BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING OPGESTELD DOOR HET EMEA

Transcriptie

1 BIJLAGE WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR WEIGERING OPGESTELD DOOR HET EMEA 1

2 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES De aanvrager BioMimetic Therapeutics, Ltd. diende op 17 maart 2008 bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) een aanvraag in voor een vergunning voor het in de handel brengen van Gemesis via de centrale procedure volgensr artikel 3, lid 1, en punt 1 van de bijlage van Verordening (EG) nr. 726/2004. Gemesis is een implantatieset die becaplermin (recombinante humane 'platelet derived growth factor', rhpdgf, ook wel rhpdgf-bb genoemd) als het werkzame bestanddeel bevat en die wordt gepresenteerd als een steriele formulering in een injectiespuit in een concentratie van 0,3 mg/ml en een CE-gemarkeerde botvuller, β-tricalciumfosfaat (β-tcp). Na menging van het medicamenteuze bestanddeel becaplermin met de β-tcp-matrix van het medische hulpmiddel, wordt het mengsel in het botdefect geïmplanteerd. Gemesis is ontwikkeld voor toepassing bij uitsluitend volwassen patiënten als een synthetisch transplantaatsysteem voor botherstel en parodontale regeneratie bij de behandeling van parodontale defecten, waaronder intraossale/infra-bony parodontale defecten en terugtrekkend tandvlees in samenhang met parodontale defecten. Na bestudering van de overgelegde informatie is het CHMP van oordeel dat bewijs voor toereikende kwaliteitsveiligheid en werkzaamheid ontbreekt. ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN GEMESIS Kwaliteit Hoewel de overgelegde gegevens tot op zekere hoogte bewijs leveren voor de kwaliteit van Gemesis, werden er door het CHMP de volgende belangrijke kwesties met betrekking tot de kwaliteit van het middel en de mogelijke invloed hiervan op de werkzaamheid en veiligheid gesignaleerd: Vergelijkbaarheid van het geneesmiddel De firma presenteerde geen overtuigende karakteriseringsgegevens voor onderbouwing van de vergelijkbaarheid van het geneesmiddel voor en na veranderingen in het productieproces (d.w.z. verandering van locatie en schaal) in relatie tot de vormen met een verminderde biologische activiteit. De methode die voor retrospectieve analyse van vrijgegeven batches werd gebruikt, maakt geen onderscheid tussen enkelvoudig en tweevoudig gekliefde vormen. Niettemin presenteerde de firma een uitgebreide karakterisering voor de kwalificatie van referentiestandaarden. Dit was het enige gepresenteerde onderzoek waarin met gebruikmaking van een andere methode de spiegel van vormen met verminderde biologische activiteit werd bepaald en hiervoor equivalentie werd aangetoond. Doordat er geen gegevens beschikbaar zijn die de eerdere klinische partijen analyseren in termen van kwantificering van vormen met verminderde biologische activiteit, kan niet worden geconcludeerd dat zich tussen de klinische batches en het commerciële middel geen aanzienlijke veranderingen hebben voorgedaan in de kwaliteitseigenschappen. Verontreiniging met tweevoudig gekliefde vormen Het optreden van hoge spiegels van de vorm met verminderde biologische activiteit gaf aanleiding tot een aantal zorgen ten aanzien van de consistentie van de kwaliteit van het middel en de uniforme klinische werking ervan. Op de eerste plaats kon de firma niet aantonen dat er bij interactie met de β-tcp-component geen partitie-effect optreedt wat betreft de aan het middel verwante vormen met een verminderde biologische activiteit. De resultaten die zijn verkregen met de bioassay om vormen met verminderde biologische activiteit te kwantificeren en om aan te tonen dat er geen partitie-effect optreedt, zijn niet 2

3 overtuigend gezien de brede variabiliteit van deze bioassay en gezien het feit dat de resultaten niet overeenkomen met andere resultaten die in de aanvraag worden overgelegd. Daarom is een directere kwantificering van de vormen met verminderde biologische activiteit vereist om onmiskenbaar aan te tonen dat er geen sprake is van partitie ten gunste van de aanwezigheid van minder krachtige vormen. Op de tweede plaats is er sprake van hoge spiegels van vormen met verminderde biologische activiteit in de werkzame stof en het middel die niet adequaat worden gecontroleerd. De firma stelde voor de grens van de specificatie voor vormen met verminderde biologische activiteit in partijen van de werkzame stof te beperken op grond op de geclaimde positieve uitkomst van niet-klinische en klinische gegevens. De voorgestelde beperking vormt geen aanzienlijke verlaging van de vormen met verminderde biologische activiteit en is niet gevalideerd in het licht van de niet-overtuigende klinische resultaten. Ook is de mogelijkheid dat de vormen met verminderde biologische activiteit een verontreiniging als gevolg van afbraak kunnen zijn, onvoldoende onderzocht en besproken. Aangezien het mogelijke partitie-effect niet kan worden uitgesloten, is een aanzienlijke vermindering van en adequate controle op de vormen met verminderde biologische activiteit op het niveau van het middel belangrijk om een consistente fabricage ervan te garanderen omdat deze vormen een nadelige invloed kunnen hebben op de uniforme klinische werking van het middel. Het kan zijn dat dit alleen mogelijk is door het invoeren van aanzienlijke veranderingen, zoals het invoegen van extra zuiveringsstappen voor het werkzame bestanddeel. Niet-klinische farmacologie en toxicologie Het niet-klinische gedeelte van het dossier voor Gemesis is niet geheel toereikend. Aan de inclusie van rhpdgf-bb in de matrix ligt een gedachte ten grondslag, maar het enige bewijs van het conceptonderzoek dat van betekenis is voor de aangevraagde parodontale indicatie, leverde maar matig bewijs op voor de werkzaamheid en het is niet duidelijk of een lagere dosis kan worden gebruikt. Daarnaast zijn er geen studies door de aanvrager uitgevoerd om de affiniteit en het interactiepatroon te onderzoeken van rhpdgf-bb voor de humane receptoren in vergelijking met de humane PDGF en voor de beoogde receptoren in de diersoorten gebruikt bij de farmacologische en toxicologische onderzoeken. Dit vermindert de waarde van de resultaten van de uitgevoerde veiligheidsonderzoeken en trekt ook nu weer de basis voor de keuze van de klinische dosis in twijfel. rhpdgf-bb wordt lokaal toegepast, maar weglekken van de toepassingsplaats naar parodontaal weefsel, te weten het tandvlees, is niet ondenkbaar en het gevolg is niet duidelijk gedefinieerd. Gezien de klinische ervaring met de matrix werden aanvullende onderzoeken niet nodig geacht. Een aantal problemen ten aanzien van de veiligheid van rhpdgf-bb werden echter door de aanvrager niet voldoende opgehelderd. Werkzaamheid Het klinische ontwikkelingsplan voor de werkzaamheid van Gemesis bij de behandeling van parodontale defecten omvat slechts één centraal onderzoek dat voor het primaire eindpunt ervan heeft gefaald. Ook al leidde het gebruik van Gemesis na zes maanden tot significante verbeteringen in de secundaire eindpunten 'lineaire botgroei' (LBG) en '% botvulling' (% BF) (radiologische secundaire uitkomsten), er werd geen significant verschil aangetoond in termen van andere secundaire eindpunten. Er werd dan ook een algemeen ontbreken van consistentie tussen belangrijke eindpunten opgemerkt. Daarnaast bleek uit de langetermijngegevens tot 36 maanden dat de geclaimde initiële botwinst die met Gemesis versus alleen de β-tcp-matrix werd bereikt, niet gehandhaafd bleef waardoor het langtermijnvoordeel van het product nog meer in twijfel werd getrokken. Bovendien werd de oorzaak van de betere uitkomsten voor de lage concentratie van Gemesis versus de hoge concentratie niet afdoende door de aanvrager verklaard en het belang ervan blijft onbekend. De gegevens afkomstig uit de aanvullende fase II-onderzoeken en de ondersteunende gegevens waren onvoldoende om de tekortkomingen van het centrale onderzoek te compenseren. In het algemeen slaagde de aanvrager er niet in overtuigend bewijs voor de werkzaamheid over te leggen; de voordelen van toevoeging van becaplermin aan de β-tcp-matrix werden daarom niet bevestigd. 3

4 Veiligheid De beschikbare veiligheidsgegevens afkomstig uit het enige uitgevoerde klinische onderzoek duiden erop dat de enkelvoudige toepassing van β-tcp, met en zonder de adjuvante toepassing van rhpdgf, bij parodontale procedures redelijk veilig was met een lage incidentie van hieraan gerelateerde ongewenste voorvallen en geen ernstige of onverwachte ongewenste voorvallen die aan Gemesis waren toe te schrijven. Het aantal proefpersonen dat in dit onderzoek werd behandeld, was echter tamelijk beperkt (121 patiënten). In feite werden er slechts 60 patiënten aan de werkelijk voorgestelde dosis van 0,3 mg/ml blootgesteld; daarbij werden de patiënten gedurende slechts zes maanden gevolgd en zijn er geen follow-upgegevens voor de veiligheid op lange termijn beschikbaar om onverwachte ongewenste effecten op te sporen. In het licht van de brede potentiële doelpopulatie voor Gemesis werd de omvang van de veiligheidsdatabase zonder langlopende observationele postmarketingonderzoeken als ontoereikend beschouwd. Daarnaast bestonden er nog steeds enige zorgen omtrent de potentiële risico's in samenhang met mogelijke herhaalde applicaties van Gemesis, zoals carcinogeniciteit en immunogeniteit, bij patiënten bij wie een aantal operatieve ingrepen op verschillende plaatsen wordt uitgevoerd. Baten-risicobeoordeling De grondgedachte van Gemesis is gebaseerd op de toevoeging van een groeifactor aan een matrix om het weefselregenererende vermogen hiervan te vergroten aangezien parodontale regeneratie een fundamenteel therapeutisch doel is voor de instandhouding van de gezondheid en functionaliteit van het gebit. Hoewel het middel met een lage incidentie van ongewenste voorvallen gepaard lijkt te gaan, is de veiligheidsdatabase afkomstig van gecontroleerde onderzoeken naar de voorgenomen indicaties klein. Daarnaast werd de veiligheid voor de patiënten slechts gedurende zes maanden gecontroleerd. Om de goedkeuring van de combinatie te rechtvaardigen, zou toevoeging van de groeifactor de werkzaamheid van de matrix moeten verbeteren. Niettemin is dit potentieel met de overgelegde klinische gegevens onvoldoende onderbouwd aangezien het enige klinische onderzoek wat betreft het primaire eindpunt heeft gefaald. De ondersteunende onderzoeken zijn duidelijk ontoereikend om de resultaten van het centrale onderzoek te compenseren. Daarnaast is niet aangetoond dat het potentiële voordeel van de behandeling een jaar of langer aanhield in vergelijking met alleen β-tcp. Er zijn aanwijzingen dat de geclaimde initiële winst ten opzichte van β-tcp niet langer dan zes maanden gehandhaafd bleef. Men is van oordeel dat historische vergelijkingen die voor de combinatie ten opzichte van andere transplantaatmaterialen een overeenkomende werkzaamheid laten zien, niet voldoende zijn om een handelsvergunning voor Gemesis te verlenen. In het algemeen vormen de resultaten van het enige centrale onderzoek geen overtuigend bewijs dat toevoeging van becaplermin aan de matrix enig voordeel oplevert. Het ontbreken van een substantiële werkzaamheid van de combinatie versus alleen de matrix weegt niet op tegen het lage risico van bijwerkingen. Er bestaat enige bezorgdheid over potentiële carcinogeniciteit. Conclusies Concluderend kan worden gesteld dat het CHMP van oordeel is dat, na beoordeling van de overgelegde gegevens, er grote zorgen bestaan ten aanzien van de baten-risicoverhouding van Gemesis bij de behandeling van aan het parodontium gerelateerde defecten. REDENEN VOOR WEIGERING Overwegende dat er geen werkzaamheid is aangetoond voor de voorgestelde indicaties aangezien het enige centrale onderzoek wat betreft het primaire eindpunt heeft gefaald, de gegevens afkomstig uit de andere fase II-onderzoeken onvoldoende zijn om de tekortkomingen van het centrale onderzoek 4

5 te compenseren en daarnaast uit de langetermijngegevens bleek dat de initiële botwinst die in vergelijking met alleen de β-tcp-matrix met Gemesis is geclaimd, na 36 maanden niet langer werd waargenomen; de bindingsaffiniteit en het interactiepatroon van recombinante humane PDGF voor de humane receptoren en voor de receptoren in de diersoorten gebruikt bij de farmacologische en toxicologische onderzoeken in vergelijking met humane PDGF niet voldoende werden opgehelderd; niet is aangetoond dat het middel dat in klinische onderzoeken is gebruikt en het middel dat op de markt gebracht gaat worden, vergelijkbaar zijn; de spiegels van vormen met verminderde biologische activiteit van het werkzame bestanddeel/eindproduct niet voldoende worden gecontroleerd, de spiegels sterk moeten worden verlaagd om een consistente productvorming en nauwkeurige meting van de voor becaplermin specifieke biologische activiteit te garanderen en niet onomstotelijk is aangetoond dat er bij interactie met de β-tcp-component geen partitie-effect ten gunste van de aanwezigheid van minder sterke vormen optreedt; in verband met de eerder genoemde problemen in dit stadium geen overeenstemming kan worden bereikt over een deugdelijke samenvatting van de productkenmerken, geneesmiddelenbewakingssysteem, risicomanagementplan en follow-upmaatregelen om andere problemen aan te pakken zoals uiteengezet in de lijst van onopgeloste kwesties, heeft het CHMP geadviseerd geen handelsvergunning voor Gemesis te verlenen. HERONDERZOEK De aanvrager vroeg op 24 juli 2009 schriftelijk om een heronderzoek. De gedetailleerde redenen van het verzoek om een heronderzoek werden op 22 september 2009 ingediend. Geschilpunten inzake de kwaliteit Met zijn redenen voor heronderzoek legde de aanvrager schriftelijke gegevens over die vervolgens bij een mondelinge toelichting tijdens een bijeenkomst van de werkgroep Biotechnologie (Biotechnology Working Party BWP) werden gepresenteerd. De kwaliteitsredenen voor weigering met betrekking tot 1) de vergelijkbaarheid van de materialen die voor klinische onderzoeken en commerciële toepassing zijn geproduceerd en tot 2) de hoge, ongecontroleerde spiegel van de vormen met verminderde biologische activiteit van de rhpdgf in het eindproduct en het ontbreken van bewijs dat er geen partitie-effect optreedt bij interactie met de β- TCP-component ten gunste van de aanwezigheid van minder krachtige vormen, zijn door de aanvrager niet voldoende besproken en staan daarom nog open. Hierbij wordt opgemerkt dat de hoge spiegel van de vormen met verminderde biologische activiteit van de rhpdgf in het eindproduct opnieuw zou kunnen worden beoordeeld als de klinische baten-risicoverhouding voor een dergelijk product duidelijk positief is, mits het middel voldoende wordt gecontroleerd wat betreft de vormen met verminderde biologische activiteit. Niet-klinisch geschilpunt De aanvrager heeft aangetoond dat hpdgf aan receptoren van mens, rat, konijn en hond dezelfde binding vertoont. De geteste stof was echter gezuiverde humane PDGF en niet de rhpdgf die in deze procedure wordt beoordeeld; de reden voor weigering is daarom niet voldoende afgehandeld. 5

6 Geschilpunten inzake de werkzaamheid De grondgedachte van Gemesis is gebaseerd op de toevoeging van een groeifactor aan een matrix om het weefselregenererende vermogen hiervan te vergroten, wat als klinisch aanvaardbaar wordt beschouwd en door enkele preklinische modellen en in twee kleinere fase 2-onderzoeken wordt ondersteund. Voor de combinatie van becaplermin met de β-tcp-matrix is bij de mens histologisch bewijs voor echte regeneratie geleverd, hoewel er geen rechtstreekse vergelijkingen zijn uitgevoerd, d.w.z. β-tcp met of zonder becaplermin. Voor de huidige aanvraag is de werkzaamheid van Gemesis niet overtuigend aangetoond. Het enkelvoudige centrale onderzoek voldeed niet aan zijn primaire eindpunt en er was sprake van inconsistentie wat betreft de uitkomsten voor belangrijke secundaire eindpunten. De potentiële voordelen van toevoeging van becaplermin aan β-tcp in vergelijking met alleen de matrix werden niet met de overgelegde documentatie onderbouwd. De grondgedachte voor de geselecteerde dosis is onduidelijk en lijkt niet te worden ondersteund door klinische gegevens. Bovendien toonden de gegevens verkregen voor langdurige follow-up geen aanhoudend voordeel van Gemesis aan in vergelijking met alleen de matrix. Algehele conclusies met betrekking tot de redenen voor heronderzoek Concluderend kan worden gesteld dat het CHMP van oordeel was dat er, na heronderzoek van de overgelegde gegevens, nog steeds ernstige zorgen bestonden ten aanzien van de kwaliteit en werkzaamheid van Gemesis en dat de baten-risicoverhouding voor Gemesis ongunstig was. REDENEN VOOR WEIGERING Overwegende dat niet is aangetoond dat het product dat in klinische onderzoeken is gebruikt en het product dat op de markt gaat worden gebracht, vergelijkbaar zijn; de spiegels van vormen met verminderde biologische activiteit van het werkzame bestanddeel/eindproduct niet voldoende worden gecontroleerd, niet onomstotelijk is aangetoond dat er geen partitie-effect optreedt bij interactie met de β-tcp-component in het voordeel ten gunste van minder krachtige vormen waarbij wordt opgemerkt dat de hoge spiegel van de vormen met verminderde biologische activiteit van de rhpdgf in het eindproduct opnieuw zou kunnen worden beoordeeld als de klinische baten-risicoverhouding voor een dergelijk middel duidelijk positief is en mits het middel voldoende wordt gecontroleerd met betrekking tot de vormen met verminderde biologische activiteit; de bindingsaffiniteit en het interactiepatroon van recombinante humane PDGF voor de humane receptoren en voor de receptoren bij de diersoorten gebruikt bij de farmacologische en toxicologische onderzoeken in vergelijking met humane PDGF, niet voldoende zijn opgehelderd; de werkzaamheid van Gemesis niet overtuigend is aangetoond, de potentiële voordelen van toevoeging van becaplermin aan β-tcp in vergelijking met alleen de matrix niet in de overgelegde documentatie werden onderbouwd, robuuste werkzaamheidsgegevens ontbreken en het klinische ontwikkelingsplan als ontoereikend wordt gezien, met name wat betreft het gebrek aan consistentie voor de primaire en secundaire eindpunten en de zwakke rationale achter de geselecteerde streefdosis; in verband met de eerder genoemde problemen in dit stadium geen overeenstemming kan worden bereikt over een deugdelijke samenvatting van de productkenmerken, geneesmiddelenbewakingssysteem, risicomanagementplan en follow-upmaatregelen om andere problemen aan te pakken zoals uiteengezet in de lijst van onopgeloste kwesties, 6

7 heeft het CHMP geadviseerd geen handelsvergunning voor Gemesis te verlenen. 7