Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze SIMVASTATIN BMM PHARMA

Transcriptie

1 BIJLAGE I LIJST VAN DE NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTES VAN DE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWIJZE EN HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN 1

2 Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Toedieningswijze 1 Denemarken Pharma AB Blasieholmsgatan 2 2 Finland Pharma AB Blasieholmsgatan 2 Noorwegen Pharma AB Blasieholmsgatan 2 3 Zweden Pharma AB Blasieholmsgatan 2 Nederland NeoPharma Limited 57 High Street RG29 1LF Odiham Hamts Verenigd Koninkrijk Slimvastatine 1 Simvastatin Pharma wordt in Denemarken toegepast maar is niet goedgekeurd 2 Simvastatin Pharma wordt in Finland toegepast maar is niet goedgekeurd 3 Simvastatin Pharma is in Zweden op de 90ste dag van MRP erkend, maar de nationale MA is nog niet toegekend 2

3 BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE OPSCHORTING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN OPGESTELD DOOR HET EMEA 3

4 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN E EN AANVERWANTE NAMEN 1. Inleiding en achtergrond Simvastatine is een HMG CoA reductase-inhibitor, die de productie van cholesterol in het lichaam blokkeert. Het is al meer dan 10 jaar verkrijgbaar in de handel. Er bestaan allerlei generieke vormen in verscheidene lidstaten; de overeenkomstige vergunningen voor het in de handel brengen werden verleend in overeenstemming met artikel 10, lid 1 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd (overeenkomstig artikel 10, lid 1, onder a), in punt iii) van Richtlijn 2001/83/EG), hetzij op nationale basis, hetzij via de wederzijdse-erkenningsprocedure. Neopharma Ltd. en Pharma AB dienden aanvragen in voor een vergunning voor het in de handel brengen van zogenaamde generieke versies van Simvastatine-tabletten van 10, 20, 40 en 80 mg op basis van de wezenlijke gelijkvormigheid met het referentieproduct Zocor (in dezelfde sterkten).de aanvragen werden ingediend via de wederzijdse-erkenningsprocedure met Nederland als rapporterende lidstaat en Denemarken, Finland, Noorwegen en Zweden als betrokken lidstaten. Er werden vergunningen verleend in Nederland en Noorwegen. Generieke toepassingen vereisen dat de bio-equivalentie (BE) van het generieke geneesmiddel met het referentiegeneesmiddel wordt aangetoond in geëigende BE-studies. BE-studies kunnen worden uitgevoerd door organisaties voor onderzoek op contractbasis, hoewel de vergunninghouders uiteindelijk verantwoordelijk zijn voor de kwaliteit en integriteit van de informatie die wordt voorgelegd ter ondersteuning van hun aanvraag. In het geval van Simvastatine 10, 20, 40 en 80 mg en aanverwante namen waren de vergunningen voor het in de handel brengen gebaseerd op een BE-studie (P-Simva v02) die werd uitgevoerd bij Medlar Laboratories Pvt. Ltd., waarbij de dosis van 40 mg van het testproduct werd vergeleken met dezelfde dosis van het referentiegeneesmiddel Zocor. De relevante Europese autoriteiten werden op de hoogte gebracht van een WGO-inspectie van Medlar Laboratories Pvt. Ltd. betreffende onafhankelijke studies waarbij problemen met de naleving van GCP (goede klinische praktijken) aan het licht zijn gekomen. Vervolgens voerden de Nederlandse autoriteiten in januari 2006 een inspectie uit op beide plaatsen die betrokken waren bij de Simvastatine-studie: klinische aspecten: Medlar Laboratories Pvt. Ltd. (in december 2004 overgenomen door Sitec Pvt. Ltd.) en bioanalytische/farmacokinetische/statistische aspecten: Lambda Therapeutic Research Ltd. Er wordt benadrukt dat Medlar Laboratories Pvt. Ltd. niet meer bestond op het moment van de inspectie en dat de bedrijfsgebouwen waren overgenomen door Sitec Labs Ltd. De conclusies van de inspectie benadrukten een aantal kritische, belangrijke en minder belangrijke bevindingen. Voor wat de klinische uitvoering van de studie betreft, kon het inspectieteam het bestaan van enkele of alle subjecten tijdens alle periodes, dosering en verzameling van gegevens niet controleren. Het grootste deel van de gegevens, die niet kunnen worden geverifieerd, heeft betrekking op de veiligheid en niet op de werkzaamheid. De eindbevindingen van de inspectie werden besproken door het Nederlandse College ter beoordeling van geneesmiddelen en vervolgens binnen de Werkgroep Inspecteurs, waar besloten werd dat deze studie ontoereikend was om een aanvraag voor een handelsvergunning te ondersteunen. Dit heeft ertoe geleid dat de bevoegde Nederlandse autoriteit besloot om het in de handel brengen en gebruik van het geneesmiddel in Nederland op te schorten en de kwestie doorverwees naar het CHMP voor arbitrage overeenkomstig artikel 36, lid 1 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd. Neopharma Ltd werd op de hoogte gebracht van de verwijzing op woensdag 16 augustus

5 2. Bespreking Rekening houdend met de redenen voor de verwijzing die werd ingezet door Nederland, eiste het CHMP op zijn plenaire vergadering van september 2006, dat gezien het resultaat van de GCP/GLPinspectie voor de studie (P-Simva v02), de vergunninghouders de impact op de kwaliteit en betrouwbaarheid van de documentatie die werd voorgelegd ter ondersteuning van de voor Simvastatine 10, 20, 40 en 80 mg en aanverwante namen verleende vergunningen voor het in de handel brengen, moesten onderzoeken. Er werd de vergunninghouders gevraagd aan te tonen dat de wettelijke eisen voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen niettemin vervuld en op een bevredigende wijze vastgesteld zijn, in overeenstemming met artikel 10, lid 1, van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, en zodoende de handhaving van de vergunningen voor Simvastatinefilmtabletten 10, 20, 40 en 80 mg en aanverwante namen rechtvaardigen. Tijdens de plenaire vergadering van september 2006 stelde het CHMP een lijst van vragen (CHMP/362682/2006) vast, waarop de firma heeft geantwoord. In hun antwoord gaven de vergunninghouders uitsluitend een samenvatting van de hoofdlijnen van het protocol en de verkregen resultaten. Ze gaven toe dat er een aantal onregelmatigheden waren in verband met de documentatie van de studie, maar hielden vol dat de studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de beginselen van GCP ten tijde van de studie en dat het niet mogelijk was om alle vragen te beantwoorden gezien de tijdsspanne tussen de uitvoering van de studie en de inspectie. De vergunninghouder verklaarde tevens dat de waargenomen onregelmatigheden geen invloed hadden op de gegevens met betrekking tot de werkzaamheid van de studie, die bijgevolg nog steeds als relevant kon worden beschouwd. Bovendien kon de inspecteur geen duidelijk bewijs voorleggen van niet-naleving van GCP op twee kritische punten: ontbreken van subjecten en verwarring van stalen. De vergunninghouder leverde geen enkel bewijs ter staving van zijn stelling en negeerde het feit dat de bewijslast bij de vergunninghouder ligt en niet bij de inspecteurs. Daar er ernstige GCP-problemen vastgesteld zijn, is het CHMP van mening dat de kwaliteit en de betrouwbaarheid van de BE-studie die door de vergunninghouders werd ingediend ter staving van de vergunningen voor het in de handel brengen, niet is aangetoond. 3. Conclusies Tot besluit is het CHMP van mening dat er in deze verwijzing geen twijfel over bestaat dat de gegevens ongeschikt zijn om de handelsvergunningen/aanvragen van de producten uit deze verwijzing te ondersteunen. Het CHMP beveelt de opschorting aan van de vergunningen voor het in de handel brengen van Simvastatine 10, 20, 40 en 80 mg en aanverwante namen, betrokken bij de wederzijdseerkenningsprocedure, nummer NL/H/617/ , zoals opgenomen in bijlage I. Het CHMP adviseert de opschorting van de vergunningen voor het in de handel brengen van Simvastatine 10, 20, 40 en 80 mg en aanverwante namen, zoals opgenomen in bijlage I, tot een nieuwe BE-studie is uitgevoerd overeenkomstig GCP/GLP en is voorgelegd aan de bevoegde nationale autoriteiten voor verdere beoordeling. 5

6 REDENEN VOOR DE OPSCHORTING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Overwegende dat - het Comité de verwijzing krachtens artikel 36, lid 1, van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd, voor Simvastatine 10, 20, 40 en 80 mg en aanverwante namen, gedetailleerd in bijlage I, heeft bestudeerd; - het Comité akkoord was dat, aangezien er ernstige GCP-problemen aan het licht werden gebracht met betrekking tot de BE-studie (P-Simva v02), die door de vergunninghouders werd voorgelegd ter ondersteuning van de nationale vergunningen voor het in de handel brengen, de kwaliteit en betrouwbaarheid van de documentatie ter staving van de vergunningen niet kon worden aangetoond en zodoende van mening was dat de wettelijke eisen overeenkomstig artikel 10, lid 1 niet langer vervuld zijn; adviseert het CHMP de verleende vergunningen voor het in de handel brengen van Simvastatine 10, 20, 40 en 80 mg en aanverwante namen, zoals opgenomen in bijlage I, op te schorten tot een nieuwe BE-studie is uitgevoerd overeenkomstig GCP/GLP en voor verdere beoordeling is voorgelegd aan de bevoegde nationale autoriteiten. 6