Fentermine-bevattende geneesmiddelen met vergunningen voor het in de handel brengen in de Europese Unie

Transcriptie

1 BIJLAGE I LIJST MET NAMEN VAN DE GENEESMIDDELEN, HOUDERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN, FARMACEUTISCHE VORMEN, STERKTEN, TOEDIENINGSWEGEN, VERPAKKINGEN EN VERPAKKINGSGROOTTEN IN DE LIDSTATEN 1

2 Fentermine-bevattende geneesmiddelen met vergunningen voor het in de handel brengen in de Europese Unie Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Geneesmiddel Farmaceutis che vorm Sterkte Toedieningsw eg Verpakking en/verpakki ngsgrootten Oostenrijk Gerot Pharmazeutika GmbH Arnethgasse 3 Adipex Kapseln Retard- capsule 75 mg oraal blister 30 A-1160 Wenen 100 Oostenrijk Bio-Therabel SA Rue Egide Van Ophem 110 B-1180 Brussel Panbesy Nyscaps capsule 15,18 mg oraal fles

3 Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Geneesmiddel Farmaceutis che vorm Sterkte Toedieningsw eg Verpakking en/verpakki ngsgrootten Ierland Fisons Pharmaceuticals Ireland LTD Lake Drive 3004 Ionamin capsule 15 mg 30 mg oraal polypropyleen verpakking 100 City West Naas Rd Co. Dublin Ierland Luxemburg Bio-Therabel SA Rue Egide Van Ophem 110 B-1180 Brussel Panbesy Nyscaps capsule 15 mg oraal fles 50 3

4 Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Geneesmiddel Farmaceutis che vorm Sterkte Toedieningsw eg Verpakking en/verpakki ngsgrootten Verenigd Koninkrijk Cambridge Healthcare Suppliers Limited King Street Great Yarmouth Norfolk NR30 2PW Ionamin capsule met gereguleerde afgifte 15 mg 30 mg oraal plastic verpakking met schroefdop 100 blister

5 Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Geneesmidd el Farmaceutische vorm Sterkte Toedieningsw eg Verpakkingen /verpakkingsg rootten Medeva Pharma S.A Avenue du Commerce, 23 Ionamin-15 * capsule 75 mg oraal blister 30 B-1420 Braine L'alleud Medeva Pharma S.A. Avenue du Commerce, 23 Ionamin Forte* capsule 150 mg oraal blister 30 B-1420 Braine L'alleud * Fentermineresinaat 5

6 Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Geneesmidd el Farmaceutische vorm Sterkte Toedieningsw eg Verpakkingen /verpakkingsg rootten Luxemburg Medeva Pharma S.A. Avenue du Commerce, 23 Ionamin-15* capsule 15 mg oraal blister 30 B-1420 Braine L'alleud Luxemburg Medeva Pharma S.A. Avenue du Commerce, 23 Ionamin Forte* capsule 30 mg oraal blister 30 B-1420 Braine L'alleud Verenigd Koninkrijk 3M Health Care 1 Morley Street Duromine* capsule met gereguleerde afgifte 15 mg 30 mg oraal fles 30 Loughborough Leicestershire LE11 1EP 6

7 Lidstaat Houder van de vergunning voor het in de handel brengen Geneesmidd el Farmaceutische vorm Sterkte Toedieningsw eg Verpakkingen /verpakkingsg rootten Verenigd Koninkrijk 7

8 BIJLAGE II WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES EN REDENEN VOOR DE INTREKKING OPGESTELD DOOR HET EMEA 8

9 WETENSCHAPPELIJKE CONCLUSIES OPGESTELD DOOR HET EMEA ALGEHELE SAMENVATTING VAN DE WETENSCHAPPELIJKE BEOORDELING VAN FENTERMINE-BEVATTENDE GENEESMIDDELEN Na meldingen van hartklepgebreken bij patiënten die behandeld werden met fentermine en amfepramon in combinatie met andere eetlustremmers, verwees op 7 november 1997 de zaak naar het CPMP overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd. WERKZAAMHEID De therapeutische werkzaamheid bij het behandelen van obesitas dient een significante vermindering van het lichaamsgewicht op lange termijn (minstens één jaar) te bewerkstelligen, zoals blijkt uit de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en zoals is vastgelegd in de huidige medische aanbevelingen op dit gebied; waaronder de Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Nota inzake richtsnoeren voor klinisch onderzoek naar geneesmiddelen ter gewichtscontrole (CPMP/EWP/281/96)). Dit wordt ook aangegeven in huidige richtsnoeren zoals het Schotse richtsnoer (1996), een richtsnoer van het Royal College of Physicians (1998) en in een richtsnoer van de American Society for Clinical Nutrition (1998). Gewichtsverlies is aangetoond in een aantal kortetermijnstudies met relatief weinig patiënten. In het algemeen zijn dit geen recente studies en voldoen ze niet aan de huidige wetenschappelijke criteria op dit gebied: - met fentermine kan slechts een geringe gewichtsafname worden bereikt. - er zijn geen studies beschikbaar met betrekking tot de fentermine-effecten op cardiovasculaire of andere geïdentificeerde risicofactoren die samenhangen met obesitas (zoals bloeddruk, hartfunctie, biochemische parameters zoals het serumlipide of glucoseconcentratie). De resultaten van een nieuwe, niet-gepubliceerde klinische studie zijn ingediend door enkele houders van de vergunning voor het in de handel brengen. Deze studie voorziet niet in aanvullende relevante informatie. Door sommige houders van de vergunning voor het in de handel brengen werd aangevoerd dat een daling van het lichaamsgewicht op korte termijn nuttig kan zijn in het kader van een antiobesitasprogramma. Als de behandeling wordt onderbroken, doet zich evenwel een snelle gewichtstoename voor en er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die aantonen dat een beperkt kortetermijneffect op lange termijn een klinisch relevante invloed op het lichaamsgewicht heeft of een klinisch voordeel in het kader van een anti-obesitasprogramma biedt. 9

10 Fentermine is niet onderzocht in langlopende klinische onderzoeken en gegevens over de langetermijneffecten van het middel, in het bijzonder een blijvende gewichtsdaling, ontbreken. Met betrekking tot werkzaamheid, en in tegenstelling tot het feit dat obesitas tegenwoordig beschouwd wordt als een chronische ziekte en dat de behandeling ervan gezien moet worden als een langetermijnstrategie, bleek fentermine slechts tot een bescheiden gewichtsverlies op korte termijn te leiden met onduidelijke en onbewezen relevantie voor het uiteindelijke ziekteverloop. De effecten op de lange termijn zijn nog steeds niet aangetoond. Op basis van de beschikbare gegevens m.b.t. werkzaamheid is het niet langer mogelijk te menen dat fentermine therapeutische werkzaamheid bezit voor de behandeling van obesitas. VEILIGHEID De belangrijkste veiligheidsaspecten die besproken werden waren ernstige bijwerkingen op het centraal zenuwstelsel (CZS), primaire pulmonaire hypertensie en hartklepgebreken, dit bij toepassing onder normale omstandigheden. Effecten op het centraal zenuwstelsel Fentermine heeft, als aan amfetamine verwant middel, typische effecten op het centraal zenuwstelsel zoals stimulatie en slaapverlies en ernstige bijwerkingen als psychotische verschijnselen of psychose, depressieve verschijnselen en convulsies. Het is algemeen bekend dat aan amfetamine verwante middelen die op het centraal zenuwstelsel werken tot geneesmiddelenmisbruik en -afhankelijkheid kunnen leiden. De houders van de vergunning voor het in de handel brengen betwistten in hun redenen voor het bezwaarschrift en tijdens de mondelinge toelichting tijdens de bijeenkomst van het CPMP in juli de aanname van het CPMP dat fentermine als een aan amfetamine verwant geneesmiddel beschouwd moet worden en dezelfde bijwerkingen heeft als amfetamine. Na bespreking van dit punt was het CPMP van mening dat de gemelde gevallen van misbruik en afhankelijkheid bij fentermine de beste beschikbare gegevens zijn ter onderbouwing van de hypothese dat het middel deze eigenschappen bezit. Er is geen epidemiologische studie uitgevoerd om dit risico te kwantificeren. Alle gegevens samen echter suggereren dat het risico van misbruik en afhankelijkheid reëel is en dat hiermee rekening dient te worden gehouden. Het risico van geneesmiddelmisbruik en afhankelijkheid sluit het gebruik van fentermine voor langetermijnbehandeling uit. 10

11 Primaire pulmonale hypertensie In maart 1995 bevestigde het rapport over de Internationale Primaire Pulmonale Hypertensie Studie (IPPHS) dat het gebruik van eetlustremmers sterk gerelateerd is aan een groter risico van primaire pulmonale hypertensie (PPH). Er werden specifieke risicofactoren geïdentificeerd die de kans op primaire pulmonale hypertensie vergroten, waaronder een BMI > 30kg/m 2 en een totale behandelduur van meer dan 3 maanden. Dit risico werd uitvoerig besproken tijdens de vorige verwijzingsprocedure overeenkomstig artikel 12 en kwam naar voren in de wijzigingen van de samenvatting van productkenmerken zoals goedgekeurd door het CPMP. Verschillende gevallen van primaire pulmonale hypertensie na behandeling met fentermine zijn spontaan aangemeld. Deze gegevens kunnen echter niet worden gebruikt om de daadwerkelijke incidentie vast te stellen. In de redenen voor het bezwaarschrift voerden de houders van de vergunning voor het in de handel brengen aan dat het vanuit een wetenschappelijk oogpunt niet gerechtvaardigd is om de resultaten van de IPPH Studie direct van toepassing te laten zijn op fentermine. Het CPMP erkende dat in de IPPH Studie fentermine niet opgenomen was en dat derhalve er geen formele gegevens afkomstig uit epidemiologische studies voorhanden zijn. Evaluatie van beschikbare gegevens leidt echter niet tot de geruststellende constatering dat er geen verband bestaat tussen fentermine en PPH en dat derhalve de mogelijkheid van een verhoogd risico op PPH bij gebruik van fentermine niet kan worden uitgesloten. Hartklepgebreken Op 8 juli 1997 bracht de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten een Public Health Advisory (algemeen gezondheidsadvies) uit na berichten over hartklepgebreken die optraden bij patiënten die behandeld waren met een combinatie van fenfluramine en fentermine. Daaropvolgend ontving de FDA talrijke meldingen van hartklepgebreken die hoofdzakelijk samenhingen met een combinatiebehandeling met fenfluramine en fentermine. Bovendien werd melding gemaakt van een vijftal hartklepgebreken die samenhingen met een monotherapie met fentermine. In twee van de vijf gevallen was de behandelduur korter dan 3 maanden. Spontane meldingen van hartklepgebreken na monotherapie met fentermine kwamen niet binnen bij de verschillende meldingsbureaus in de EU. In kwamen echter tien meldingen binnen die verband hielden met een combinatietherapie van fentermine en andere eetlustremmers. Het specifieke aandeel van fentermine in gevallen van combinatietherapie is niet vastgesteld. Op grond van de weinige berichten over gevallen van monotherapie met fentermine kan niet worden uitgesloten dat fentermine hartklepgebreken tot gevolg kan hebben. Tijdens de artikel 15a-procedure zijn twee, in deze context relevante epidemiologische studies verschenen in de New England Journal of Medicine (Khan et al 1998, Jick et al 1998). 11

12 Het CPMP besloot dat, hoewel er onvoldoende gegevens voorhanden zijn om te stellen dat het risico van hartklepgebreken toeneemt bij gebruik van fentermine, deze hypothese voor het moment ook niet uitgesloten kan worden. ANALYSE VAN WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID Na bestudering van de redenen voor het bezwaarschrift ingediend door de houders van de vergunning voor het in de markt brengen en van alle beschikbare gegevens kwam het CPMP tot de volgende conclusies met betrekking tot de algehele werkzaamheid en veiligheid: Met betrekking tot werkzaamheid, en ongeacht het feit dat obesitas tegenwoordig beschouwd wordt als een chronische ziekte en dat de behandeling ervan gezien moet worden als een langetermijnstrategie, bleek fentermine slechts tot een bescheiden gewichtsverlies op korte termijn te leiden met onduidelijke en onbewezen relevantie voor het uiteindelijke ziekteverloop. De effecten op de lange termijn zijn nog steeds niet aangetoond. Op basis van de beschikbare gegevens m.b.t. werkzaamheid is het niet langer mogelijk te menen dat fentermine therapeutische werkzaamheid bezit voor de behandeling van obesitas of dat (bijgevolg) de baten/risicoverhouding gunstig is. Met betrekking tot veiligheid kan worden gesteld, dat hoewel de beschikbare gegevens suggereren dat het risico van afhankelijkheid bij fentermine geringer is dan bij amfetamine, een zeker risico reëel lijkt te zijn en dat hiermee rekening gehouden dient te worden. Bovendien is de bezorgdheid met betrekking tot een mogelijk verband tussen het gebruik van fentermine en primaire pulmonaire hypertensie en hartklepgebreken niet onderbouwd met de resultaten van formele epidemiologische studies, maar een mogelijk risico kan niet uitgesloten worden. Verdere klinische onderzoeken met fentermine zouden niet alleen de werkzaamheid op lange termijn moeten aantonen, maar ook bewijzen dat de veiligheidsaspecten (met name het mogelijke misbruik) niet interfereren met mogelijke baten. Een enkel klinisch onderzoek is waarschijnlijk niet voldoende; er zou een klinisch programma nodig zijn, dat een aantal jaren zou duren. Uitgaande van deze overwegingen kan worden gesteld dat fentermine-bevattende geneesmiddelen een ongunstige baten/risicoverhouding hebben. REDENEN VOOR DE INTREKKING VAN DE VERGUNNINGEN VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN In april

13 - bestudeerde het Comité het verwijzingsverzoek voor fentermine-bevattende geneesmiddelen dat is opgesteld overeenkomstig artikel 15a van Richtlijn 75/319/EEG van de Raad, zoals gewijzigd; - besloot het Comité dat fentermine-bevattende geneesmiddelen, in het licht van de in de loop van de jaren verzamelde wetenschappelijke kennis en de huidige medische aanbevelingen onvoldoende therapeutische werkzaamheid hebben voor de behandeling van obesitas; - besloot het Comité dat er bezorgdheid bestaat omtrent het veiligheidsprofiel van fenterminebevattende geneesmiddelen, in verband met het potentiële risico van hartklepgebreken bij monotherapie met fentermine, het risico van primaire pulmonale hypertensie en andere ernstige bijwerkingen van cardiovasculaire aard dan wel bijwerkingen m.b.t. het centrale zenuwstelsel zoals afhankelijkheid; - was het Comité dientengevolge van mening dat de baten/risicoverhouding van fenterminebevattende geneesmiddelen ongunstig is en tot de conclusie kwam dat deze middelen niet in de handel dienen te blijven, en dat derhalve de vergunningen voor het in de handel brengen ingetrokken dienen te worden. In mei 1999 gingen de houders van de vergunning voor het in de handel brengen in beroep tegen het advies van het CPMP. Het CPMP bestudeerde opnieuw de redenen voor het bezwaarschrift en luisterde naar de mondelinge toelichting van de houders van de vergunning voor het in de handel brengen tijdens zijn bijeenkomst in juli Het CPMP nam een definitief advies aan op 31 augustus 1999, met handhaving van de aanbeveling om de vergunningen voor het in de handel brengen van fentermine-bevattende geneesmiddelen in te trekken en bijlage I van zijn advies van 22 april 1999 te herzien. Bijgevolg adviseert het EMEA de vergunningen voor het in de handel brengen van fenterminebevattende geneesmiddelen in te trekken. 13