Aanvrager Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm. Mefecomb 50 mg/5 mg 50/5 mg: Tablet met verlengde afgifte. Metoprololtartrat/Felodipinratiopharm

Transcriptie

1 BIJLAGE I LIJST VAN NAMEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTE GENEESMIDDELEN, TOEDIENINGSWEG, AANVRAGERS, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN IN DE LIDSTATEN 1

2 Lidstaat Denemarken Houder van de vergunning voor het in de handel brengen ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Duitsland Aanvrager Fantasienaam Sterkte Farmaceutische vorm Mefecomb 50 mg/5 mg 50/5 mg: Tablet met verlengde afgifte Toedieningsweg Oraal gebruik Duitsland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Duitsland Metoprololtartrat/Felodipinratiopharm 50 mg/5 mg Retardtabletten 50/5 mg: Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik Finland ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Duitsland Mefecomb 50 mg/5 mg depottabletti 50/5 mg: Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik Luxemburg ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str Ulm Duitsland Felodipin/Metoprololtartratratiopharm 50 mg/5 mg Retardtabletten 50/5 mg: Tablet met verlengde afgifte Oraal gebruik 2

3 BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE SCHORSING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EN DE WEIGERING VAN DE VERLENING VAN DE VERGUNNING(EN) VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN 3

4 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN Mefecomb en aanverwante namen (zie bijlage I) Er zijn geen bio-equivalentieonderzoeken uitgevoerd in overeenstemming met de Note of Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) (Richtsnoer voor het onderzoek naar biologische beschikbaarheid en bio-equivalentie) om de feitelijke gelijksoortigheid aan te tonen tussen het aangevraagde geneesmiddel en het referentiegeneesmiddel Mobloc/Logimax. Met name een farmacokinetisch (FK) bio-equivalentieonderzoek ontbreekt. De aanvrager heeft alleen gegevens overgelegd over farmacodynamische (FD) equivalentie op basis van vergelijking van het testmiddel en het referentiemiddel voor de vaste-dosiscombinatie. Het farmacodynamisch onderzoek was opgezet als een single-center, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd crossoveronderzoek met 72 patiënten met een stabiele, lichte tot matige arteriële hypertensie. Het belangrijkste criterium voor werkzaamheid was een 24-uurs ambulante bloeddrukmeting. Het onderzoek ging van start met een aanloopperiode met toediening van placebo van vier weken. In totaal hebben 63 patiënten (40 mannen en 23 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 51,1 ± 10,2 jaar, een lengte van 173,5 ± 9,4 cm en een lichaamsgewicht-index van 26,85 ± 3,09) de aanloopfase afgerond en zijn gerandomiseerd voor behandeling. Het onderzoek is uitgevoerd volgens een Latijns vierkant gedurende drie behandelperioden van vier weken, waarin de patiënten op willekeurige wijze vaste combinaties van metoprolol en felodipine (test/referentie) en/of een placebo kregen toegediend. Tijdens de duur van het onderzoek ontvingen alle patiënten per dag twee tabletten voor orale inname (test/placebo, referentie/placebo en placebo/placebo). Het belangrijkste doel van het onderzoek was vergelijking van de klinische werkzaamheid van het te beoordelen middel met het referentiegeneesmiddel bij proefpersonen met lichte tot matige arteriële hypertensie. De voornaamste hypothese was dat de testbehandeling equivalent is aan de referentiebehandeling waar het gaat om verlaging van de gemiddelde diastolische bloeddruk (DBD) over 24 uur en over 18 tot 24 uur na toediening. Therapeutische equivalentie werd als bewezen beschouwd indien het 90 % tweezijdig betrouwbaarheidsinterval volledig binnen de acceptatiegrenzen van ± 5 mmhg zou vallen en indien voor beide actieve behandelingen zou worden bewezen dat zij significant werkzamer waren dan placebo voor verlaging van de gemiddelde DBD. De belangrijkste parameter voor werkzaamheid was de gemiddelde DBD over 24 uur na inname van de onderzoeksmedicatie en over 18 tot 24 uur na inname binnen elke behandelgroep. Als secundaire parameters voor werkzaamheid werden de gemiddelde DBD overdag, de gemiddelde systolische bloedruk (SBP) overdag, s nachts en over 24 uur geëvalueerd. Voor validatiedoeleinden werd in dit cross-overonderzoek een placeboarm gebruikt, waarop men aan het einde van elke behandelperiode van vier weken ambulante bloeddrukmetingen uitvoerde. De gemiddelde afnamen van de DBD (0-24 uur) waren 9,0 mmhg na de referentiebehandeling en 8,3 mmhg na de testbehandeling, vergeleken met een toename van - 0,7 mmhg na behandeling met placebo. Na beide actieve behandelingen was het verschil statistisch significant ten opzichte van placebo (p < 0,0001). Er werden geen significante verschillen gevonden tussen test en referentie (p = 0,38). Het betrouwbaarheidsinterval van 90% was in zijn geheel opgenomen in het ± 5 mmhg-gebied (CI: 2,07 tot 0,64). Voor de nachtelijke DBD werden overeenkomstige resultaten behaald (CI: 2,43 tot 0,72). Met name vanwege de opzet, werd het onderzoek ongeschikt bevonden om voldoende bewijs te leveren voor equivalente veiligheid en werkzaamheid ten opzichte van het referentiemiddel. Hoewel het op basis van de Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98) en de Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms (CPMP/EWP/280/96) (Richtsnoer voor orale en transdermale toedieningsvormen met gemodificeerde afgifte) mogelijk is alternatieve onderzoeken voor het aantonen van therapeutische equivalentie uit te voeren, dienen deze onderzoeken op een adequate wijze te worden opgezet en ingevuld om de conclusie van therapeutische equivalentie te rechtvaardigen. Het overgelegde therapeutische-equivalentieonderzoek werd op basis van de volgende punten niet als adequaat aangemerkt: (1) Acceptatiegrenzen: in het overgelegde farmacodynamisch onderzoek zijn met de vastedosiscombinatie zelfs grote verschillen in de biologische beschikbaarheid van de individuele 4

5 componenten mogelijk niet gedetecteerd. Een acceptabel plan voor statistische analyse inclusief acceptatiegrenzen voor de secundaire eindpunten was niet vooraf gespecificeerd. In de NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95 2nd rev.) (Richtsnoer voor klinisch onderzoek van geneesmiddelen voor de behandeling van hypertensie) wordt 2 mmhg als voorbeeld gegeven van een klinisch relevant effect op de DBD. Een verschil van meer dan 2 mmhg tussen test en referentie was noch uitgesloten voor de bloeddruk over 24 uur, noch voor de bloeddruk overdag (0-18 uur), de bloeddruk s nachts (18 24 uur), of voor elk doseringsinterval van 6 uur (0-6 uur, 6-12 uur, uur, uur). Uitgaand van het gebrek aan gerechtvaardigde, acceptabele, vooraf gedefinieerde acceptatiegrenzen worden de waarden in het richtsnoer gezien als een belangrijke indicatie. Voor geen van beide parameters werd een klinisch relevant verschil zoals gedefinieerd in het CPMP-richtsnoer uitgesloten. (2) Testgevoeligheid: het is mogelijk dat zelfs grote verschillen in biologische beschikbaarheid tussen twee vaste-dosiscombinatiemiddelen niet resulteren in grote verschillen tussen de verlagende effecten op de bloeddruk. In een vaste combinatie kan een hogere biologische beschikbaarheid van één component en een lagere biologische beschikbaarheid van de andere component toch hetzelfde netto-effect op de 24-uurswaarden van de bloeddruk opleveren, ondanks relevante farmacokinetische verschillen tussen twee middelen. Er is geen duidelijk lineair verband tussen plasmaniveaus en verlaging van de DBD of de SBP in de vaste combinatie of zelfs in het geval van lineaire farmacokinetiek. Het is mogelijk dat zelfs grote verschillen in biologische beschikbaarheid tussen twee vaste-dosiscombinatiemiddelen niet resulteren in grote verschillen tussen de verlagende effecten op de bloeddruk. Bioinequivalentie kan waarschijnlijk veel makkelijker worden gedetecteerd met een farmacokinetisch onderzoek waarbij gebruik wordt gemaakt van algemeen geaccepteerde gebieden voor betrouwbaarheidsintervallen, dan wanneer er gebruik wordt gemaakt van bloeddrukmetingen. Aangezien zelfs grote verschillen in biologische beschikbaarheid niet kunnen worden uitgesloten op basis van bloeddrukmetingen alleen, is de equivalente veiligheid van test en referentie niet aangetoond. De concentratie-responsrelatie is verschillend voor een antihypertensivum in monotherapie en in combinatie. Gezien de verschillende primaire en secundaire parameters (gemiddelde bloeddruk over 24 uur, nachtelijke bloeddruk, etc.) was het overgelegde farmacodynamisch onderzoek niet in staat om een verschil in werkzaamheid uit te sluiten van 2 3 mmhg tussen de twee formuleringen. In de context van deze vastedosiscombinatie lijkt de gevoeligheid van een onderzoek waarin bloeddrukverlagende effecten worden vergeleken aanzienlijk lager te zijn dan de gevoeligheid van een klassiek farmacokinetisch onderzoek. Vanwege de lagere gevoeligheid van het farmacodynamische onderzoek kon voor wat betreft de veiligheid geen bio-equivalentie worden aangenomen. (3) Behandelingsduur: het CHMP stelde vast dat een periode van vier weken voldoende was om een maximaal effect in het farmacodynamische onderzoek te bereiken. Het onderzoek werd als onvoldoende beschouwd om bio-equivalentie met het referentiegeneesmiddel aan te tonen. Aangezien veiligheid op lange termijn en werkzaamheidsgegevens van het referentiegeneesmiddel niet overdraagbaar zijn, was het overgelegde onderzoek op zichzelf niet voldoende om veiligheid en werkzaamheid op lange termijn aan te tonen volgens de NfG on the clinical investigation of medicinal products in the treatment of hypertension (CPMP/EWP/238/95 2nd rev.). Concluderend kan worden gezegd dat het onderzoek, met name vanwege de opzet, niet geschikt was om voldoende informatie te verstrekken over equivalente veiligheid en werkzaamheid ten opzichte van het referentiegeneesmiddel. De belangrijkste knelpunten (testgevoeligheid, acceptatiegrenzen en behandelduur) zijn niet opgelost. Gebaseerd op de overgelegde gegevens, was het CHMP van mening dat het niet mogelijk is om te komen tot een equivalente veiligheid en werkzaamheid van de voorgestelde vaste-dosiscombinatie die Metoprololtartraat 50 mg/felodipine 5 mg tabletten met verlengde afgifte bevat, in vergelijking met het referentiegeneesmiddel. De overgelegde gegevens waren niet voldoende om tot een positieve baten/risicoverhouding te komen. 5

6 REDENEN VOOR WEIGERING EN SCHORSING Overwegende dat, volgens artikel 10, lid 2, sub b, van Richtlijn 2001/83/EG, als gewijzigd, een generiek geneesmiddel een geneesmiddel is met dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan werkzame stoffen en dezelfde farmaceutische vorm als het referentiegeneesmiddel, waarvan de biologische equivalentie met het referentiegeneesmiddel is aangetoond in relevante studies inzake biologische beschikbaarheid ; het CHMP van oordeel was dat het onderzoek naar de biologische beschikbaarheid geen bioequivalentie aantoonde tussen Mefecomb en aanverwante namen en het referentiegeneesmiddel, heeft het CHMP de aanbeveling gedaan tot weigering van de verlening van de vergunning voor het in de handel brengen en opschorting van de vergunning voor het in de handel brengen van Mefecomb en aanverwante namen, tot voldaan is aan de volgende voorwaarde: de bio-equivalentie met het referentiegeneesmiddel wordt aangetoond door een passend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid en de resultaten van een dergelijk onderzoek worden overgelegd aan de relevante nationale bevoegde instantie voor nader onderzoek. 6

7 BIJLAGE III VOORWAARDE VOOR DE OPHEFFING VAN DE OPSCHORTING 7

8 VOORWAARDE VOOR DE OPHEFFING VAN DE OPSCHORTING De bio-equivalentie met het referentiegeneesmiddel moet worden aangetoond door een passend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid en de resultaten van een dergelijk onderzoek moeten worden overgelegd aan de relevante nationale bevoegde instantie voor nader onderzoek. 8