BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING

Transcriptie

1 BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING 3

2 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN MYDERISON Tolperison is een centraal werkende spierontspanner die is geïndiceerd bij spasticiteit van de skeletspieren. Het oorspronkelijke geneesmiddel is Mydeton, dat werd ontwikkeld door Gedeon Richter, Ltd. Deze procedure betreft een bibliografische aanvraag voor tolperison filmomhulde tabletten, met Hongarije als de rapporterende lidstaat in de procedure van wederzijdse erkenning. De vergunninghouder, Meditop Pharmaceutical Co. Ltd., vroeg handelsvergunningen aan voor Myderison in Tsjechië, Duitsland, Litouwen, Polen, Roemenië en Slowakije. De vergunningsaanvraag voor het in de handel brengen van Myderison was ingediend op de wettelijke basis van WEU (well-established use). Er werd een potentieel ernstig risico voor de volksgezondheid naar voren gebracht door Tsjechië, Litouwen en Slowakije. Het CHMP stelde voor de vergunninghouder een lijst met vragen en een met onopgeloste kwesties op teneinde de punten van zorg weg te nemen omtrent werkzaamheid (inclusief therapeutische indicatie en optimale dagdosis), veiligheid (geneesmiddelinteracties), farmacokinetische eigenschappen en de omvang van het gebruik van tolperison. Om de overgelegde gegevens nader te verantwoorden, verwees de vergunninghouder naar de samenvatting van de productkenmerken van het goedgekeurde oorspronkelijke geneesmiddel (Mydeton). De publicaties werden naar indicatie in drie hoofdstukken gegroepeerd: a./ verhoogde spiertonus en spasticiteit van de skeletspieren als gevolg van organische neurologische aandoeningen; b./ musculaire hypertensie en spierspasme die optreden bij motorische aandoeningen; c./ revalidatie na orthopedische en traumatologische chirurgie. Vraag 1 De houder van de vergunning voor het in de handel brengen werd verzocht de werkzaamheid en veiligheid voor de geclaimde indicatie aan te tonen. Ter ondersteuning van de geclaimde indicatie verhoogde spiertonus en spasticiteit van de skeletspieren als gevolg van organische neurologische aandoeningen legde de vergunninghouder zes samenvattingen over van geselecteerde publicaties. Van deze zes publicaties was er slechts één (Stamenova et al., 2005) gepubliceerd in een internationaal peer-reviewed tijdschrift. Het onderzoek was een placebogecontroleerd, gerandomiseerd, dubbelblind dosistitratieonderzoek van hoog niveau. Het artikel heeft wetenschappelijke waarde en lijkt de werkzaamheid van tolperison te ondersteunen wat betreft vermindering van spasticiteit van de skeletspieren als gevolg van een cerebrovasculair accident. In dit onderzoek hadden de meeste patiënten tolperison echter ingenomen in een hogere dosis dan aanbevolen in de samenvatting van de productkenmerken van het oorspronkelijke geneesmiddel. De andere publicaties verwijzen slechts naar observationele onderzoeken, congresverslagen of overzichten (gepubliceerd in het Hongaars) met beperkte wetenschappelijk waarde. Daarnaast presenteerde de vergunninghouder een aantal publicaties over het oorspronkelijke middel als aanvullende ondersteuning van de geclaimde indicatie. De vergunninghouder legde 15 samenvattingen over betreffende de indicatie musculaire hypertensie en spierspasme die optreden bij motorische aandoeningen. Van deze 15 publicaties was er slechts één (Pratzel et al., 1996) gepubliceerd in een internationaal peer-reviewed tijdschrift dat een aanvaardbaar niveau en wetenschappelijke waarde had (dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd). 4

3 In dit onderzoek bleek tolperison in een dosis van 300 mg per dag significant superieur aan placebo bij de behandeling van pijnlijke reflexmatige spierspasmen, bij patiënten met aandoeningen van de wervelkolom of proximale gewrichten. Er was echter geen significant verschil in de mobiliteit van patiënten die waren behandeld met tolperison of placebo. Van de andere publicaties vermeldden er zes de uitkomsten van vergelijkende, maar open onderzoeken, waarin tolperison werd gebruikt als aanvulling op een zeer complexe gecombineerde behandeling (medicamenteuze behandeling en fysiotherapie). De andere publicaties bevatten uitkomsten van verschillende observationele onderzoeken, congresverslagen en overzichten (gepubliceerd in het Hongaars). De derde indicatie van Mydeton, revalidatie na orthopedische en traumatologische chirurgie, wordt slechts door twee observationele onderzoeken ondersteund. De wetenschappelijke waarde van deze documenten is tamelijk beperkt. Het veiligheidsprofiel van tolperison werd door de vergunninghouder niet nader geanalyseerd. Enige informatie over de veiligheid van tolperison kan alleen worden verzameld uit de publicaties die werden overgelegd ter ondersteuning van het gebruik van tolperison in de hierboven vermelde, geselecteerde indicaties. Uit deze gegevens blijkt dat tolperison bij klinische toepassing goed werd verdragen en dat de bijwerkingen (algehele lichamelijke zwakte, vermoeidheid en duizeligheid) die in deze klinische onderzoeken werden waargenomen, doorgaans licht of matig van ernst waren en de behandeling niet stopgezet hoefde te worden. Dertien gevallen van ernstiger bijwerkingen (allergische reacties/overgevoeligheidsreacties) zijn ook in de literatuur gepubliceerd. De gedetailleerde analyse van het veiligheidsprofiel van tolperison, inclusief deze ernstige bijwerkingen, ontbreekt in de overgelegde documentatie. Er werden geen gegevens van epidemiologische onderzoeken naar de veiligheid van tolperison bij klinische toepassing verstrekt. Op grond van de overgelegde gegevens kan niet worden genegeerd dat tolperison een werkzame en betrekkelijk veilige behandelmogelijkheid kan zijn voor spasticiteit en pijnlijke reflexmatige spasmen als gevolg van organische neurologische aandoeningen of hierbij optredende motorische aandoeningen, maar de slechte kwaliteit van de klinische onderzoeken en de presentaties van de gegevens maken het lastig een algemene aanbeveling te doen omtrent het juiste gebruik van tolperison voor de door de vergunninghouder geclaimde indicatie. Het CHMP is van oordeel dat de documentatie zoals ingediend door de vergunninghouder, onvoldoende is om de werkzaamheid en veiligheid van tolperison aan te tonen. Vraag 2 - De vergunninghouder diende adequate informatie over te leggen over de farmacokinetiek van tolperisonhydrochloride en een toelichting te geven op de relevantie van de overgelegde bibliografische gegevens over een ander geneesmiddel dan Myderison. De vergunninghouder presenteerde een nieuw onderzoeksverslag, MDTP-T20091B, een farmacokinetisch onderzoek gesponsord door Meditop uitgevoerd bij 48 gezonde vrijwilligers. Dit onderzoek bevestigde volgens de vergunninghouder de farmacokinetische parameters in de relevante publicaties. De farmacokinetische parameters zijn vergeleken met het vernieuwende geneesmiddel, maar de uitkomsten van het farmacokinetische onderzoek waren niet bijgevoegd. Gezien het aantal tolperisonformuleringen dat op de markt is, verzocht het CHMP de vergunninghouder een toelichting te geven op het verschil in de biologische beschikbaarheid van tolperison bij de verschillende fabricageprocessen. De vergunninghouder verklaarde na beoordeling van de eigen farmacokinetische gegevens dat er geen significant verschil werd waargenomen in de relevante bestudeerde bibliografische gegevens over vergelijkbare tolperisonbevattende geneesmiddelen. 5

4 De farmacokinetische variabiliteit deed zich volgens de vergunninghouder voor als gevolg van genetisch polymorfisme van geneesmiddelomzettende enzymen, maar voor die bewering presenteerde hij geen betrouwbare gegevens. De zeer variabele farmacokinetiek moet zorgvuldig worden beoordeeld, aangezien de potentiële implicaties voor werkzaamheid en veiligheid groot zijn. Er zijn kortom geen gegevens over de relatie tussen farmacokinetiek en farmacodynamiek, geen bevestiging over voldoende werkzaamheid en veiligheid bij een dergelijke variabele farmacokinetiek en ook de dosering is niet op juiste wijze geselecteerd. De klinische betekenis van interindividuele variabiliteit van de farmacokinetiek van tolperison en de potentiële invloed van CYP2D6-polymorfisme op het geneesmiddel zijn niet bekend. Uiteindelijk is het CHMP van oordeel dat het antwoord van de vergunninghouder onvoldoende betrouwbare informatie geeft over de farmacokinetische kenmerken van Myderison. Vraag 3 De vergunninghouder was verzocht gegevens over te leggen van wetenschappelijke literatuur ter rechtvaardiging van de in de voorgenomen samenvatting van de productkenmerken aanbevolen dosering. De meeste klinische onderzoeken met tolperison zijn uitgevoerd met een dosisbereik van mg/dag. In de meeste landen wordt in de productinformatie een vergelijkbaar bereik aanbevolen. De vergunninghouder had niet de bedoeling een ander doseringsbereik en een andere dosering voor te stellen. De vergunninghouder stelde dat er geen speciaal opgezet dosis-respons/dosistitratieonderzoek voor tolperison was uitgevoerd. Niettemin was een van de onderzoeken, uitgevoerd door Stamenova et al. (2005), een onderzoek naar dosisbereik en -titratie. Er is geen relatie tussen dosis en respons aangetoond; de vergunninghouder gebruikte als voornaamste referentie voor rechtvaardiging van de dosering van Myderison de samenvatting van de productkenmerken van Mydeton, DRUGDEX en andere niet-gespecificeerde geneesmiddelen. De vergunninghouder benadrukte dat de interindividuele verschillen in de AUC en C max van het geneesmiddel variabel waren na behandeling met oraal tolperison. Bovendien kan het, afhankelijk van de klinische behoeften, nodig zijn de orale dosis individueel aan te passen binnen het aanbevolen dosisbereik van mg/dag. De vergunninghouder stelde een driemaal zo hoge dosis voor als in de goedgekeurde Duitse productinformatie voor het vernieuwende geneesmiddel. Het CHMP erkende dat het in openbaar toegankelijke bronnen ontbreekt aan betrouwbare doseringsonderzoeken, maar vond onvoldoende rechtvaardiging ter ondersteuning van de geclaimde aanbevolen dagdosis. Vraag 4 De vergunninghouder werd gevraagd gegevens uit wetenschappelijke literatuur over te leggen over mogelijke geneesmiddelinteracties, met name met geneesmiddelen die worden omgezet door het CYP2D6-enzymsysteem. De vergunninghouder gaf toe dat er geen formele of specifieke interactieonderzoeken met tolperison zijn uitgevoerd en dat er slechts beperkte klinische verslagen uit een aantal publicaties beschikbaar zijn. Tolperison wordt omgezet door het cytochroom-p450-systeem, in het bijzonder door CYP2D6. Dit wil zeggen dat alle geneesmiddelen waarvan de omzetting afhankelijk is van de activiteit van dit systeem, in potentie interactie kunnen vertonen met tolperison of andersom. Het CHMP stelde dat er geen formele of specifieke interactieonderzoeken zijn uitgevoerd. De vergunninghouder presenteerde alleen een lijst met geneesmiddelen die in combinatie met of naast tolperison worden gebruikt, en verklaarde dat er in klinische onderzoeken geen ongewenste interactie met tolperison was gemeld. Volgens de gepubliceerde gegevens kan tolperison tegelijk worden toegediend met sedativa, hypnotica en NSAID s zonder relevante of ongewenste geneesmiddelinteracties. 6

5 Het CHMP stelde dat de vergunninghouder in zijn reactie verwijst naar in-vitro-onderzoeken die zich richtten op de enzymen die een rol spelen bij de omzetting van tolperison. Ten aanzien van het metabole profiel van tolperison, vormen de in-vitrogegevens die in het reactiedocument worden besproken, geen vervanging voor de in-vivo-interactieonderzoeken en kunnen ze niet beslissend zijn inzake mogelijke farmacokinetische of farmacodynamische geneesmiddelinteracties. In het licht van het bovenstaande was het CHMP van oordeel dat informatie ter rechtvaardiging van rubriek 4.5 van de samenvatting van de productkenmerken ontbrak en er hierover dan ook geen conclusies konden worden getrokken. Vraag 5 De vergunninghouder was gevraagd de kwantitatieve aspecten van het gebruik van het middel binnen de gemeenschap te presenteren. De vergunninghouder presenteerde in zijn reactie de omvang van het tolperisongebruik in een aantal Europese landen. De bronnen waren niet gevalideerd en de informatie bevatte niet alle vergunninghouders en gegevens met betrekking tot diverse generieke geneesmiddelen. Het CHMP was van oordeel dat het niet duidelijk was of tolperison ook is geregistreerd in andere EUlanden of alleen in de door de vergunninghouder genoemde landen. Het CHMP stelde dat de verstrekte gegevens over de omvang van het gebruik van tolperison in Europa niet overtuigend waren. 7

6 Baten-risicobeoordeling In de reactie op de vragenlijst van het CHMP presenteerde de vergunninghouder niet de volledige tekst van de te beoordelen wetenschappelijke artikelen. De vergunninghouder besloot een aantal samenvattingen in te dienen met op enigerlei wijze gerelateerde wetenschappelijke besprekingen. Geen van de CHMP-vragen werd afdoende beantwoord. Op grond van de door de vergunninghouder ingediende gegevens, concludeerde het CHMP dat de batenrisicoverhouding van klinisch gebruik van tolperison negatief is. Het CHMP heeft nog steeds bedenkingen aangaande de werkzaamheid (therapeutische indicatie en optimale dagdosis), veiligheid (geneesmiddelinteracties), farmacokinetische eigenschappen en omvang van het gebruik van tolperison. Het CHMP is van oordeel dat de reactie van de vergunninghouder op de gestelde vragen onvoldoende is om de aanvraag op basis van well-established use (lang gebruik in de medische praktijk) voor Myderison te ondersteunen. 8

7 REDENEN VOOR WEIGERING Het CHMP was van oordeel dat het lang gebruik in de medische praktijk overeenkomstig Artikel 10, lid a, van Richtlijn 2001/83/EG voor Myderison niet is bewezen. Overwegende dat de overgelegde documentatie onvoldoende is om alle aspecten van de beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van tolperison bespreken, in het bijzonder om de geclaimde therapeutische indicatie en dosering te rechtvaardigen; de vergunninghouder heeft nagelaten de relevantie uit te leggen van overgelegde farmacokinetische gegevens over een ander geneesmiddel dan Myderison; de informatie over geneesmiddelinteracties ontbrak; de vergunninghouder niet in staat is geweest duidelijk aan te tonen dat tolperison op grote schaal is gebruikt; heeft het CHMP geadviseerd een vergunning voor het in de handel brengen in de betrokken lidstaten te weigeren en de handelsvergunning voor Myderison waar het geneesmiddel op dit moment is goedgekeurd, te herroepen. 9