DATUM AANPASSING VERSIE. 6 september 2012 Helemaal aangepast, behalve agendapunt 3.2.e 2 27 november 2012 Helemaal aangepast definitief

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 736e vergadering van het 1 september 2011 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 15 juni 2011 te Den Haag DATUM AANPASSING VERSIE 13 september Eerste versie openbaar verslag september 2012 Helemaal aangepast, behalve agendapunt 3.2.e 2 27 november 2012 Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2. Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co)-Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a DX-88 (voorheen 'Kalbitor') ecallantide DX-88 is indicated for symptomatic treatment of acute attacks of hereditary angioedema (HAE) in patients 12 years of age and older. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Agendapunt vervallen 3.2.b Doxorubicin SUN doxorubicin HCl As monotherapy for patients with metastatic breast cancer, where there is an increased cardiac risk. For treatment of advanced ovarian cancer in women who have failed a first-line platinum-based chemotherapy regimen. In combination with bortezomib for the treatment of progressive multiple myeloma in patients who have received at least one prior therapy and who have already undergone or are unsuitable for bone marrow transplant. 3.2.c Plenadren hydrocortison Treatment of adrenal insufficiency in adults. 3.2.d Feraheme ferumoxytol Ferumoxytol is indicated for the intravenous treatment of iron deficiency in adult patients with chronic kidney disease (CKD). 3.2.e Erbitux cetuximab Erbitux is indicated for the treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing, KRAS wild-type metastatic colorectal cancer in combination with chemotherapy, as a single agent in patients who have failed oxaliplatin and irinotecan-based therapy and who are intolerant to irinotecan. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 1

2 3.2.f 3.2.g 3.2.h 3.2.i 3.2.j Erbitux is indicated for the treatment of patients with squamous cell cancer of the head and neck in combination with radiation therapy for locally advanced disease, in combination with platinum-based chemotherapy for recurrent and/or metastatic disease. Vectibix panitumumab Vectibix is indicated as monotherapy for the treatment of patients with EGFR expressing metastatic colorectal carcinoma with non-mutated (wild-type) KRAS after failure of fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-containing chemotherapy regimens. Soliris eculizumab Soliris (eculizumab) is indicated for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). Agendapunt vervallen Votubia everolimus Votubia 2.5mg, 5mg and 10 mg tablets are indicated in the treatment of patients aged 3 years and older with subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC) who are not amenable to surgery. Dexdor dexmedetomidine For sedation of adult ICU patients requiring a sedation level not deeper than arousal in response to verbal stimulation (corresponding to Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 to -3) 3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda juni b Pioglitazon bevattende geneesmiddelen Type 2 diabetes 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 7 Verslagen voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 736e Collegevergadering 15 juni pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 736e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 3.2.a en 3.2.h zijn vervallen. Na agendapunt 2 worden eerst de agendapunt 3.2.b, 3.2.e, 3.2.f en 3.2.i behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.1.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Overlijden Collegelid Dr. Marcel Peeters Collegelid Dr. Marcel Peeters is op 6 juni overleden. Dhr Peeters was sinds 1 oktober 2004 lid van het College ter beoordeling van geneesmiddelen. Collegedag Woensdag 8 juni vond de jaarlijkse Collegedag plaats in Utrecht. Het thema van de dag was De klinische baten-risico balans. Het College heeft zich transparant opgesteld en stond open voor allerlei ideeën. Beoordelingstaken RIVM over naar CBG Per 1 juni 2011 zijn de beoordelingstaken van het RIVM op het gebied van preklinische- en kwaliteitsbeoordeling van geneesmiddelendossiers overgegaan naar het CBG. De nieuwe collega s zijn vorige week verwelkomd bij het CBG met een bijeenkomst en daaropvolgend een barbecue. Pioglitazon Frankrijk en Duitsland hebben de Europese discussie niet afgewacht en de handelsvergunningen opgeschort. Het is zorgelijk dat deze landen niet de Europese discussie afwachten en de maatregel al genomen hebben. Dit onderwerp komt later op de agenda nog terug. Health and Environmental Sciences Institute (HESI) Vorige week heeft de jaarlijkse bijeenkomst van het Health and Environmental Sciences Institute (HESI) plaatsgevonden. Daar is veel gesproken over vaccins. Er zijn eveneens zorgen geuit over de ontwikkelingen rondom Conflicts of Interest. Als dat te strikt wordt geïnterpreteerd is een samenwerkingverband zoals in de ICH mogelijk niet meer toegestaan. Nieuwe directeur en voorzitter EMA De European Medicines Agency heeft dhr. Guido Rasi voorgedragen als directeur van de EMA. Zijn benoeming volgt na 13 juli, wanneer een zitting met Europees Parlement zal plaatsvinden. Dhr. Kent Woods is gekozen als nieuwe bestuursvoorzitter, voor een periode van drie jaar. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a DX-88 (voorheen 'Kalbitor') Productnaam Werkzaam Farmaceutische ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer DX-88 (voorheen 'Kalbitor') ecallantide oplossing voor injectie, 10 mg DX-88 is indicated for symptomatic treatment of acute attacks of hereditary angioedema (HAE) in patients 12 years of age and older. nog niet toegekend Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co- Rapporteur = Nederland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 3, chemisch farmaceutisch & Er zijn bedenkingen met betrekking tot het kwaliteitsdossier. Een deel van de onderstaande tekst is weggelaten omdat het hier commercieel vertrouwelijke informatie bevat. Immunogeniciteit en allergische reacties zorgen voor een negatieve benefit/risk balans. Bij 18 van de 286 patiënten is een allergische reactie opgetreden, waarbij er in zeven patiënten sprake was van een ernstige reactie. De firma geeft als verklaring voor de hoge immunogeniciteit dat dit eiwit in vijf aminozuren verschillend is van de tissue pathway inhobitor zoals die in het menselijk lichaam voorkomt en het een inherent immunogeen product is. De firma stelt voor om <vertrouwelijke informatie weggelaten> als gehalte aan host cell proteins (HCP) te accepteren, om zo de immunogeniciteit te verminderen. Het product gebruikt in de klinische studies bevatte het nu door de firma voorgestelde gehalte. Tijdens de ontwikkeling van het productieproces heeft de firma lagere gehaltes aan HCP geproduceerd. De beoordelaar stelt daarom een nog lagere limiet voor. De firma ontkent de relatie tussen de overgevoeligheidsreacties en de immunogeniciteit zoals zichtbaar is in de studies, maar het College betwijfelt dat. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de relatie tussen HCP en immunogeniciteit omstreden is, een lager HCP gehalte hoeft geen oplossing te geven voor de immunogeniciteit. De beoordelaar is van mening dat in deze studies wel een relatie tussen HCP en immunogeniteit is aangetoond. Vanuit het College wordt tevens opgemerkt dat dit geneesmiddel alleen acceptabel zou kunnen zijn, indien er geen alternatieven zijn. Het College zou graag de benefit/risk balans van dit geneesmiddel in verhouding tot de alternatieven zien. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 4

5 Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De werkzaamheid is minder dan de alternatieven, en de veiligheidsproblemen (immunogeniciteit) zijn niet oplosbaar met de huidige data. Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Agendapunt vervallen. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 5

6 Agendapunt 3.2.b Doxorubicin SUN Productnaam Doxorubicin SUN Werkzaam doxorubicine HCl Farmaceutische 2mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie As monotherapy for patients with metastatic breast cancer, where there is an increased cardiac risk. For treatment of advanced ovarian cancer in women who have failed a first-line platinum-based chemotherapy regimen. In combination with bortezomib for the treatment of progressive multiple myeloma in patients who have received at least one prior therapy and who have already undergone or are unsuitable for bone marrow transplant. ATC-code L01DB01 Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Het is onduidelijk of de farmacokinetische paramaters op de juiste wijze berekend zijn. De Rapporteur vraagt de firma deze parameters opnieuw te berekenen. De beoordelaar en het College ondersteunen deze vraag. De liposomen van dit geneesmiddel hebben dezelfde samenstelling en pegylation als het referentie geneesmiddel. Dit geneesmiddel zou vanuit klinisch oogpunt aanvaarbaar zijn indien in dierexperimenteel onderzoek vergelijkbare distributie over de verschillende organen, en dus bioequivalentie, zou zijn aangetoond. Het is dan niet nodig om klinische studies uit te voeren. De firma heeft nog niet aangetoond dat er sprake is van vergelijkbare distributie. Vanuit het College worden de volgende opmerkingen gemaakt. Indien er sprake is van dezelfde liposoomstructuur als het referentie geneesmiddel, zou de klassieke bioequivalentie route gevolgd kunnen worden. Dit standpunt wordt niet door alle Collegeleden gedragen. Voor een dergelijke generiek product moet gestreefd worden naar een ontwikkelingsprogramma zonder klinische studies. Indien uit dierexperimenteel onderzoek blijkt dat er geen sprake is van equivalentie, dan is het geneesmiddel niet aanvaardbaar. Uit eerder onderzoeken met liposomen en polymeren, is gebleken dat bij concentratiemetingen in perifere- en tumorweefsels grote verschillen zijn ten opzichte van de resultaten uit dierexperimenteel onderzoek. Bij de extrapolatie van de diergegevens naar de mensen moet daarom vooral gekeken worden naar de metingen in het centrale compartiment. Voor de vrije fractie doxorubicine is geen bioequivalentie aangetoond tussen de %. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel, bioequivalentie is niet aangetoond. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 6

7 Agendapunt 3.2.c Plenadren Productnaam Plenadren Werkzaam hydrocortison Farmaceutische modified release tablets, 5 mg en 20 mg Treatment of adrenal insufficiency in adults. ATC-code H02AB09 Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer , Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. In deze aanvraag spelen de farmacokinetiek data een belangrijke rol. De firma heeft de concentraties met twee methodes gemeten: een immunologische methode en een HPLC methode. De immunologische methode is niet voldoende selectief en daardoor zijn die data niet betrouwbaar. Er wordt geen onderscheid gemaakt tussen hydrocortison en het ontledingsproduct. De HPLC methode is niet goed gevalideerd. Tevens is de stabiliteit van de studiemonsters tot het moment van analyse niet aangetoond. Er is een verlies zichtbaar van 18% tot het moment dat de studiemonsters geanalyseerd worden. Bij dit geneesmiddel met gecontroleerde afgifte wordt een grote variabiliteit in de farmacokinetiek gezien. Dit ondersteunt de gedachte van de beoordelaar dat de analytische methoden niet goed zijn. Indien de farmacokinetiek problemen zijn opgelost, dan blijft de major objection betreffende de werkzaamheid staan. Bij inname van het tablet in de ochtend blijkt dat de patiënt rond 4 uur s middags te lage plasmaspiegels heeft. De patiënt merkt dit onmiddellijk en moet vervolgens extra gewone tabletten innemen. De firma heeft een doseringsschema opgesteld met allerlei adviezen die niet onderbouwd zijn. Op deze dag vergadert de Scientific Advisory Group (SAG) over deze aanvraag. De vraagt ligt voor hoe relevant de lage plasmaspiegels in de middag zijn. Voordat het commentaar wordt uitgestuurd, wordt eerst de uitkomst van de SAG afgewacht. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Er zijn farmacokinetische problemen, en de klinische relevantie van de lage plasmaspiegels in de middag is onduidelijk. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 7

8 Agendapunt 3.2.d Feraheme Productnaam Werkzaam Farmaceutische Feraheme : De productnaam is tussentijds gewijzigd in Rienso ferumoxytol oplossing voor injectie, 30 mg/ml Ferumoxytol is indicated for the intravenous treatment of iron deficiency in adult patients with chronic kidney disease (CKD). ATC-code nog niet toegekend Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Litouwen RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er is een major objection over het ontbreken van een geldig GMP certificaat van een fabrikant van het tussenproduct. Deze fabrikant moet nog geïnspecteerd worden voordat een handelsvergunning kan worden afgegeven. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er resteert een other concern betreffende de toxiciteit na langdurige toediening. Hiervoor zijn te weinig data overlegd. Dit geneesmiddel wordt toegediend op basis van de labwaarden (intermitterend gebruik). Iedere keer als er sprake is van een ijzertekort, wordt opnieuw de indicatie gesteld en wordt het weer toegediend. Het is onduidelijk hoeveel dit in de praktijk is. Wanneer dit geneesmiddel slechts twee keer toegediend wordt, dan is er geen probleem. Tijdens dierstudies is embryofoetale toxiciteit waargenomen maar dat betrof een toedieningschema dat geen enkele klinische relevantie had. De beoordelaar is het daarom niet eens met de aanscherping van tekst in rubriek 4.6 en 5.3 van de SmPC. Voor andere ijzerproducten is zo n waarschuwing ook niet opgenomen. Enige terughoudendheid in het gebruik bij zwangere vrouwen is wel op zijn plaats. Dit is geen contra-indicatie maar wel een waarschuwing. Het College ondersteunt dit punt van de beoordelaar. Een ander punt is de Environmental Risk Assessment (ERA) beoordeling. De Rapporteur wil een fase 2 beoordeling. De beoordelaar en het College ondersteunen deze vraag niet. De major objections uit de vorige ronde zijn opgelost. De firma heeft postmarketing data aangeleverd waaruit blijkt dat bij langdurig gebruik de werkzaamheid en veiligheid voldoende onderbouwd zijn. In de protocollen van de drie pivotal studies zijn veel wijzigingen doorgevoerd. De firma een uitgebreide statistische analyse geleverd om aan te tonen dat dit de betrouwbaarheid van de data niet beïnvloed heeft. De beoordelaar stelt wel een aanvullende vraag voor. De firma moet nog een analyse uitvoeren met drie potentiële cofounders tegelijkertijd. Het College ondersteunt deze extra vraag. De Co-Rapporteur is van mening dat er geen sprake is van een onderhoudsdosering en wil het woord episodisch opnemen in de indicatie. Het College is hier niet tegen maar vindt het ook niks toevoegen. Op dit moment geeft de indicatie ruimte voor herhaalde toediening. Deze vraag van de Co-Rapporteur wordt niet ondersteund. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat een geldig GMP certificaat voor de fabrikant van het tussenproduct wordt overlegd. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 8

9 Agendapunt 3.2.e Erbitux Productnaam Werkzaam Farmaceutische Erbitux cetuximab oplossing voor infusie, 2,0 mg/ml Erbitux is indicated for the treatment of patients with epidermal growth factor receptor (EGFR)-expressing, KRAS wild-type metastatic colorectal cancer in combination with chemotherapy, as a single agent in patients who have failed oxaliplatin- and irinotecan-based therapy and who are intolerant to irinotecan. Erbitux is indicated for the treatment of patients with squamous cell cancer of the head and neck in combination with radiation therapy for locally advanced disease, in combination with platinum-based chemotherapy for recurrent and/or metastatic disease. L01XC06 ATC-code Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland RVG-nummer 71866, Zaaknummer Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met Erbitux in combination with platinum-based chemotherapy is indicated for the first-line treatment of patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) with high EGFR expression. Deze indicatie is eerder ingediend, en met een negatieve CHMP opinie afgerond. Bij deze aanvraag zijn geen nieuwe data aangeleverd, de data zijn opnieuw berekend. Uit één studie zou blijken dat er een voordeel is aangetoond op Overall Survival (OS), maar dat is niet in een andere studie aangetoond. Dit OS voordeel is gebaseerd op een posthoc analyse met een arbitrair gekozen afkappunt van EGFR IHC score = 200. De beoordelaar is van mening dat de resultaten van een posthoc analyse onvoldoende zijn. Bij een posthoc analyse bestaat het risico op bias. Bij een posthod analyse kan een disbalans in prognostische factoren worden berekend, en het gekozen afkappunt is ook achteraf bepaald. Daarom wil de beoordelaar prospectieve data zien voor goedkeuring. Er is geen sprake van een consistent effect: een voordeel op Progression Free Survival (PFS) is niet aangetoond. De Rapporteur vindt de posthoc analyse op dit moment wel voldoende, en stelt een conditional approval voor, met de voorwaarde dat de prospectieve data na goedkeuring worden ingediend. De beoordelaar en het College ondersteunen dit voorstel niet. De aanvraag betreft een indicatie in eerste lijnbehandeling waarbij alle platinum combinaties mogelijk zijn. De firma heeft alleen de combinatie cetuximab met cisplatinum+vinorelbine onderzocht en voor de andere combinaties geen data aangeleverd. De beoordelaar is van mening dat de indicatie moet worden versmald, het College ondersteunt dit voorstel. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie. De posthoc analyse geeft een risico op bias, het gekozen afkappunt is arbitrair, en er geen sprake van een consistent effect. Een prospectieve studie is voor goedkeuring nodig. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 9

10 Agendapunt 3.2.f Vectibix Productnaam Werkzaam Farmaceutische Vectibix panitumumab concentraat voor oplossing voor infusie Vectibix is indicated as monotherapy for the treatment of patients with EGFR expressing metastatic colorectal carcinoma with non-mutated (wild-type) KRAS after failure of fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-containing chemotherapy regimens. L01CX08 ATC-code Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Denemarken RVG-nummer Zaaknummer Het betreft een herbeoordeling naar aanleiding van een bezwaar op de CHMP opinie in de arbitrageprocedure volgens artikel 9(2) via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie bij coloncarcinoom met wild type KRAS, met gebruik in combinatie met chemotherapie. Tijdens de eerdere beoordeling bleek dat bij de combinatie met FOLFOX in deze indicatie veel toxiciteit optrad. In de combinatie met FOLFIRI was sprake van een bescheiden werkzaamheid. In deze herbeoordeling heeft de firma voor de combinatie met FOLFOX een subgroepanalyse uitgevoerd waarbij patiënten met een performance 2 status en een hoge leeftijd uitgezonderd zijn. Deze patiënten hebben een grotere kans op toxiciteit bij chemotherapie. De toxiciteit van de combinatie met FOLFOX is in deze subgroepanalyse lager ten opzicht van de eerdere analyse. Bij de combinatie met FOLFIRI heeft de firma dit ook gedaan. Hier vindt de beoordelaar dat de werkzaamheid niet verbeterd is. Deze herbeoordeling is ook besproken in de Scientific Advisory Group Oncology (SAG). De SAG vindt dat zowel in eerste als tweede lijn het voordeel van de behandeling is aangetoond in KRAS wild type patiënten en dat de toxiciteit geen onoverkomelijk probleem is. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van deze indicaties. Een tweedelijn indicatie zou eventueel wel acceptabel zijn. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 10

11 Agendapunt 3.2.g Soliris Productnaam Werkzaam Farmaceutische Soliris eculizumab concentraat voor oplossing voor infusie 10 mg/ml (300 mg/30 ml) Soliris (eculizumab) is indicated for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH). Evidence of clinical benefit of Soliris in the treatment of patients with PNH is limited to patients with history of transfusions. ATC-code L04AA25 Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Frankrijk RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met atypical haemolytic uremic syndrome (ahus). Bij mensen met een acute verergering van de ahus is een positief effect gezien. Bij mensen die resistent zijn is dat effect minder goed aangetoond. Die mensen kunnen wel van plasmatherapie af, maar op de nierfunctie is geen verbetering gezien. De beoordelaar denkt dat deze patiënten mogelijk niet lang genoeg geobserveerd zijn en volgt daarmee niet de Rapporteurs die vinden dat de therapie niet goed is uitgezocht. Het College ondersteunt dit punt van de beoordelaar. De Rapporteurs stellen tevens voor de indicatie te beperken tot patiënten die resistent zijn voor plasmatherapie (PT). De beoordelaar ondersteunt dit niet omdat deze aandoening overal anders behandeld wordt. De beoordelaars stelt voor de indicatie te beperken tot patiënten waarbij alternatieve therapie niet werkzaam is. Het College ondersteunt dit punt van de beoordelaar. De Rapporteurs vinden dat te weinig kinderen onderzocht zijn om een indicatie in kinderen goed te keuren. De beoordelaar en het College ondersteunen de Rapporteurs op dit punt. Het College besluit de major objections van de Rapporteurs over de duur van de behandeling en de juiste patiëntenpopulatie beter als een other concern kunnen worden gesteld, zodat alleen de indicatie in kinderen een major objection blijft. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie op voorwaarde dat de indicatie beperkt wordt tot volwassen patiënten waarbij alternatieve therapie niet werkzaam is. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 11

12 Agendapunt 3.2.h Agendapunt vervallen. Agendapunt 3.2.i Votubia Productnaam Werkzaam Farmaceutische Votubia everolimus tablet, 2,5mg, 5mg, 10mg Votubia 2.5mg, 5mg and 10 mg tablets are indicated in the treatment of patients aged 3 years and older with subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC) who are not amenable to surgery. L01XE10 ATC-code Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 3e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. In de vorige rond had de firma alleen data van een ongecontroleerde studie overlegd. De firma heeft nu de eerste data van een nieuwe gecontroleerde studie ingediend. Ondanks het ontbreken van een effect op mortaliteit, is de tumorreductie een feit. Tevens is een verbetering van de klinische symptomatologie aangetoond, o.a. minder epilepsie. Een mogelijke oorzaak voor het uitblijven van reductie van de mortaliteit is dat de patiënten nog niet lang genoegd gevolgd zijn. De finale data van deze nieuwe studie zijn in 2012 beschikbaar. De optie voor het uitstellen van registratie tot in 2012 wordt besproken. Het College besluit dat dit geneesmiddel nu wel aanvaardbaar is, omdat werkzaamheid in een gecontroleerde studie is aangetoond. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een effect op tumorreductie is aangetoond. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 12

13 Agendapunt 3.2.j Dexdor Productnaam Werkzaam Farmaceutische ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Dexdor dexmedetomidine concentraat voor oplossing voor infusie For sedation of adult ICU patients requiring a sedation level not deeper than arousal in response to verbal stimulation (corresponding to Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) 0 to - 3) N05CM18 Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co- Rapporteur = Zweden Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch De other concerns van de Rapporteurs betreffende het effect op 5-HT turnover worden niet ondersteund door de beoordelaar, omdat de firma heeft aangetoond dat deze effecten niet klinisch relevant zijn. Het College ondersteunt deze opmerking van de beoordelaar. In de eerste ronde was het College negatief omdat er zorgen waren over de werkzaamheid en de cardiovasculaire veiligheid. De firma heeft aanvullende data overlegd daaruit blijkt dat dit geneesmiddel in een bepaalde groep patiënten werkzaam en veilig is. De beoordelaar stelt voor een contra-indicatie op te nemen voor patiënten met acute severe cardio- and cerebro-vascular conditions. Een voordeel van dit geneesmiddel ten opzichte van de bestaande geneesmiddelen is dat patiënten sneller van de beademing af kunnen, en minder delier optreedt. De beoordelaar stelt tevens voor om de firma te vragen meer onderzoek te verrichten naar het switchen naar een ander sedativum. In Polen en de VS is dit geneesmiddel al jaren op de markt, maar het wordt niet zo vaak gebruikt. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het erg afhankelijk is van de cultuur van een kliniek of dit geneesmiddel toegediend zal worden, omdat patiënten bewust blijven na toediening. Het College ondersteunt alle voorstellen van de beoordelaar. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De werkzaamheid en veiligheid zijn voldoende aangetoond, indien de contra-indicatie voor patiënten met acute severe cardio- and cerebro-vascular conditions wordt opgenomen. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 13

14 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda juni 2011 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Nicotinezuur en beroerte Er is een registratie van een monoproduct en een combinatieproduct. Een klinische studie met het monoproduct is gestopt vanwege het gebrek aan effectiviteit en het optreden van beroerte. Pandemrix Pandemrix staat elke maand op de agenda in verband met de wekelijkse rapportages. In Noorwegen is een toename van de gevallen van narcolepsie gemeld. In Nederland zijn er geen gevallen meer bijgekomen. Agendapunt 4.1.b Pioglitazon bevattende geneesmiddelen Productnaam Actos, Glustin, Glubrava, Competact, Tandemact Werkzaam pioglitazon, pioglitazon/metformine, pioglitazon/glimepiride Farmaceutische --- Type 2 diabetes ATC-code A10BG03, A10BD05, A10BD06 Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Portugal RVG-nummer --- Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 20 via de centrale procedure. Onderwerp van deze arbitrageprocedure is een mogelijk risico op blaaskanker bij pioglitazon. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er wordt opgemerkt dat wanneer dit product vanwege de carcinogeniteit wordt geschorst, dat een enorme impact zal hebben. Tot op heden zijn er geen nietgenotoxische middelen die bewezen humaan carcinogeen zijn, behalve de oestrogenen. Frankrijk en Duitsland hebben een voorschot genomen op de Europese discussie. Frankrijk heeft de handelsvergunning geschorst en Duitsland heeft geadviseerd geen nieuwe patiënten met dit middel te behandelen. Deze beslissingen zijn genomen op basis van een Franse studie, die alleen in het Frans beschikbaar is. Deze studie is van commentaar voorzien door de collega s uit Frankrijk: er is niet gecorrigeerd voor roken in de analyse. Er is geprobeerd daar een proxy voor te vinden en in beide groepen is gekeken hoeveel gevallen van longkanker er waren. Daar is geen verschil in gevonden. De beoordelaar vindt dit niet overtuigend. De Rapporteur heeft alle beschikbare data, met uitzondering van de Franse studie, geanalyseerd. Er is een GPRD studie, die geen relatie laat zien. Deze studie is te klein om voldoende power te hebben. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 14

15 De Kaiser Permanente Northern California (KPNC) studie laat wel een relatie zien. Een andere GPRD studie van de Medicines Monitoring Unit and Hypertension Research Centre of the University of Dundee (MEMO) is veel groter dan de eerste GPRD studie. In deze studie is zichtbaar dat de pioglitazon groep anders is dan de controle groep. Patiënten zijn jonger maar gebruiken meer anti-diabetes middelen en zitten in een andere ziektestadium. De beoordelaar vraagt zich af of hier voor gecorrigeerd is. Naarmate de leeftijd stijgt is de kans groter op blaaskanker en ook bij langdurige diabetes is dat risico groter. Het College concludeert dat er nog veel onduidelijkheden zijn bij de studies. De Rapporteur zal deze week een update van het beoordelingsrapport rondsturen, waarin ook de resultaten van de Franse studie beoordeeld zijn. Er wordt een Scientific Advisory Group (SAG) georganiseerd om te bespreken of er een patiëntengroep te definiëren is waarbij dit geneesmiddel een plaats heeft. Ook wordt naar de mogelijkheden van vervangende middelen gekeken. De firma geeft aan dat dit product als enige in alle gradaties van nierfalen gegeven kan worden. De beoordelaar stelt voor om de vragen over de benefit/risk ook voor te leggen aan de SAG. Op dit moment worden in Nederland patiënten behandeld met pioglitazon. Het College concludeert dat er nog veel vragen zijn over de studies, maar dat de resultaten in lijn zijn met elkaar. Het College wacht het herziene rapport van de Rapporteur af, voordat het tot een conclusie komt. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 7 Verslagen voor intern gebruik Er zijn geen verslagen geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. 736e Collegevergadering 15 juni pagina 15

16 Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. H. Schellekens Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. P.A. de Graeff Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Drs. A.H.P. van Gompel A. Ketwaru Farmacotherapeutische groep II Mw. drs. H. de Coninck-Verhoef Prof. dr. J.H.M. Schellens (telefonisch) Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Dr. Ir. J.H. Ovelgönne Dr. M. van Teijlingen Mw. dr. E.J. Rook Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. ten Bosch Mw. drs. J.A. Schaaf-Wijbenga D. Dezentje Dr. A.H.G.J. Schrijvers Drs. G.W. Plokker Mw. I.B.B. Walsh S. Teerenstra Mw. dr. H.J. van der Woude Farmacotherapeutische groep IV Mw. drs. C.J. Jonker Drs. J. Welink Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst CFB Mw. Drs. O.A. Lake FTBB Dr. J.W. van der Laan Dr. M.H.N. Hoefnagel Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Mw. R.W. Toth Mw. drs. A.G. Kruger-Peters 736e Collegevergadering 15 juni pagina 16