BIJLAGE I WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES VAN HET EMEA

Transcriptie

1 BIJLAGE I WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES VAN HET EMEA I

2 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES VAN HET EMEA ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN VIVIQ Kwaliteit Op grond van de overgelegde gegevens wordt de kwaliteit van dit product als aanvaardbaar beschouwd. De voor uniforme klinische prestaties van het product relevante fysisch-chemische aspecten zijn onderzocht en zijn adequaat onder controle. Preklinische farmacologie en toxicologie Over het algemeen zijn er beperkte preklinische farmacologische gegevens om de voorgestelde indicaties, met name de ziekte van Alzheimer, te ondersteunen. Het werkingsmechanisme van propentofylline is ingewikkeld en is niet geheel opgehelderd. Verondersteld is dat het neuroprotectieve effect ervan verband houdt met verhoogde gehalten aan adenosine, cyclisch adenosinemonofosfaat (camp) en cyclisch guanosinemonofosfaat (cgmp). Hoewel er enige gegevens zijn die deze hypothese steun verlenen, is er geen direct bewijs voor geleverd. Erkend wordt dat technische redenen een belemmering vormen voor de gelijktijdige bepaling van neuroprotectie en effecten op de adenosine/camp/cgmp-spiegels. De studies naar de algemene farmacologie wijzen op een gunstig algemeen farmacologisch profiel van propentofylline. Vanuit een oogpunt van farmacokinetiek is de variabiliteit bij zowel dieren als de mens zeer groot. Het toxicologisch profiel van propentofylline is relatief goedaardig en er waren geen opvallende aspecten met betrekking tot de preklinische veiligheid. Werkzaamheid De oorspronkelijke aanvraag omvatte vier dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studies van een half jaar (studie B2) en van één jaar (studie B3-B5). Aan al deze studies namen patiënten met zowel de ziekte van Alzheimer (AD) als vasculaire dementie (VaD) deel. Er werd in alle studies gebruik gemaakt van een dosering van driemaal daags 300 mg. De patiënten met dementie werden zonder stratificatie voor de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie opgenomen, behalve in de grootste studie. De werkzaamheid werd op drie gebieden vastgesteld, d.w.z. cognitie (Syndrom Kurztest SKT, Mini-Mental State Examination MMSE), algehele evaluatie (Gottfries-Bråne- Steen-schaal GBS en Clinical Global Impression-test CGI, punt II) en de activiteiten van het dagelijks leven, ADL (Nürnberger-Alters-Beobachtungs-Skala NAB). In de resultaten van de afzonderlijke studies werden in verscheidene parameters bij twee van de vier studies statistisch significante verschillen ten gunste van het te bestuderen product gevonden. De aard van de parameters die statistisch significant waren, liep per studie uiteen. Voor de meeste parameters werden echter geen statistische verschillen ten gunste van het product aangetoond. Er werden twee soorten samengevoegde analyses uitgevoerd: een totale analyse van alle patiënten in studie B2-B5 en een subgroepanalyse per indicatie. In de totale samengevoegde analyse wordt voor alle parameters een statistisch significant verschil gevonden. In de subgroepanalyses voor VaD waren de resultaten voor ADL minder overtuigend. Het CPMP heeft nota genomen van de beperking van een samengevoegde analyse, die slechts als ondersteunend bewijs voor de werkzaamheid kan worden beschouwd. Als antwoord op de lijst met vragen van het CPMP werden de resultaten van vier nieuwe dubbelblinde, placebogecontroleerde studies overgelegd. Er waren één Europese-Canadese (B8) en één Amerikaanse (301) studie van één jaar bij AD en tevens één Europese-Canadese (B9) en één II

3 Amerikaanse (302) studie van een half jaar bij VaD. Er werd in alle studies gebruikgemaakt van een dosering van driemaal daags 300 mg. Het CPMP heeft er nota van genomen dat de vier nieuwe studies beoogden zowel de symptomatische werkzaamheid als de preventie van de progressie van de aandoening te onderzoeken. Opnieuw werd de symptomatische werkzaamheid op drie gebieden vastgesteld: cognitie (Alzheimer s Disease Assessment Scale ADAS en SKT), algehele evaluatie (Clinician s Interview-Based Impression of Change CIBIC) en ADL (Disability Assessment in Dementia DAD). De bevindingen van studie B8 en B9 waren positief zowel voor AD- als voor VaD-patiënten, behalve voor ADL bij VaD-patiënten. Omgekeerd werd in de Amerikaanse studies voor geen van de parameters een effect van de behandeling aangetoond; derhalve bevestigden deze resultaten de aanname dat het geneesmiddel werkzaam was, niet. In die studies was een ander doseringsschema toegestaan dan dat in de Europese studies. De middagdosis kon twee uur na een maaltijd worden ingenomen, de morgen- en avonddosis moesten voor het eten worden ingenomen. De onderneming veronderstelde dat de biologische beschikbaarheid in de Amerikaanse studies in vergelijking met die in Europa mogelijk is verminderd door de verschillende adviezen inzake de voedselconsumptie en de dosering van propentofylline. Onderzoek naar de voedselinteractie heeft een significant lagere biologische beschikbaarheid tot vier uur na inneming van voedsel aan het licht gebracht. Het is echter niet gelukt dit argument gedocumenteerd te onderbouwen, gegevens over het tijdstip van inneming van de tablet konden niet worden verstrekt en de farmacokinetische analyses werden onvoldoende geacht, omdat de patiënten pas retrospectief, nadat de studies waren afgesloten, werden geanalyseerd. Voorts werd geconstateerd dat de absorptie, hoewel de aanvrager stelde dat er in de beide Amerikaanse studies een gebrekkige absorptie was, voldoende was om aanleiding te geven tot mogelijk met het middel verband houdende bijwerkingen, die bij 45 tot 49% van de patiënten op propentofylline werden gemeld tegenover ongeveer 28% van de placebopatiënten. De hypothese van de voedselinteractie kon daarom niet worden bevestigd en andere redenen ter verklaring van de falende werkzaamheid, zoals verkeerde dosiskeuze, konden niet worden uitgesloten. Het Comité nam verder nota van het, wat de voedselinteractie betreft, onpraktische doseringsschema, dat een belemmering voor de klinische toepassing van het geneesmiddel kan vormen, en het was door de voorgestelde maatregelen om de therapietrouw te verbeteren, niet overtuigd. Veiligheid De mortaliteit (aantal patiënten of proefpersonen per 1000 jaar waarneming) die berust op het aantal tijdens de behandeling optredende sterfgevallen (22 op propentofylline en 11 op placebo) bedroeg 29,7 voor propentofylline en 13,5 voor placebo. Hoewel beide getallen voor de bestudeerde populatie niet onverwacht zijn, is er geen verklaring voor de oversterfte in de groep die het geneesmiddel kreeg. De uitgevoerde analyses strekten zich niet uit tot tendensen in de loop der tijd. Afgezien van het bovenstaande, was de CPMP van mening dat er geen andere bedenkingen waren met betrekking tot de veiligheid van propentofylline. Algehele analyse van de baten/risicoverhouding Het CPMP was van mening dat er niet genoeg gegevens waren om aan te tonen dat voedselinteractie de oorzaak was van de ontbrekende effecten in de twee Amerikaanse studies (301 en 302). Gezien de beide negatieve Amerikaanse studies en de onregelmatige resultaten die blijkens de werkzaamheidsparameter in de Europese studies werden behaald, was het CPMP van oordeel dat de resultaten voor geen van de voorgestelde indicaties een krachtig en consistent bewijs van een zekere mate van werkzaamheid opleverden. Bovendien werden binnen het CPMP nog andere bezwaren geuit die wegens de inconsistente resultaten wat de klinische werkzaamheid betreft niet verder ter sprake zijn gekomen. Zo waren er III

4 bezwaren met betrekking tot de populatie van reagerende patiënten. In vele gevallen resulteerden de responspercentages niet in statistisch significante verschillen daar de betrouwbaarheidsintervallen nul bevatten. De klinische betekenis van de waargenomen verschillen, voor zover aanwezig, is derhalve discutabel. Verder was de voorgestelde claim dat propentofylline de progressie van de aandoening zou kunnen vertragen, onvoldoende onderbouwd. Om deze redenen adviseerde het CPMP in oktober 1998 de vergunning voor het in de handel brengen voor de voorgestelde indicaties, n.l. symptomatische behandeling van lichte tot matige dementie van het type Alzheimer (ziekte van Alzheimer) of lichte tot matige vasculaire dementie, te weigeren. In november 1998 diende de aanvrager een bezwaarschrift in tegen het advies van het CPMP. Dit bezwaarschrift beperkte zich tot de indicatie: ziekte van Alzheimer. Met betrekking tot de indicatie vasculaire dementie werd geen bezwaarschrift ingediend. De aanvrager verstrekte in december 1998 de redenen voor het bezwaarschrift en diende vervolgens op 15 maart 1999 in een brief een herziene SPC en bijsluiter in. De claim symptomatische behandeling van lichte tot matige dementie van het type Alzheimer (ziekte van Alzheimer) was in deze SPC vervangen door behandeling van symptoomprogressie bij lichte tot matige dementie van het type Alzheimer (ziekte van Alzheimer) en in de bijsluiter door Viviq wordt gebruikt om de geheugenfunctie en andere functies in stand te houden bij patiënten die aan een lichte tot matige vorm van de ziekte van Alzheimer lijden. Het CPMP accepteerde deze wijziging in de indicatie niet nadat de beroepsprocedure was ingeleid en de aanvrager werd verzocht een bezwaarschrift in te dienen tegen de indicatie Alzheimer zoals beschreven in het negatieve advies van het CPMP van 22 oktober De aanvrager bepleitte vier punten met betrekking tot werkzaamheid: de nieuwe farmacologische benadering, de geringere blootstelling aan het geneesmiddel als verklaring voor de negatieve Amerikaanse onderzoeken, duurzame verschillen bij langdurige behandeling en de kracht, consistentie en klinische betekenis van de resultaten. De aanvrager bepleitte deze punten bij het CPMP tijdens een mondelinge toelichting in maart De aanvrager baseerde het eerste gedeelte van zijn pleidooi voor werkzaamheid op de farmacologische benadering: propentofylline zou artsen een waardevol alternatief geven voor de behandeling van AD-patiënten in een vroegtijdige fase van hun ziekte, daar dit middel een nieuwe behandelmethode biedt om de onderliggende ontstekingsprocessen en immunologische factoren van de pathologie van AD aan te pakken. Ter verklaring van het ontbreken van effect in de Amerikaanse studies (301 en 302) voerde de aanvrager, ondersteund door een deskundigenforum van klinisch farmacologen nogmaals aan dat voedselinteractie hiervan de oorzaak was, aangezien in deze studies andere toedieningsschema s waren gehanteerd dan in de Europees/Canadese studies. Deze claim is gebaseerd op de bevindingen van twee fase I-studies op het gebied van voedselinteractie en op farmacokinetische gegevens van de populatie die in de Amerikaanse studie 301 bij AD-patiënten een 1,5 tot 2 maal lagere C max van propentofylline en de werkzame metaboliet hiervan aangeven dan in studie B8. De aanvrager bleef bij zijn standpunt dat de gegevens voor de beoordeling van cognitie en de totale functie consistent waren en dat studie B8 bij langdurige behandeling duurzame verschillen op de ADAS-Cog- en CIBIC-PLUS parameters aantoonde voor een behandelperiode tot 72 weken. De aanvrager voerde aan dat studie B8 de resultaten van de meta-analyse van studies B2-B5 bevestigde en de werkzaamheid van propentofylline voor de ziekte van Alzheimer ondersteunt. Bij de bespreking van de redenen van het bezwaarschrift besloot het CPMP dat het oordeel over de werkzaamheid, ook al is het farmacologische argument interessant als theoretische benadering, duidelijk gebaseerd moest zijn op klinische studies zolang de neuropathologische processen die tot AD leiden en de wijze waarop het geneesmiddel werkt niet voldoende bekend zijn. Wat betreft het ontbreken van effect in de Amerikaanse studie (301) had het CPMP, ondanks het feit dat er Fase I-bewijsmateriaal is voor een forse reductie in biologische beschikbaarheid in combinatie IV

5 met voedsel, twijfels over de validiteit van de farmacokinetische gegevens van de populatie. De farmacokinetische analyses van de populatie werden achteraf uitgevoerd en, ofschoon gemeld werd dat in de twee Amerikaanse studies bloedmonsters van alle patiënten beschikbaar waren, werd 20% niet bij de analyse betrokken, omdat er volgens de aanvrager fouten waren gemaakt bij de opgave van het tijdstip dat de dosis was toegediend. Bovendien waren bloedmonsters van minder dan 25% van de patiënten van studie B8 en B9 beschikbaar voor analyse. Daar komt nog bij dat het protocol van de negatieve Amerikaanse studie 301 bij AD duidelijk aangaf dat de tabletten niet tegelijk met voedsel moesten worden ingenomen en dat een zorgverlener toezicht moest houden op de toediening hiervan. Het enige verschil tussen de doseringsaanbevelingen van de Amerikaanse en de Europese studies was dat in de Amerikaanse studie de middagdosis hetzij één uur voor hetzij twee uur na de lunch kon worden ingenomen. De morgen- en avonddosis moesten minstens één uur voor de maaltijd worden ingenomen net zoals bij de Europese/Amerikaanse studies. Het is derhalve onduidelijk waarom patiënten van de Europese studie zich hieraan hebben gehouden en patiënten van de Amerikaanse studie niet. Voorts werden in de Europese studies B5 en B8 dagelijkse doseringsverminderingen toegestaan indien zich tolerantieproblemen voordeden en dat kan eveneens worden beschouwd als een geringere blootstelling aan het geneesmiddel, hetgeen de theorie van de geringere blootstelling aan het geneesmiddel ter verklaring van het negatieve resultaat van de Amerikaanse studie onaannemelijk maakt. Het CPMP kwam tot de conclusie dat de farmacokinetische bevindingen bij de populatie weliswaar een mogelijke en op het eerste gezicht plausibele verklaring gaven voor het ontbreken van effect in de Amerikaanse studie 301 maar zeker geen bewijs vormden. Het CPMP besprak verder de argumenten van de aanvrager met betrekking tot de meta-analyse van studies B2-B5 en B8, die het bewijs zou zijn voor werkzaamheid en derhalve de basis voor het verlenen van een vergunning voor het in de handel brengen. Het CPMP was van oordeel dat de in een vroege fase uitgevoerde studies B2-B5 gefaald hebben in hun poging om de werkzaamheid te bevestigen, omdat ze voor de gecombineerde primaire eindpunten negatief waren ondanks het grote aantal steekproeven. Bovendien werden, wat de opzet betreft, in deze studies schalen gehanteerd die door het CPMP niet meer als de meest geschikte worden beschouwd. De samengevoegde meta-analyse van studies B2-B5 was niet van te voren tijdens het ontwikkelingsproces van het geneesmiddel gepland (studies B2 en B4 waren al geen blinde onderzoeken meer) om een hypothese te ontwikkelen die vervolgens moest worden uitgetest in een passend opgezet bevestigend onderzoek. Tot de uitvoering hiervan werd pas achteraf besloten. In de wijziging van het onderzoeksprotocol voor studie B5 werd geen enkele vorm van meta-analyse gespecificeerd, maar werd enkel melding gemaakt van het voornemen om de in de etiologische subgroepen opgedane bevindingen samen te voegen. In het statistische-analyseplan werd helemaal geen melding gemaakt van een meta-analyse. Studie B8 werd opgezet vóór enige samengevoegde analyse. De positieve resultaten van de meta-analyse van studies B2-B5 worden beschouwd als ondersteunend /hypothese-ontwikkelend bewijsmateriaal en kunnen voornamelijk worden verklaard door het grotere aantal steekproeven. De klinische relevantie van de bevindingen staat niet vast. Direct positief bewijsmateriaal voor de claim dat propentofylline bij dementie van het type Alzheimer grotere werkzaamheid vertoont dan de placebo wordt uitsluitend door studie B8 geleverd. Een meerderheid van de leden van het CPMP kon niet uitsluiten dat de bronnen die dit positief bewijsmateriaal leveren aan betekenis inboeten door de negatieve maar adequaat opgezette Amerikaanse Alzheimerstudie (studie 301). Enkele leden van het CPMP hadden een afwijkend standpunt en waren van mening dat een statistisch significant effect in vergelijking met de placebo was vastgesteld voor cognitie en de totale functie, of de negatieve Amerikaanse studie nu wel of niet in de totale analyse was inbegrepen, en dat bij de reagerende patiënten verschillen waren gebleken die van een zelfde omvang waren als de verschillen die waren waargenomen bij AchE-remmers. V

6 De meerderheid van de leden van het CPMP was echter, na de bezwaren van de aanvrager opnieuw te hebben bestudeerd, nog steeds van oordeel dat de huidige gegevensbasis onvoldoende aanleiding geeft om het advies om de vergunning voor het in de handel brengen te weigeren, te wijzigen. En dat een aanvullende adequaat opgezette bevestigende studie noodzakelijk is om nogmaals de resultaten van studie B8 te produceren. VI

7 REDENEN VOOR WEIGERING VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN In oktober 1998 concludeerde het CPMP dat de symptomatische werkzaamheid van propentofylline voor de symptomatische behandeling van lichte tot matige dementie van het type Alzheimer (ziekte van Alzheimer) of lichte tot matige vasculaire dementie om de volgende redenen onvoldoende was aangetoond: - er waren onvoldoende gegevens om te bevestigen dat het ontbreken van effect in de beide Amerikaanse studies (studie 301 en 302) een gevolg van een voedselinteractie was - gezien de beide negatieve Amerikaanse studies en de onregelmatige resultaten die blijkens de werkzaamheidsparameter in de Europese studies werden behaald, was het CPMP van oordeel dat de resultaten voor geen van de voorgestelde indicaties een krachtig en consistent bewijs van een zekere mate van werkzaamheid opleverden. - de totale baten-/risicoverhouding van propentofylline werd derhalve voor de voorgestelde indicaties als ongunstig beschouwd. Bovendien waren er bezwaren - betreffende de populatie van reagerende patiënten - de klinische betekenis van de waargenomen verschillen, voor zover aanwezig, is derhalve discutabel - de voorgestelde claim dat propentofylline de progressie van de aandoening zou kunnen vertragen, was onvoldoende onderbouwd - de onverklaarde wanverhouding in sterftecijfers tussen de propentofylline- en de placebogroep In november 1998 tekende de aanvrager bezwaar aan tegen het advies van het CPMP. De door de firma Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH ingediende redenen voor het bezwaarschrift waren: Propentofylline biedt een nieuwe behandelmethode om de onderliggende ontstekingsprocessen en immunologische factoren van de pathologie van de ziekte van Alzheimer (AD) te behandelen en grijpt aan op een pathofysiologisch proces waarop de huidige beschikbare middelen nog niet zijn gericht. Propentofylline zou voor artsen derhalve een waardevol alternatief kunnen zijn bij de behandeling van patiënten in de beginfase van de ziekte. Het CPMP heeft zijn verontrusting geuit over het gebrek aan werkzaamheid in de in de VS uitgevoerde studies en over de onmogelijkheid om met terugwerkende kracht een met documenten onderbouwde verklaring te verstrekken. De meest voor de hand liggende verklaring voor het gebrek aan werkzaamheid in deze studies is, na bestudering van alle mogelijke factoren, de geringere blootstelling aan het geneesmiddel, omdat in de Amerikaanse studies andere doseringsschema s werden gehanteerd dan in de Europese/Canadese studies. De farmacokinetische gegevens geven aan dat het niveau van blootstelling bij de patiënten in de Europese/Canadese studies ongeveer tweemaal hoger lag voor de Cmax, en 1,5 maal hoger voor het AUC (oppervlak onder de curve). De gegevens voor de beoordeling van de cognitieve en de totale functie zijn consistent en vormen een aanwijzing voor de werkzaamheid van propentofylline voor de ziekte van Alzheimer overeenkomstig de richtsnoeren van het CPMP. Studie B8 die van tevoren was opgezet met het oog op AD, toonde duurzame verschillen bij langetermijn-behandeling, zowel wat betreft de ADAS-Cog- als de CIBIC-Plus-parameters, voor een periode tot 72 behandelweken. Studie B8 bevestigde onafhankelijk zowel voor de beoordeling van de cognitieve als voor de totale functie VII

8 de resultaten van de meta-analyse van studies B2-B5 die in het oorspronkelijke dossier werden beschreven. De klinische betekenis van de gegevens wordt het beste geïllustreerd door de langetermijngegevens die duurzame behandelingsvoordelen laten zien die louter en alleen zijn aangetoond in lange-termijn, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies voor een behandelperiode tot 72 weken. Een analyse van de hellingsgraad van het percentage veranderingen van de resultaten in de tijd op hetzij de ADAS-Cog- hetzij de CIBIC- Plusparameter duidt op een duurzaam symptomatisch voordeel. Een analyse van de tijd-totverslechtering d.w.z. de tijd tot verslechtering met 40 % op de ADAS-Cog parameter, gemeten vanaf de basislijn, toont een lager percentage voor verslechtering aan bij langetermijnbehandeling met propentofylline. Twee onafhankelijke externe fora van klinisch deskundigen hebben de klinische betekenis van de effecten van de behandeling met propentofylline bij de ziekte van Alzheimer bekrachtigd en waren van oordeel dat propentofylline een waardevol alternatief kan zijn bij de aanpak van de ziekte van deze patiënten. Een allesomvattende evaluatie van de sterfgevallen bracht geen consistent patroon aan het licht met betrekking tot overlijdensoorzaak, geschiedenis of begeleidende behandeling dat zou kunnen duiden op een verhoogd risico voor met propentofylline behandelde patiënten. Wanneer alle sterfgevallen gedurende de hele looptijd van de studies, d.w.z. met inbegrip van segmenten I en II in studies met die opzet, in aanmerking worden genomen, is er geen relevant verschil tussen de met placebo en met propentofylline behandelde groepen. Door nadruk te leggen op de onbalans van sterfgevallen in segment I wordt de analyse van een specifiek veiligheidsprobleem selectief beperkt tot één speciale behandelduur. Concluderend kan worden gesteld dat propentofylline symptomatische voordelen biedt op lange termijn en een therapie is die goed wordt verdragen en veilig is. De algehele baten/risicoverhouding van propentofylline wordt derhalve als gunstig beschouwd voor de voorgestelde indicatie. Het bezwaar beperkte zich tot de indicatie: ziekte van Alzheimer. De aanvrager tekende geen bezwaar aan tegen de indicatie: vasculaire dementie. Het CPMP bestudeerde de redenen voor het bezwaarschrift nogmaals en nam nota van de mondelinge toelichting die door de aanvrager tijdens de bijeenkomst van het CPMP in maart 1999 werd gegeven. Op 24 maart 1999 keurde het CPMP het definitieve advies goed, namelijk dat het eerdere advies van 22 oktober 1998 niet hoefde te worden herzien. Derhalve adviseert het EMEA de vergunning voor het in de handel brengen van VIVIQ te weigeren voor de indicatie: symptomatische behandeling van lichte tot matige dementie van het type Alzheimer (ziekte van Alzheimer). VIII