 15 producten vallen onder categorie III. Deze aantallen kunnen nog veranderen op basis van nadere analyses. Naar verwachting is de beoordeling van categorie II en III producten eind januari 2015 afgerond. In de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) van december wordt besproken wat wordt gedaan met de producten die vallen in categorie I. Het College geeft aan geen reden te zien om schorsing uit te stellen tot januari 2015, wanneer duidelijk is dat voor deze producten geen nieuwe data beschikbaar komt en schorsing niet leidt tot geneesmiddelentekorten, maar sluit aan bij de beslissing in Europa hierover. Ebola update Een artikel 5(3) arbitrageprocedure waarin zes mogelijke behandelopties worden beoordeeld is lopende. Inmiddels komt steeds meer data beschikbaar over deze behandelopties. Deze data zijn zowel positief als negatief. Verder is er discussie over het soort studies dat uitgevoerd moet worden. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 820e Collegevergadering 10 december pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Saxenda Werkzaam bestanddeel Saxenda liraglutide RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor injectie: 6 mg/ml Overgewicht A10BX07 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Denemarken Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Saxenda is indicated as an adjunct to a reduced-calorie diet and increased physical activity for weight management in adult patients with an initial Body Mass Index (BMI) of 30 kg/m² or greater in the presence of at least one weight related comorbidity such as dysglycemia (prediabetes and type 2 diabetes mellitus), hypertension, dyslipidemia, or obstructive sleep apnoea. Treatment with Saxenda should be discontinued after 12 weeks on the 3,0 mg/day dose if patients have not lost at least 5% of their initial body weight. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 816 e Collegevergadering (d.d. 15 oktober 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data kunnen de risico s voor de relatief gezonde patiëntenpopulatie onvoldoende worden gekwantificeerd. Voor een adequate afweging van de benefit/risk balans zijn de studieresultaten nodig van de lopende studie naar de cardiovasculaire veiligheid van liraglutide. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In deze ronde is de indicatie beperkt tot patiënten met een BMI>30 kg/m 2. Daarnaast is een stopping rule in de indicatie opgenomen (zie laatste regel van de indicatie). Met oog op de komende discussie in de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) worden twee mogelijkheden besproken: In lijn met het standpunt van het College in de vorige ronden; wachten tot de eindresultaten van de lopende studie beschikbaar komen waarin de cardiovasculaire veiligheid van liraglutide voor de indicatie type II diabetes mellitus wordt onderzocht. Dit zou meer inzicht kunnen geven in de cardiovasculaire veiligheid in relatie tot de werkzaamheid. Wel blijft het de vraag in hoeverre deze data te extrapoleren zijn naar liraglutide met de nu aangevraagde indicatie. Op basis van de beschikbare data en de unmet medical need tot een positieve benefit/risk balans met de beperkte indicatie komen. Verder wordt in het College opnieuw stilgestaan bij de vraag of het acceptabel is om de comorbiditeiten in de indicatie te vermelden. Het College blijft in principe bij zijn eerder ingenomen standpunt dat de resultaten van de lopende klinische studie cardiovasculaire veiligheid van liraglutide voor de indicatie type II diabetes mellitus nodig zijn voor een adequate afweging van de benefit/risk balans, en wacht de discussie in de CHMP af. 820e Collegevergadering 10 december pagina 4

5 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Dasiprotimut Werkzaam bestanddeel RVG-nummer Zaaknummer Dasiprotimut autologous tumour-derived immunoglobulin idiotype (Id) coupled to 0.5 mg keyhole limpet haemocyanin (KLH) suspensie voor injectie: 1mg/ml Oncologie L03AX Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Denemarken Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Dasiprotimut-T Biovest is an autologous immunoglobulin vaccine indicated for the treatment of patients with follicular non-hodgkin s lymphoma (FL) as first line consolidation therapy after achieving complete remission with induction therapy and is co-administered with Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM- CSF). Efficacy with induction therapy other than the PACE regimen (prednisone, doxorubicin, cyclophosphamide, etoposide) used in FL patients has been established in mantle cell lymphoma patients (MCL) with the EPOCH-R regimen (doxorubicin, etoposide, vincristine, cyclophosphamide, prednisone, rituximab). Efficacy relative to other first line consolidation therapies has not been established. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 803 e Collegevergadering (d.d. 3 april 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en werkzaamheid. De positionering ten opzichte van standaardbehandeling rituximab is onduidelijk, en er zijn twijfels over de validiteit van de effectschatting. Kwaliteit Er resteert een groot aantal major objections. Dit geneesmiddel is in een aantal opzichten onvoldoende uitontwikkeld. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In de vorige ronde zorgde onduidelijkheid ten aanzien van de puntschatting voor Disease-Free Survival (DFS) voor twijfels over de validiteit van de effectschatting. In onderhavige ronde heeft de firma een nieuwe analyse uitgevoerd. Deze analyse laat geen statistisch significant voordeel zien bij patiënten die zijn behandeld met Dasiprotimut. Er is discussie over de geschiktheid van de toegepaste analyse. Een bevestigende klinische studie wordt nodig geacht om uitspraken te kunnen doen over een mogelijk klinisch relevant voordeel. Verder blijft onduidelijk of Dasiprotimut werkzaam is bij patiënten die zijn behandeld met rituximab. Een additionele klinische studie is nodig om dit te onderzoeken. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren ten aanzien van de kwaliteit en werkzaamheid. Het geneesmiddel is onvoldoende uitontwikkeld, en op basis van de huidige beschikbare data is geen significante mate van werkzaamheid aangetoond. 820e Collegevergadering 10 december pagina 5

6 Agendapunt 3.2.b Epsisam Werkzaam bestanddeel Epsisam tolperisone RVG-nummer , Zaaknummer filmomhulde tabletten: 50 mg en 150 mg Neurologie M03BX04 Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Hongarije Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de wederzijdse erkenningsprocedure voor de indicatie: Symptomatic treatment of post-stroke spasticity in adults. Dit is een generieke aanvraag met Mydeton als referentiegeneesmiddel. Deze procedure is doorverwezen naar de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised s - Human (CMDh). Een arbitrageprocedure wordt gestart indien één of meerdere Concerned Member States (CMS) de beoordeling van de Reference Member State (RMS) niet kan/kunnen erkennen. Het dossier wordt vervolgens besproken in de CMDh. Klinische onderzoeken Nederland en Duitsland hebben deze procedure verwezen naar de CMDh vanwege de overlegde bio-equivalentiestudies, waarmee geen bio-equivalentie met het referentiegeneesmiddel kan worden aangetoond aangezien deze alleen onder fasted condities zijn uitgevoerd. In de productinformatie wordt om farmacokinetische redenen aangeraden om tolperison met voedsel in te nemen. Daarom worden in dit geval bio-equivalentiestudies onder fed condities gezien als de meest sensitieve manier om mogelijke verschillen tussen Epsisam en het referentiegeneesmiddel te detecteren. De RMS vindt onderhavige aanvraag op basis van de huidige beschikbare data acceptabel, en verwijst naar een Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) arbitrageprocedure waarin het voedseleffect van tolperison is bediscussieerd. Daar werd geconcludeerd dat het voedseleffect van tolperison een effect van de actieve stof is en niet van de formulering, wat inhoudt dat het voedseleffect gelijk zou zijn over alle formuleringen. Verder pleit de RMS voor een Biopharmaceutics Classification System (BCS) klasse 1 biowaiver, wat betekent dat de aanvraag op basis van alleen kwaliteitsdata aanvaardbaar zou zijn. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De kans is groot dat het voedseleffect tussen Epsisam en het referentiegeneesmiddel niet dusdanig overeenkomt dat de resultaten van de bio-equivalenties onder fasted condities representatief zijn voor fed condities. Om een mogelijk verschil in voedseleffect uit te sluiten dienen bio-equivalentiestudies onder fed condities te worden uitgevoerd. Verder vindt het College het toekennen van een BCS 1 biowaiver niet acceptabel, aangezien Epsisam hiervoor qua samenstelling te veel afwijkt van het referentiegeneesmiddel. 820e Collegevergadering 10 december pagina 6

7 Agendapunt 3.2.c Revlimid Werkzaam bestanddeel Revlimid lenalidomide harde capsules: Geregistreerd: 2,5; 5; 7,5; 10; 15 en 25 mg Aangevraagd: 20 mg Oncologie L04AX04 Centrale procedure: Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Zweden RVG-nummer , 73198, , 73200, , 73196, Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een line-extension voor 20 mg capsules en een variatie voor een uitbreiding van de indicatie met: Revlimid is indicated for the continuous treatment of adult patients with previously untreated multiple myeloma who are not eligible for transplant. De huidige goedgekeurde indicatie is: Revlimid in combination with dexamethasone is indicated for the treatment of multiple myeloma in adult patients who have received at least one prior therapy. Revlimid is indicated for the treatment of patients with transfusion-dependent anaemia due to low- or intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes associated with an isolated deletion 5q cytogenetic abnormality when other therapeutic options are insufficient or inadequate. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 809 e Collegevergadering (d.d. 3 juli 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van de 20 mg sterkte. Het College is negatief ten aanzien van de indicatieuitbreiding. Op basis van de huidige beschikbare, immature data is de benefit/risk balans negatief. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Bij de voorgestelde indicatie worden twee regimes aangevraagd: MPR+R (melfalanprednison-lenalidomide gevolgd door onderhoudstherapie met lenalidomide) en Rd (lenalidomide plus laag gedoseerde dexamethason tot ziekteprogressie optreedt). Het College vindt het Rd regime acceptabel bij de voorgestelde indicatie. Dit regime geeft een 3,7 maanden winst in Progression Free Survival (PFS), en een 10,4 maanden winst in Overall Survival (OS) ten opzichte van comparator MPT (melfalandexamethason-thalidomide). MPT is de huidige standaardbehandeling. Verder is het veiligheidsprofiel van het Rd regime vergelijkbaar met dat van de comparator. Het risico op ontstaan van secundaire primaire tumoren is voldoende afgedekt in het Risk Management Plan (RMP) Het College vindt het MPR+R regime niet acceptabel bij de voorgestelde indicatie. Met een PFS winst van 27,4 maanden ten opzichte van de comparator (melfalanprednison) is werkzaamheid aangetoond, maar de comparator is suboptimaal. Verder is de positionering van het MPR+R regime onduidelijk; het is de vraag of een doelpopulatie kan worden gedefinieerd die niet in aanmerking komt voor het MPT regime of het Rd regime, maar die wel baat heeft bij behandeling met het MPR+R regime. Over deze kwestie is een major objection geformuleerd. Tot slot komen nog twee regimes aan bod die niet relevant zijn voor onderhavige variatie: Rd18 (lenalidomide plus laag gedoseerde dexamethasone gedurende 18 cycli) en MPR (melfalan-prednison-lenalidomide). Volgens het College is de benefit/risk balans van deze regimes negatief. Het College is positief ten aanzien van het Rd regime bij de voorgestelde indicatie. Werkzaamheid is aangetoond en het veiligheidsprofiel is acceptabel. 820e Collegevergadering 10 december pagina 7

8 Het College is negatief ten aanzien van het MPR+R regime bij de voorgestelde indicatie. Het is niet duidelijk of er een patiëntengroep is die baat heeft bij behandeling met dit regime en dit is een major objection. 820e Collegevergadering 10 december pagina 8

9 Agendapunt 3.2.d Velcade Werkzaam bestanddeel Velcade bortezomib RVG-nummer , Zaaknummer poeder voor oplossing voor injectie: 1 en 3,5 mg Oncologie L01XX32 Centrale procedure: Rapporteur = Italië, Co-rapporteur = Finland Het betreft de 2 e ronde van een variatie voor een uitbreiding van de indicatie met: VELCADE in combination with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin and prednisone is indicated for the treatment of adult patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Velcade is in combinatie met diverse andere goedgekeurde geneesmiddelen goedgekeurd voor de behandeling van multipel myeloom. De volledige indicatie is te vinden in de productinformatie. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 813 e Collegevergadering (d.d. 4 september 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Major objections over de indicatie en de werkzaamheid bij de Europese populatie verhinderen een positief oordeel. Klinische onderzoeken In de vorige ronde gaf het College aan de voorgestelde indicatie te breed te vinden. In onderhavige ronde stelt de firma voor de indicatie te beperken tot patiënten die niet in aanmerking komen voor hematopoietische stamceltransplantatie. Hiermee is de major objection opgelost. Verder werd in de vorige ronde duidelijk dat de behaalde Progression Free Survival (PFS) resultaten minder evident zijn in de subpopulatie Europese patiënten. Geconcludeerd werd dat etnische factoren mogelijk een rol spelen. In onderhavige ronde heeft de firma middels een nadere analyse van de Europese patiëntenpopulatie voldoende aangetoond dat de benefit/risk balans ook voor de Europese patiëntenpopulatie positief is. Het College is positief geworden ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De major objections uit de vorige ronde zijn opgelost. 820e Collegevergadering 10 december pagina 9

10 Agendapunt 3.2.e Ceritinib Werkzaam bestanddeel Ceritinib ceritinib RVG-nummer Zaaknummer harde capsules: 150 mg oncologie L01XE Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: [Tradename] is indicated for the treatment of adult patients with previously treated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 809 e Collegevergadering (d.d. 3 juli 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. De ORR en DoR zijn veelbelovend voor de tweedelijns ALK therapie (derde lijn in de behandeling van NSCLC). De vergelijking met de historische controle voor de eerstelijns ALK therapie (tweede lijn in de behandeling van NSCLC) wordt niet valide geacht. Een directe vergelijking met crizotinib, alsmede data over de PFS zijn nodig voor een adequate analyse van de benefit/risk balans. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Het College ziet in deze ronde geen aanleiding om zijn eerder ingenomen standpunt ten aanzien van ceritinib als eerstelijns ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) therapie te wijzigen. De bewijsvoering voor werkzaamheid bij ALK-naïeve patiënten blijft zwak. Opgemerkt wordt dat deze conclusie contra-intuïtief is; in vivo is ceritinib een meer potente ALK-remmer dan crizotinib. Een directe vergelijking met crizotinib is echter niet beschikbaar. Het College zou onder een aantal voorwaarden positief kunnen zijn over een tweedelijns ALK indicatie (behandeling van patiënten die al met een ALK-remmer zijn voorbehandeld). Een aantal onzekerheden resteert, waaronder de volgende: Er is een discrepantie tussen de resultaten van de fase I en fase II studies. Dit zorgt voor twijfels over de validiteit van de effectschatting. Recent onderzoek laat zien dat crizotinib een verbetering in Overall Survival (OS) geeft beyond progression. Dit gaat vergezeld van een gunstiger veiligheidsprofiel dan dat voor ceritinib, en dit roept de vraag of nog steeds sprake is van een unmet medical need voor ceritinib. Een lopende fase III studie kan inzicht geven in deze kwesties, maar het is onduidelijk wanneer de data van deze studie beschikbaar komen. Het College is negatief ten aanzien van een eerstelijns ALK indicatie voor dit geneesmiddel. Het College kan positief worden over een tweedelijns ALK indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de resultaten van de lopende fase III studie de effectiviteit van ceritinib bij deze indicatie bevestigen. Middels een major objection wordt de firma verzocht aan te geven wanneer deze data beschikbaar komen. 820e Collegevergadering 10 december pagina 10

11 Agendapunt 3.2.f Heparesc Werkzaam bestanddeel RVG-nummer Zaaknummer Heparesc heterologe voorlopercellen afgeleid van humane volwassen levercellen emulsie voor infusie Stofwisselingsziekten Nog niet toegekend Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur: Frankrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of paediatric patients from birth to less than 3 years of age suffering from severe urea cycle disorders (UCD) for whom orthotopic liver transplantation is considered a treatment option at a later timepoint. Underlying enzyme defects may be carbamoylphosphate synthetase 1 deficiency, ornithine transcarbamylase deficiency, argininosuccinate synthetase deficiency (citrullinaemia type 1), argininosuccinate lyase deficiency (argininosuccinic aciduria), or arginase deficiency (hyperargininaemia). De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 803 e Collegevergadering (d.d. 3 april 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College ziet een plaats voor dit geneesmiddel in de periode van overbrugging tot een levertransplantatie. Op basis van de huidige beschikbare data is het College echter negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Voor een betere evaluatie van de werkzaamheid dienen klinische eindpunten te worden geformuleerd die zijn gecorreleerd aan de beoogde klinische uitkomst van behandeling met Hepasresc. Kwaliteit In de eerste ronde zijn zes major objections geformuleerd. Hiervan zijn er vijf nog niet opgelost. De andere major objection ging over Mycoplasmatesten. Hiervoor is inmiddels een test beschikbaar, waarmee deze major objection gedeeltelijk is opgelost. Het resterende deel van de major objection is geformuleerd als een other concern. Non-klinische onderzoeken Er resteren geen vragen. Klinische onderzoeken In deze ronde wordt opnieuw benadrukt dat het College een plaats ziet voor dit geneesmiddel, indien de indicatie wordt beperkt tot patiënten die geen baat hebben bij conventionele behandelingen en die te jong zijn om een levertransplantatie te ondergaan. Dit is gebaseerd op een vergelijking die laat zien dat onder patiënten die zijn behandeld met Heparesc 30% minder sterfte plaatsvindt dan in de historische controle. De historische controle is punt van discussie in het College, waarbij het met name gaat om de vraag of de patiënten in de historische controlegroep op de juiste manier (symptomatisch) zijn voorbehandeld met ammoniakregulerende middelen. Toegelicht wordt dat het aannemelijk is dat de patiënten in de historische controles de juiste voorbehandeling hebben ondergaan. Verder vindt het College dat duidelijker moet worden dat er ook daadwerkelijk patiënten zijn die niet uitkomen met alleen symptomatische behandeling, aangezien dit een belangrijke voorwaarde is op basis waarvan het College eerdergenoemde indicatie in ingeperkte vorm acceptabel vindt. Ten slotte zijn twee major objections geformuleerd: Een 13C-urea assay is gebruikt als maat voor farmacodynamische activiteit. Er zijn twijfels over de klinische relevantie van de studieresultaten die zijn behaald op basis van deze assay. Verschillende bevindingen die zijn gedaan na een inspectie zorgen voor twijfels over de validiteit van de studieresultaten van een van de klinische studies. 820e Collegevergadering 10 december pagina 11

12 Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel met deze indicatie. Het College zou positief kunnen worden indien de indicatie wordt beperkt tot patiënten die geen baat hebben bij conventionele behandelingen en die te jong zijn om een levertransplantatie te ondergaan. Echter, vooralsnog verhinderen de resteren major objections een positief oordeel. 820e Collegevergadering 10 december pagina 12

13 Agendapunt 3.2.g Gadovist Werkzaam bestanddeel Gadovist gadobutrol RVG-nummer 25318, Zaaknummer oplossing voor injectie: 1,0 mmol/ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit/patroon: 1,0 millimol/ml Diagnostiek V08CA09 Wederzijdse erkenningsprocedure RMS = Duitsland Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor de volgende aanpassing van de huidige goedgekeurde indicatie: This medicinal product is for diagnostic use only. Gadovist is indicated in adults, adolescents and children aged 2 years and older of all ages (including term neonates) for: Contrast enhancement in cranial and spinal magnetic resonance imaging (MRI). Contrast enhanced MRI of liver or kidneys in patients with high suspicion or evidence of having focal lesions to classify these lesions as benign or malignant. Contrast enhancement in magnetic resonance angiography (CE-MRA). Gadovist can also be used for MR Imaging of pathologies of the whole body. It facilitates visualisation of abnormal structures or lesions and helps in the differentiation between healthy and pathological tissue. Toe te voegen tekst is onderstreept. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Conform het Paediatric Investigation Plan (PIP) is een klinische pediatrische studie ingediend waarin de farmacokinetiek en veiligheid zijn onderzocht. Over de veiligheid bij neonaten van jonger dan 2 maanden is een other concern geformuleerd, aangezien populatiefarmacokinetische data uitwijzen dat bij neonaten jonger dan 2 maanden sprake is van een hogere blootstelling. Er zijn aanwijzingen dat een hoge blootstelling aan gadolinium bevattende middelen bij patiënten met acuut of chronisch ernstig nierfalen kan leiden tot Nephrogenic Systemic Fibrosis (NSF). Bij het kleine aantal neonaten van jonger dan twee maanden dat in de klinische studie is onderzocht wordt echter geen afwijkend veiligheidsprofiel waargenomen; dit profiel is vergelijkbaar met het veiligheidsprofiel van volwassenen en adolescenten. Verder wordt gadobutrol beschouwd als een laagrisico contrastmiddel. Op basis van deze overwegingen is het College van mening dat de benefit/risk balans van dit geneesmiddel bij neonaten jonger dan twee maanden nadere discussie behoeft. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De veiligheid voor neonaten van jonger dan 2 maanden moet beter worden onderbouwd. 820e Collegevergadering 10 december pagina 13

14 Agendapunt 3.2.h Aloxi Werkzaam bestanddeel Aloxi palonosetron RVG-nummer , Zaaknummer oplossing voor injectie: 250 microgram zachte capsules: 500 microgram Gastro-intestinaal A04AA05 Centrale procedure: Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur: Spanje Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie voor de oplossing voor injectie: Aloxi is indicated in paediatric patients 1 month of age and older for: the prevention of acute nausea and vomiting associated with highly emetogenic cancer chemotherapy and the prevention of nausea and vomiting associated with moderately cancer chemotherapy. De huidige goedgekeurde indicatie voor de oplossing voor injectie: Aloxi is indicated in adults for the prevention of acute nausea and vomiting associated with highly emetogenic cancer chemotherapy and for the prevention of nausea and vomiting associated with moderately emetogenic cancer chemotherapy. De 1 e ronde van deze variatie is besproken in de 813 e Collegevergadering (d.d. 4 september 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de werkzaamheid. In de acute setting is werkzaamheid aangetoond, maar voor de delayed setting kan de werkzaamheid niet worden vastgesteld; de dosering van de comparator is suboptimaal en het is niet duidelijk in hoeverre het anti-emetisch effect is toe te kennen aan concomitant toegediende anti-emetica. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken De bezwaren die het College in de vorige ronde had ten aanzien van de werkzaamheid in de delayed setting zijn in onderhavige ronde voldoende opgelost. Hoewel de vragen uit de vorige ronde ten aanzien van de gelijktijdig toegediende medicatie blijven bestaan, laat de data activiteit van palonosetron zien in de delayed fase van chemotherapie geïnduceerde misselijkheid en braken (CINV). Gelet op de lange halfwaardetijd van palonosetron in vergelijking met odansetron is het aannemelijk palonosetron ook werkzaam is na de acute fase. De dosering van comparator odansetron blijkt niet sub-optimaal te zijn; deze dosering is in overeenstemming met de dosering in het Kinderformularium. De voorgestelde indicatie voor kinderen is gelijk aan de indicatie voor volwassenen waarin delayed CINV niet specifiek wordt benoemd voor patiënten die Moderately Emetogenic Chemotherapy (MEC) ondergaan. Het College is positief geworden ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De bezwaren uit de vorige ronde zijn opgelost. 820e Collegevergadering 10 december pagina 14

15 Agendapunt 3.2.i Foster Werkzame bestanddelen Foster beclometason en formoterol Geregistreerd: pdmi 100/6 microgram/dosis DPI - 100/6 microgram/dosis Aangevraagd: pdmi - 200/6 microgram/dosis DPI - 200/6 microgram/dosis Luchtwegen R03AK08 Decentrale procedure: RMS = Duitsland RVG-nummer , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een line-extension (nieuwe sterkte) via de decentrale procedure voor de indicatie: Regular treatment of asthma in adults where use of a combination product (inhaled corticosteroid and long-acting β 2 -agonist) is appropriate: patients not adequately controlled with inhaled corticosteroids and 'as needed' inhaled short-acting β 2 -agonist or patients already adequately controlled on both inhaled corticosteroids and long acting β 2 -agonists. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van twee bekende werkzame bestanddelen. Deze combinatie van geneesmiddelen is reeds geregistreerd in de sterkte 100 microgram beclometason / 6 microgram formoterol, als Pressured Metered Dose Inhaler (pmdi) of als Dry Powder Inhaler (DPI). Met onderhavige line extension word een 200 microgram beclometason / 6 microgram formoterol combinatie aangevraagd als pdmi oplossing en als DPI. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Na een uitvoerige discussie over welke data (farmacokinetisch [PK] vs klinisch) vereist zijn ter onderbouwing van onderhavige line-extension, formuleert een het College een aantal bezwaren. Op basis van de overlegde PK data is geen dosisproportionaliteit aangetoond tussen de 100/6 sterkte en de 200/6 sterkte. De overlegde klinische studies zijn alleen uitgevoerd met de 200/6 pmdi formulering. Deze studies laten onvoldoende klinisch voordeel zien. Verder kunnen de studieresultaten behaald met de 200/6 pmdi formulering niet worden gebridged naar de 200/6 DPI formulering aangezien de verhouding formoterol/ beclometason tussen de sterktes niet gelijk is en tevens de indicatie en posologie afwijkend is voor 100/6 en 200/6. Hierdoor is niet duidelijk of de 200/6 pmdi dosering + formulering veilig is. Over bovenstaande bezwaren zijn major objections geformuleerd. Het College is negatief ten aanzien van deze sterkte voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over o.a. de werkzaamheid. Dosisproportionaliteit tussen 100/6 sterkte en de 200/6 sterkte is niet aangetoond, en de aangeleverde klinische data compenseren dit niet. De klinische studies zijn uitgevoerd met de 200/6 pmdi formulering en de studieresultaten kunnen niet worden gebridged naar de 200/6 DPI formulering, aangezien bio-equivalentie tussen de twee formuleringen niet is aangetoond. 820e Collegevergadering 10 december pagina 15

16 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. 820e Collegevergadering 10 december pagina 16

17 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag 1-4 december 2014 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Artikel 31 arbitrageprocedure ambroxol en broomhexine bevattende geneesmiddelen Deze arbitrageprocedure is eerder besproken in de 812 e Collegevergadering (d.d. 13 augustus 2014). Op verzoek van België wordt een artikel 31 arbitrageprocedure gestart vanwege een toename van het aantal meldingen van allergische reacties en huidreacties, die mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van ambroxol. Aangezien broomhexine in het lichaam wordt omgezet in ambroxol, worden deze geneesmiddelen ook meegenomen in de herbeoordeling. Aanvankelijk werd voor elke indicatie de benefit/risk balans bepaald. Inmiddels is gekozen voor een andere insteek; er wordt gekeken of de bijwerking SCARS (Severe Cutaneous Adverse Reactions Syndromes) in secties 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) en 4.8 (Bijwerkingen) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) opgenomen kan worden. Artikel 31 arbitrageprocedure ibuprofen Deze arbitrageprocedure is eerder besproken in de 809 e Collegevergadering (d.d. 3 juli 2014). In de arbitrageprocedure worden de cardiovasculaire risico s van het geneesmiddel ibuprofen geëvalueerd. Het gaat hierbij om hoge doseringen ibuprofen (2400 mg per dag), die langdurig door patiënten gebruikt worden. Tevens wordt de interactie tussen ibuprofen en lage doseringen aspirine geëvalueerd om te zien of de huidige advies in de productinformatie volstaat. Ten aanzien van de interactie met aspirine is inmiddels duidelijk dat de beschikbare data hierover te heterogeen zijn om tot een eenduidig advies te komen. Een lijst met additionele vragen is opgesteld en naar de firma gestuurd. De antwoorden op deze vragen worden besproken in de eerstvolgende plenaire PRAC vergadering. 820e Collegevergadering 10 december pagina 17

18 Agendapunt 4.1.b Rienso Werkzaam bestanddeel Rienso ferumoxytol oplossing voor injectie: 30 mg/ml Nefrologie B03A Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Litouwen RVG-nummer Zaaknummer en Het betreft de 1 e ronde van een Periodic Safety Update Report (PSUR) beoordeling via de centrale procedure. Een PSUR bevat alle meldingen van ernstige en nieternstige bijwerkingen die zich wereldwijd hebben voorgedaan. Daarnaast dienen in een PSUR ook de bijwerkingen die zijn beschreven in de literatuur te worden besproken. In de conclusie van de PSUR dient te worden aangegeven of de formele productinformatie op basis van de gegevens in de PSUR dient te worden aangepast. De huidige goedgekeurde indicatie is: Rienso is indicated for the intravenous treatment of iron deficiency anaemia in adult patients with chronic kidney disease (CKD). The diagnosis of iron deficiency must be based on appropriate laboratory tests. De 3 e PSUR beoordeling liet overgevoeligheidsreacties met fatale afloop zien. Toen pleitte de Rapporteur voor schorsing, maar de PRAC heeft in Juli 2014 tot additionele Risk Miminisation Measures besloten. In de 4 e PSUR beoordeling is het overzicht aan overgevoeligheidsreacties voor de Rapporteur opnieuw aanleiding om tot een negatieve benefit/risk balans te komen. Dit onderwerp is ook besproken in de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) bijeenkomst van 1-4 december 2014 Toegelicht wordt dat in de Verenigde Staten een studie lopende is waaruit data beschikbaar komen die mogelijk uitsluitsel kunnen over het al dan niet risicominimalisatie effect van langzamere infusie, en over mogelijke risicofactoren voor patiënten. Het College is van mening dat de PSUR bevindingen zorgen voor enige twijfel over de veiligheid van dit geneesmiddel, maar de huidige beschikbare data bieden onvoldoende basis voor een schorsing. Het College vindt dit een relevant signaal, maar op basis van de huidige beschikbare data kunnen nog geen conclusies worden getrokken worden over effect van risicominimalisatiemaatregelen. De resultaten van de lopende studie in de Verenigde Staten worden afgewacht. 820e Collegevergadering 10 december pagina 18

19 Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 820e Collegevergadering 10 december pagina 19

20 Presentielijst Collegeleden Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. P.A. de Graeff Directie / Secretariaat Drs. H.R. Hurts Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. J.L. Hillege Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Mw. K. Kwiatek Mw. C. Loeb Farmacotherapeutische groep II Mw. R. van Binsbergen Drs. W. van Brussel Mw. Dr. E.G.J. Carrière Prof. dr. C. Neef Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Dr. M. Maliepaard Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. S.M.J.M. Straus Drs. G.R. Rooijer Mw. P. Schoondermark Mw. I. Meurs Mw. Drs. N.A.H. Visser P.J.W.S. Vrijlandt Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. ten Bosch Mw. dr. C.A. Herberts Mw. A.I. van Ee Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Mw. B.O. Fabriek Dr. A.H.G.J. Schrijvers P. Glerum Mw. C.H.M. Versantvoort Mw. J.C. Harskamp Mw. dr. H.J. van der Woude Mw. P.B. van Hennik Farmacotherapeutische groep IV Drs. E. Hergarden Mw. drs. C. Jonker Geneesmiddelenbewaking Mw. Dr. H.J.M.J. Crijns J.P.T. Span Mw. S. Suoth Voorlichting en Communicatie Mw. I. Heemskerk CFB Mw. Drs. O.A. Lake FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. ir. I.E.M. Bosselaers Dr. R.M. van der Plas Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag Drs. ing. A. Bergsma 820e Collegevergadering 10 december pagina 20