DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast, behalve de agendapunten 3.1.b, 3.2.a en 3.2.

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 744 e vergadering van het 24 november 2011 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 12 oktober 2011 te Den Haag DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Helemaal aangepast, behalve de agendapunten 3.1.b, 3.2.a en 3.2.j Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2. Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Yaz drosperinon / ethinylestradiol Anticonceptie en acne 3.1.b Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ATC J07A = bacterial vaccines via de centrale procedure 3.1.c Vivaglobin humaan normaal immunoglobuline Replacement therapy 3.1.d Menveo Meningococcen Groep A, C, W135 en Y geconjugeerd vaccin Vaccin 3.1.e DX-88 (voorheen Kalbitor ) ecallantide Treatment of acute attacks of hereditary angioedema (HAE) 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ATC V08C = magnetic resonance imaging contrast media via de wederzijdse erkenningsprocedure 3.2.b Glybera alipogene tiparvovec Cardiovasculair 3.2.c Bronchitol mannitol Cystische fibrose 3.2.d Tesamorelin Ferrer tesamorelin HIV(treatment) -associated abdominal fat accumulation. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 1

2 3.2.e Octagam 5% ern 10% human normal immunoglobuline Substitutietherapie, immunomodulatie, beenmergtransplantatie 3.2.f Erbitux cetuximab Oncologie 3.2.g Priligy dapoxetine hydrochloride Urologie (premature ejaculatie) 3.2.h Ebyont dapagliflozin Diabetes 3.2.i Humira adalimumab Reumatologie 3.2.j Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J07A = bacterial vaccines via de centrale procedure 3.2.k Zinforo ceftaroline fosamil Complicated skin and soft tissue infections (cssti), Community-acquired pneumonia (CAP) 3.2.l Trimetazidine trimetazidine Cardiovasculair 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Sandostatine LAR octreotide acetaat Oncologie 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda oktober Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 744e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Een speciaal welkom is voor twee Tsjechische collega s, de heer Deml en mevrouw Vokrouhlicka, beiden werkzaam bij Súkl (de Tsjechische geneesmiddelenautoriteit). Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.3.a wordt na 1.4 behandeld. Vervolgens 3.1.a, en dan drie vaccins (3.1.b, 3.1.d en 3.2.j). Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.1.c, 3.1.e, 3.2.a en 3.2.h. Hierna worden de resterende agendapunten (3.2.a en verder) in volgorde afgehandeld. Met inachtneming van deze wijziging(en) wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Er zijn geen mededelingen gedaan en/of er hebben zich geen actuele zaken aangediend. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Yaz Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Yaz drosperinon / ethinylestradiol filmomhulde tablet, 3/0,02 mg Anticonceptie en acne G03AA12 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Nederland RVG-nummer 33842, Zaaknummer (CHMP referral), 75844, (MRP variatie) Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 6(12) via de centrale procedure. Het betreft de volgende indicatie: Treatment of moderate acne vulgaris only in women seeking oral contraception. Beide Rapporteurs zijn van mening dat werkzaamheid voldoende is aangetoond, maar de Rapporteur vindt gezien de veiligheidsrisico s de benefit/risk balans van deze indicatie negatief. De Rapporteur beschouwt Veneuze Trombo-Embolie (VTE) als een veiligheidsrisico. De Co-Rapporteur benadrukt dat de dosis voor Yaz lager is dan die voor Yasmin. Voor laatstgenoemde is volgens recent gepubliceerde studies het risico op VTE twee keer hoger in vergelijking met oral contraceptives (OC s) gebaseerd op levonorgestrel (LNG). De productinformatie van Yasmin is hier op aangepast. De Co-Rapporteur acht het niet bewezen dat het verhoogde risico op VTE ook op Yaz van toepassing is. Er loopt momenteel een post approval safety study (PASS) die suggereert dat het risico op VTE bij gebruik van Yaz vergelijkbaar is met het risico op VTE bij gebruik van andere OC s. Daarnaast wijst de Rapporteur op een verhoogde kans op borstkanker. De Co- Rapporteur geeft aan dat de doelgroep bestaat uit relatief jonge vrouwen, en dat het risico op borstkanker erg laag is; ongeveer een halve extra case op vrouwen. Ten slotte voert de Rapporteur aan dat de gynaecoloog niet de aangewezen persoon is om acne te diagnosticeren en behandelen. Dit is het werk van een dermatoloog. Jonge vrouwen zouden hierdoor onnodig lang blootgesteld worden aan OC s. Het College ondersteunt de beoordeling die is weergegeven in het Co-Rapporteur rapport. Vanuit het College wordt opgemerkt dat in Nederland OC s niet worden voorgeschreven door de gynaecoloog, maar door de huisarts. Ook acne wordt in Nederland in eerste instantie vastgesteld en behandeld door de huisarts. Het laatstgenoemde bezwaar van de Rapporteur houdt daarmee geen stand. Verder wordt gewezen op de vergelijking van Yaz met Diane-35. Diane-35 is de eerste keuze voor behandeling van acne in vrouwen. Yaz bevat minder oestrogeen dan Diane-35. Daarnaast bevat Diane-35 cyproteronacetaat, een progestogeen met het hoogste risico op VTE. Als acne echter veroorzaakt wordt door hyperandrogenisme dan heeft alleen behandeling met een a-selectief progestogeen effect. Gebruik van deze progestogenen verhoogd het risico op VTE, maar dit is een acceptabel risico. Er wordt aangeraden om in de argumentatie nadruk te leggen op het eerdergenoemd voorschrijven van dit geneesmiddel door huisartsen in plaats van dermatologen en gynaecologen. Dit omdat de eerdergenoemde voordelen van Yaz in vergelijking met Diane-35 in Europa mogelijk weinig bijval zullen krijgen. Daarnaast heeft het VTErisico in de rest van Europa de overhand in de discussie, en roept de gecombineerde 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 4

5 indicatie weerstand op. Tenslotte wordt vanuit het College gewezen op de veiligheidsproblemen van andere anti-acne behandelingen (bv isotretinoïne dat teratogeen is), deze moeten meer benadrukt worden in het rapport. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie. De werkzaamheid is aangetoond en de veiligheidsrisico s zijn acceptabel, mede gezien de alternatieve anti-acne behandelingen. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 5

6 Agendapunt 3.1.b Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. Agendapunt 3.1.c Vivaglobin Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Vivaglobin humaan normaal immunoglobuline oplossing voor injectie voor s.c. gebruik, 160 mg/ml Replacement therapy J06B A01 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Nederland RVG-nummer Zaaknummer : ATC code gecorrigeerd in J06B A01 Het betreft de 2 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 36 via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch & Module 5 klinisch-farmacologisch Vanuit het College wordt opgemerkt dat in het beoordelingsrapport te weinig aandacht wordt gegeven aan het monitoren van de aanpassingen aan het productieproces. Er moet gekeken worden of de productie aanpassingen daadwerkelijk leiden tot een vermindering in het aantal thrombo-embolic events (TEE). Verder wordt er gevraagd of de vastgestelde problemen voor dit geneesmiddel vergelijkbaar zijn met de problemen bij andere immunoglobulines zoals Octagam, en of de oplossingen hiervoor ook hetzelfde zijn. Hierop wordt bevestigend geantwoord. Momenteel wordt door PhVWP gekeken naar gammaglobulines in het algemeen, met als doel om monitoren van de productieprocessen standaard in de Europese farmacopee op te nemen. Het College besluit dat de benefit/risk balans van dit geneesmiddel positief blijft en ondersteunt de conclusie van het rapport. In het rapport moet wel meer nadruk gelegd worden op het belang van monitoren van het aangepaste productieproces. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 6

7 Agendapunt 3.1.d Menveo Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Menveo Meningococcen Groep A, C, W135 en Y geconjugeerd vaccin poeder en oplossing voor oplosing voor injectie Vaccin J07AH08 Centrale procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met kinderen van twee tot en met elf jaar. De firma heeft aangetoond dat dit vaccin superieur is aan de huidige vaccins. De firma stelt één dosering voor, terwijl er duidelijk is aangetoond dat er met twee doseringen een veel betere respons wordt bereikt. De beoordelaar vraagt zich daarom af waarom niet standaard wordt gekozen voor twee doseringen en stelt hierover een other concern aan de firma. Het College ondersteunt de beoordeling. Het College is positief ten aanzien van de uitbreiding van deze indicatie. Er resteert een other concern over de dosering. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 7

8 Agendapunt 3.1.e DX-88 (voorheen Kalbitor ) Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer DX-88 (voorheen Kalbitor ) ecallantide oplossing voor injectie, 10 mg Treatment of acute attacks of hereditary angioedema (HAE) C01EB Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co- Rapporteur = Nederland Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Door de procedure heen staan twee vragen centraal. - Is er voldoende werkzaamheid aangetoond voor alle typen aanvallen? - Hoe ernstig zijn de Hyper Sensitivity Reactions (HSR)? De firma is gevraagd in meer detail naar de werkzaamheid bij verschillende typen aanvallen te kijken. Hier komt uit naar voren dat voor laryngeale aanvallen de mediane tijd die verstrijkt tot het middel verlichting begint te geven ongeveer één tot anderhalf uur is. De mediane tijd tot significant improvement is wat meer dan twee uur. Op basis van deze gegevens kan geconcludeerd worden dat er werkzaamheid is aangetoond in het geval van laryngeale aanvallen. Deze resultaten zijn vergelijkbaar met die voor soortgelijke producten zoals Firazyr. Er zijn echter nooit vergelijkende studies gedaan en het is moeilijk om studieresultaten van verschillende geneesmiddelen te vergelijken omdat patiënten in de studies op andere tijden na aanvang van de aanval worden behandeld, en de geneesmiddelen niet allemaal op dezelfde wijze worden toegediend. Het College ondersteunt de beoordeling. Vanuit het College wordt opgemerkt dat in het rapport duidelijker naar voren moet komen dat er voor dit geneesmiddel in vergelijking met andere geneesmiddelen aanzienlijk meer onzekerheden zijn met betrekking tot veiligheid. De beoordelaar licht toe dat de analyses die door de firma zijn uitgevoerd op het gebied van veiligheid inderdaad geen onzekerheden kunnen wegnemen. Er zijn een aantal gevallen van HSR en anafylactische shock geweest, die bij vergelijke geneesmiddelen niet voorkomen. Verder wordt opgemerkt dat dit geneesmiddel door de patiënt zelf toegediend kan worden als deze een aanval op voelt komen, wat een groot voordeel is. Dit voordeel gaat verloren nu de firma voorstelt het geneesmiddel alleen in het ziekenhuis toe te passen. Daarnaast is het voor een patiënt moeilijk om onderscheid te maken tussen de indicatie zelf en een HSR, omdat het middel wordt toegediend bij een opkomende aanval. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Ondanks dat een zekere werkzaamheid is aangetoond, is de effectgrootte klein en geeft dit geneesmiddel bijwerkingen die niet optreden bij vergelijkbare geneesmiddelen. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 8

9 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. Agendapunt 3.2.b Glybera Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Glybera alipogene tiparvovec oplossing voor injectie, 3 x 10(12) gc/ml Cardiovasculair C10 AX10 Centrale procedure Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur = Letland Het betreft een herbeoordeling naar aanleiding van een bezwaar op de CHMP opinie in de arbitrageprocedure volgens artikel 9(2) via de centrale procedure. De triglyceriden worden wel enigszins verlaagd, maar het is onbekend of het effect op de lange termijn aanhoudt. Vanwege de antilichaamvorming, kan dit geneesmiddel geen tweede keer toegediend worden. Verder kan op basis van huidige data kan geen uitspraak worden gedaan over het belangrijkste klinische eindpunt, namelijk vermindering van pancreatitis. De firma wil nu een studie gaan uitvoeren waarbij de chylomicronen worden gemeten. Het College ondersteunt de beoordeling. Benadrukt moet worden dat niet is aangetoond dat het klinische effect behouden blijft. Het principe van dit geneesmiddel is interessant, maar de klinische werkzaamheid is onvoldoende aangetoond. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De gebruikte vector is immunogeen, waardoor het geneesmiddel maar eenmalig kan worden toegediend en het is onbekend of het effect op lange termijn aanhoudt. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 9

10 Agendapunt 3.2.c Bronchitol Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Bronchitol mannitol RVG-nummer Zaaknummer inhalatiepoeder in harde capsules, 40 mg Cystic fibrose B05BC01 Centrale procedure Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft een herbeoordeling naar aanleiding van een bezwaar op de CHMP opinie in de arbitrageprocedure volgens artikel 9(2) via de centrale procedure Er zijn twee pivotal studies ingediend. De resultaten van de eerste studie zijn niet robuust. Er is een uitvalpercentage van 30 procent, en dit roept de vraag op of de studie wel goed is uitgevoerd. In deze studie wordt het effect vooral gedreven door de volwassenen. De tweede studie is negatief. In deze studie wordt het effect vooral door de kinderen gedreven. Verder blijven er problemen bestaan met de veiligheid van dit geneesmiddel, en is het proof of concept niet uitgewerkt. Er is nooit een scintigrafie gedaan om te laten zien hoe het geneesmiddel zich verdeelt en wat de mucociliaire klaring is. Er is wel een historische studie beschikbaar, maar deze zegt niets over hoe mannitol in de longen komt. De firma stelt nu voor de indicatie te beperken tot volwassenen, maar de firma heeft niet aangetoond in welke patiëntengroep dit geneesmiddel werkzaam is. De werkzaamheid is niet aangetoond, en in combinatie met de veiligheidsproblemen zorgt dit voor een negatieve benefit/risk balans. Bij eerdere discussies in het College werden vraagtekens gezet bij de geschiktheid van FEV1 (de mate van longobstructie) als klinisch eindpunt in een studie. Nu wordt vanuit het College opgemerkt dat dit in het huidige rapport nauwelijks ter sprake komt. De beoordelaar licht toe dat FEV1 een resultante van meerdere factoren is waardoor het moeilijk is vast te stellen waardoor de FEV1 precies beter of slechter wordt. Afname in exacerbatie zou een beter eindpunt zijn in klinische studies voor deze indicatie. Het College ondersteunt deze opmerking. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is onvoldoende aangetoond. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 10

11 Agendapunt 3.2.d Tesamorelin Ferrer Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Tesamorelin Ferrer tesamorelin poeder voor oplossing voor injectie 2 mg HIV(treatment) -associated abdominal fat accumulation H01AC06 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer Zaaknummer : De productnaam is tussentijds gewijzigd in Egrifta. Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Het betreft een hypothalaam hormoon wat ingrijpt op de productie van groeihormoon. Het primaire eindpunt is van cosmetische aard, namelijk een afname van visceraal vet (Visceral Adipose Tissue, VAT). Na 26 weken is er een vijftien procent afname in VAT. Een reductie van VAT zou gunstig zijn om de volgende twee redenen: - Reductie van cardiovasculair risico. - Verbetering van therapietrouw (Antiretroviral therapy, ART) omdat patiënten zich beter voelen. Het eerste punt is niet geëvalueerd door de firma. Het is onbekend of een VAT reductie van vijftien procent ook daadwerkelijk een reductie in cardiovasculair risico tot gevolg heeft. Ook punt twee is niet goed uitgewerkt. De firma heeft niet aangetoond dat een verbeterde lichaamsperceptie leidt tot betere therapietrouw. Ten slotte merkt de beoordelaar op dat in Nederland de nieuwe generatie HIVmiddelen geen toename in VAT meer tot gevolg hebben. Alleen voor patiënten die zijn behandeld met de oudere generaties HIV-middelen is toename in VAT een probleem. Alleen deze populatie zou daarom in aanmerking komen voor behandeling met Tesamorelin Ferrer. Het College ondersteunt de beoordeling. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het is onbekend of de vijftien procent afname in VAT ook daadwerkelijk een vermindering van cardiovasculaire risico s en een betere therapietrouw tot gevolg heeft. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 11

12 Agendapunt 3.2.e Octagam 5% en 10% Productnaam Octagam 5% en 10% Werkzaam humaan normaal immunoglobuline oplossing voor infusie 50 mg/ml en 100 mg/ml Indicatiegebied Substitutietherapie, immunomodulatie, beenmergtransplantatie ATC-code J06BA02 Procedure Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Frankrijk RVG-nummer 18396; Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een procedure volgens artikel 5.3 via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch De Rapporteur stelt voor om het herbereiden van het tussenproduct en eindproduct niet toe te staan. De Rapporteur vraagt om een additionele farmacokinetische/farmacodynamisch (PK/PD)-studie, omdat er veel variaties binnen het productieproces zijn, waardoor beoordeling moeilijk is. De Rapporteur heeft veel vragen geformuleerd. De Co-Rapporteur staat onder strikte voorwaarden herbereiding van het tussenproduct toe. Herbereiding van het eindproduct wordt afgewezen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat duidelijk beargumenteerd moet worden waarom het tussenproduct herbereid mag worden en het eindproduct niet. Deze argumentatie ontbreekt nu. De beoordelaar merkt op dat het eindproduct in flacons is afgevuld. Als men dit zou willen herbereiden, dan moet het eindproduct weer uit de flacons gehaald worden. Dit wordt beschouwd als een extra manipulatie waarvoor niet is gevalideerd, en is in strijd met Good Manufacturing Practice (GMP). Het College is positief ten aanzien van het voorstel om tussenproduct te herbereiden, op voorwaarde dat de nog openstaande vragen worden opgelost. Herbewerking van het eindproduct wordt niet toegestaan. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 12

13 Agendapunt 3.2.f Erbitux Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Erbitux cetuximab RVG-nummer 71866, Zaaknummer oplossing voor infusie, 2.0 mg/ml Oncologie H01CB02 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met: Erbitux in combination with platinumbased chemotherapy is indicated for the first-line treatment of patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer with high EGFR expression. De Rapporteur is positief omdat de firma heeft toegezegd een additionele studie te gaan uitvoeren ná goedkeuring. Deze studie heeft als primair eindpunt de overall response rate na twaalf weken. De beoordelaar vindt dit geen goed eindpunt voor deze situatie. Daarnaast zou de beoordelaar graag de data zien vóór goedkeuring, en niet erna. Als de data pas ná goedkeuring worden ingediend en negatief blijken te zijn, kan de goedkeuring niet meer worden teruggedraaid. De Co-Rapporteur maakt deze kanttekening ook. Het College steunt de beoordeling. Er wordt opgemerkt dat de cut-off waarde die nu gekozen is (EGFR IHC score = 200) elke validatie mist. Daarom moet voor goedkeuring bevestigd worden dat dit geneesmiddel in deze populatie werkzaam is. Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie. De indicatie kan pas worden goedgekeurd als de cut-off waarde (EGFR IHC score = 200) gevalideerd is middels een klinische studie. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 13

14 Agendapunt 3.2.g Priligy Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Priligy dapoxetine hydrochloride RVG-nummer , Zaaknummer , filmomhulde tablet, 30 mg en 60 mg Urologie (premature ejaculatie) G04BX14 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 29 via de centrale Procedure. In de 1 e ronde leidde post-maketing data tot vragen over de bijwerking syncope voor de 60 mg dosering. Inmiddels zijn meer data beschikbaar. Deze data laten een lage incidentie zien van syncope bij gebruik van de 60 mg tabletten, namelijk dertien cases bij 1,3 miljoen courses. Met inachtneming van het Risk Management Plan (RMP) is daarom niet langer sprake van een negatieve benefit/risk balans. Bij de 30 mg sterkte komt deze bijwerking ook een aantal maal voor. Een dose-response effect is hiervoor niet uit te sluiten. In de productinformatie wordt vermeld dat de startdosering 30 mg is. Pas als de 30 mg dosering niet werkt en er geen bijwerkingen zijn mag er worden overgegaan tot gebruik van de 60 mg dosering. Er volgt een discussie waarin vanuit het College de volgende punten naar voren worden gebracht: Het is belangrijk dat patiënten worden gewezen op het risico, ook al gaat het om een klein risico. Er wordt gevraagd of de 60 mg sterkte effectiever is dan de 30 mg sterkte. De beoordelaar licht toe dat tien tot vijftien procent van de patiënten baat heeft bij de hogere dosering van 60 mg. Zeventig procent van de patiënten is geholpen met de dosering van 30 mg in de eerste periode van gebruik. Later neemt dit af. Voor optitreren van 30 mg naar 60 mg zijn nauwelijks data beschikbaar. Wel zijn er meer risico s voor de hogere dosering. Als de 60 mg sterkte zou worden toegelaten dan zou dit moeten gebeuren op basis van de indicatie, incidentie, en patiëntenpopulatie, en niet op basis van maatregelen die in de productinformatie worden vermeld. Het College ondersteunt de beoordeling, op voorwaarde dat er in het rapport goed wordt beargumenteerd welke inzichten er toe hebben geleid dat de 60 mg nu wél wordt goedgekeurd. Het College is positief ten aanzien van de 60 mg sterkte van dit geneesmiddel. De incidentie van syncope is uitgerekend en blijkt laag te zijn. In combinatie met het Risk Management Plan (RMP) zorgt dit voor een positieve benefit/risk balans voor deze sterkte. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 14

15 Agendapunt 3.2.h Ebyont Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure Ebyont dapagliflozin filmomhulde tablet, 5 mg of 10 mg Diabetes A10BX09 Centrale procedure Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland RVG-nummer , Zaaknummer : De productnaam is tussentijds gewijzigd in Forxiga. Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. De firma heeft een uitgebreider analyse gegeven over de incidentie van tumoren. Zo is gekeken naar het tijdstip waarop tumoren zich voordeden, en is de histologie beschreven. Over het algemeen is behalve voor borstkanker en blaaskanker, geen toename in tumoren waargenomen. Voor bepaalde kankers is de incidentie zelfs lager bij behandeling met dit geneesmiddel. Overall is de incidentie van kanker gelijk aan de incidentie bij gebruik van comparators. Borstkanker deed zich vooral voor in de eerste periode van de behandeling, en het type borstkanker is niet anders dan het type wat men over het algemeen ziet bij vrouwen. De kans is dus groot dat het hier om toeval gaat, en daarom kan de firma volstaan met de voorgestelde maatregelen in het Risk Management Plan (RMP). Hetzelfde geldt in mindere mate voor blaaskanker. Hier zou nog een dapagliflozingerelateerd mechanisme achter kunnen zitten. Maar ook hier zijn de voorgestelde opvolgingsmaatregelen in het RMP acceptabel. De beoordelaar Geneesmiddelenbewaking meldt dat het RMP er vooral op gericht is om extra informatie te verkrijgen over de potentiële risico s. In de discussie worden vanuit het College de volgende punten naar voren gebracht. De gevallen van borstkanker zouden te verklaren zijn door aanwezigheid van pre-existente borst tumoren die bij het begin van de behandeling zijn gaan groeien. Het is de vraag is of deze tumoren ook iets hadden gedaan als er geen behandeling had plaatsgevonden. Dit kunnen namelijk ook slapende tumoren zijn die uit zichzelf nooit waren gaan groeien. Eerdergenoemde verklaring is op zichzelf dus niet geruststellend. Daarnaast zijn de blaastumoren moeilijk te verklaren. Het is ook opmerkelijk dat hiervan in de dierstudies niets wordt teruggezien. Wel is het zo dat de patiëntgroep een confounder is, aangezien deze vaak uit rokers, oudere mensen, en mensen met overgewicht bestaat. De firma kiest ervoor om bepaalde problemen (slechte nierfunctie bij ouderen, comorbiditeit) op te lossen in de productinformatie. Op deze manier lijken weinig patiënten over te blijven die geschikt zijn voor behandeling. Er worden ook vraagtekens gezet bij de noodzaak van een grensleeftijd. Niet de leeftijd, maar de comorbiditeit is de kritische factor. De beoordelaar geeft aan dit inderdaad nog aangescherpt dient te worden. Er is sprake van een diuretisch effect. De grootte van dit effect is onbekend. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren nog other concerns over het RMP. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 15

16 Agendapunt 3.2.i Humira Productnaam Humira Werkzaam adalimumab oplossing voor injectie, 40 mg Indicatiegebied Reumatologie ATC-code L04AB04 Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Italië RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met: Axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis. Humira is indicated for the treatment of adults with severe axial spondyloarthritis,including active ankylosing spondylitis who have had an inadequate response to convetional therapy or are intolerant to NSAIDs. Toevoegingen zijn onderstreept, verwijderingen zijn doorgehaald. Het doel van deze nieuwe criteria in de indicatie is het vroegtijdig diagnosticeren van ankylosing spondyloarthritis (AS) onder patiënten met klachten als lage rugpijn en stijfheid. Er wordt hierbij gekeken naar bepaalde risicofactoren die een vergrootte kans op AS geven. Axial spondylarthritis is gedefinieerd als een vroege vorm van AS bij patiënten die nog niet voldoen aan de huidige diagnostische criteria van AS (X-ray laesies van de wervelkolom). AS kan ook worden ook gediagnosticeerd middels een positieve Magnetic Resonance Imaging (MRI). Een MRI is positief als er oedeem in de sacro iliacale gewrichten of in de wervelkolom zichtbaar is. De Rapporteur vindt dat de criteria niet specifiek genoeg zijn om patiënten met nietinflammatoire lage rugpijn te onderscheiden van spondylarthritis. De beoordelaar stelt voor deze bezwaren te ondersteunen. De Rapporteur is van mening dat de indicatie wellicht acceptabel is als deze beperkt blijft tot patiënten met MRIafwijkingen, omdat MRI gevoeliger zou zijn dan röntgen onderzoek. Echter, dit wordt niet ondersteund door de subgroep analyses van de gerandomiseerde klinische studies, want de response van klinische symptomen was hetzelfde bij patiënten met en zonder MRI-afwijkingen op baseline. De beoordelaar stelt voor aan de Rapporteur mee te geven dat een beperking van de indicatie op basis van MRI niet opportuun is op basis van deze data. Een duidelijkere prognostische factor was echter C-reactive protein (CRP, acutephase reactant). Het College ondersteunt de beoordeling. Opgemerkt wordt dat AS zich meestal ontwikkelt in de vroege adolescentie, en dat het daarom vreemd is dat men er vanuit gaat dat het lang duurt voordat de aandoening is uitontwikkeld. Daarom worden vraagtekens gezet bij de patiëntengroep die is gebruikt in de studies. Deze patiënten waren namelijk allemaal veertigers. Op basis van de huidige criteria zijn de patiënten die baat zouden kunnen hebben bij dit geneesmiddel moeilijk te onderscheiden doordat de criteria voor het voorstadium van AS te ruim zijn. Daarnaast leidt axial spondylarthritis ook niet in alle gevallen tot AS. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie Het is niet goed mogelijk te onderzoeken welke patiënten het meest baat bij dit geneesmiddel hebben en daarom is de benefit/risk balans voor deze uitgebreide indicatie negatief. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 16

17 Agendapunt 3.2.j Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. Agendapunt 3.2.k Zinforo Productnaam Werkzaam Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Zinforo ceftaroline fosamil poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, 600 mg Complicated skin and soft tissue infections (cssti) Community-acquired pneumonia (CAP) J01DI02 Centrale procedure Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Estland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Dit geneesmiddel laat alleen werkzaamheid zien bij milde huidinfecties maar de indicatie is niet beperkt tot milde infecties. Er is voor gekozen om dit op te lossen met een tekst in sectie 4.4 van de SmPC. Verder is de werkzaamheid van dit geneesmiddel in patiënten met nierinsufficiëntie niet goed geëvalueerd. Daarom wordt het gebruik van dit geneesmiddel bij voor deze patiëntengroep gecontraindiceerd. Ten slotte zijn problemen met Good Clinical Practice (GCP) gesignaleerd bij één studiecentrum. De firma moet de impact hiervan uitzoeken. Het College blijft positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de GCP problemen in het studiecentrum worden opgelost. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 17

18 Agendapunt 3.2.l Trimetazidine Productnaam Trimetazidine Werkzaam trimetazidine Tabletten: 20 mg,35 mg Oplossing: 20 mg/ml Indicatiegebied Cardiovasculair ATC-code C01EB15 Procedure Centrale procedure Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Italië RVG-nummer n.v.t. Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 31 via de centrale Procedure. Dit geneesmiddel is niet geregistreerd in Nederland. Het betreft een oud geneesmiddel wat aangrijpt op het vetzuur metabolisme. De Rapporteur is negatief. De Co-Rapporteur heeft een analyse gemaakt van de werkzaamheiddata, waaruit men concludeert dat er wel enige werkzaamheid is. Van de veiligheid heeft de Co- Rapporteur echter geen analyse kunnen maken. Het is daarom te vroeg voor anaylse van de benefit/risk voor dit product. Er volgt een discussie in het College over het in te nemen standpunt. Er is geen overtuigend bewijs is voor de werkzaamheid. Ten aanzien van de veiligheid worden verdere analyses afgewacht, maar op basis van de huidige data is het College niet overtuigd van de veiligheid van dit middel. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 18

19 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Sandostatine LAR Productnaam Sandostatine LAR Werkzaam octreotide acetaat poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, 10 mg, 20 mg, en 30 mg Indicatiegebied Oncologie ATC-code H01CB02 Procedure Nationale procedure RVG-nummer RVG 18235, 18236, Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de nationale procedure voor de uitbreiding van de indicatie met Behandeling van patiënten met gevorderde neuroendocriene tumoren van de middendarm of onbekende primaire tumor locatie. In de 743 e Collegevergadering is geen besluit genomen omdat de onderliggende klinische data ontbraken. Deze zijn nu weergegeven in het rapport. Tevens heeft de firma in de tweede ronde beargumenteerd dat Overall Survival (OS) niet met voldoende power gemeten kan worden. Bovendien zijn deze data niet matuur. De firma verdedigt nu dat Progression Free Survival (PFS) en Time to Tumour Progression (TTP) gebruikt kunnen worden om klinische relevantie van de PROMIDstudie te duiden. Volgens de firma is TTP, het primaire eindpunt van de PROMID studie, vergelijkbaar met PFS. Ook wijst de firma er op dat in andere studies naar neuro-endocriene tumors ook PFS als primair eindpunt is geaccepteerd. Het vaststellen van de OS is moeilijk omdat het hier een zeldzame ziekte betreft waarvoor cytotoxische behandeling de standaard is. Deze cytotoxische behandelingen hebben hun invloed op de OS uitkomsten en zorgen voor een crossover effect. Verder is er een lange follow-up nodig om OS data te kunnen verkrijgen. De beoordelaar is het eens met de firma dat PFS en TTP gebruikt kunnen worden om klinische relevantie te duiden. In een recent gepubliceerd consensus meeting van de National Cancer Institute (NCI) over klinische studies in patiënten met neuroendocriene tumoren (NET) wordt gesteld dat PFS als geschikt en relevant eindpunt wordt beschouwd. De PROMID-studie geeft een substantieel resultaat met TTP als klinisch eindpunt. Er volgt een discussie waarin vanuit het College de volgende punten naar voren worden gebracht: Als men voor de studie TTP als eindpunt kies dan zijn de resultaten substantieel. TTP is indicatief voor PFS. Het cross-over argument wordt als niet valide beschouwd. Cross-over gebeurt namelijk wel vaker in klinische studies. Hiervoor hoeft niet gecorrigeerd te worden. In het verleden zijn geneesmiddelen afgewezen waarvoor ook PFS data beschikbaar waren, maar waarvoor OS data ontbraken. In die gevallen waren de PFS data echter minder overtuigend. OS data hebben een sterke voorkeur, maar deze zijn nog niet beschikbaar om acceptabele redenen. Als men TTP als klinisch eindpunt neemt dan zijn de resultaten uit de studie substantieel. TTP kan indicatief voor PFS worden beschouwd. In het rapport moet wel duidelijker worden beargumenteerd waarom de TTP data worden geaccepteerd in afwezigheid van OS data. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 19

20 Het College is positief ten aanzien van deze indicatie. De studie is niet krachtig genoeg voor OS data. Daarom wordt TTP als klinisch eindpunt geaccepteerd. TTP is indicatief voor PFS. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 20

21 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda oktober 2011 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Citalopram en QT verlenging Uit een studie die werd verricht om het effect van 20 mg en 60 mg citalopram op het QT-interval van gezonde volwassenen te bepalen, als uit postmarketing meldingen, blijkt dat citalopram is geassocieerd met een dosisafhankelijke verlenging van het QT-interval en ventriculaire aritmie. De firma stelt voor de maximale dagdosering te verlagen. Hiervoor zijn meer data gevraagd, omdat dit niet onderbouwd was. Advagraf Er is een kwaliteitsdefect geconstateerd bij tacrolimus (Advagraf) 0,5 mg capsules met verlengde afgifte. Gebruikers van dit geneesmiddel lopen hierdoor mogelijk een risico op een ongelijkmatige dosering. Risk minimisation via websites Vanuit het College wordt gevraagd hoe het staat met het onderwerp risk minimisation via websites. Er wordt toegelicht dat de mogelijkheden voor web-based educational material vorige maand zijn besproken. Veel landen hebben laten weten dat guidance gewenst is. In november zal er een voorstel voor een dergelijke guidance worden besproken in de PhVWP. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijk zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 21

22 Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 22

23 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Prof. dr. G.J. Mulder Directie / Secretariaat Drs. ing. A. Bergsma Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Farmacotherapeutische groep I M.A. Ketwaru Mw. dr. E.J. Rook Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Mw. drs. H. de Coninck-Verhoef Farmacotherapeutische groep III Mw. drs. P.M. Prent Dr. A.H.G.J. Schrijvers Farmacotherapeutische groep IV Mw. drs. Y.Y.T. Calmes-Jansen Mw. drs. C.J. Jonker Dr. J.P.T. Span Geneesmiddelenbewaking Mw. drs. J.C. Brandt-Dominicus Mw. drs. H.J.M.J. Crijns CFB Mw. drs. O.A. Lake Ondersteuning Mw. D. Knoester Auteurs verslag Drs. Ing. A. Bergsma Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Dr. M. van Teijlingen Mw. dr. A.J. de Vries-van der Weij Mw. I.B.B. Walsh Mw. dr. H.J. van der Woude L. Vollaard Mw. E. Wijnans Dr. J. van Wijngaarden Dr. M.E. van der Elst Mw. dr. S.M.J.M. Straus FTBB Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Mw. dr. C.L.E. Siezen Mw. M. Velema Mw. drs. A.G. Kruger-Peters 744e Collegevergadering 12 oktober pagina 23