Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten 3.2.b, 3.2.d en 3.2.j.

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 756 e vergadering van het 31 mei 2012 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 11 april 2012 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten 3.2.b, 3.2.d en 3.2.j. 2 Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.a, 3.1.c, 3.2.e, 3.2.h en 3.3.a Helemaal aangepast, behalve 3.1.a Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2. Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Azyter azitromycine Bacteriële aandoeningen 3.1.b Yvidually ethinylestradiol, drospirenon Orale anticonceptie 3.1.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met xylometazoline HCI/dexpanthenol als werkzaam met ATC R01A = decongestants and other nasal preparations for topical use via de decentrale procedure 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Agendapunt vervallen 3.2.b Votubia everolimus Oncologie 3.2.c Agendapunt vervallen 3.2.d Avastin bevacizumab Oncologie 3.2.e Pamorelin triptorelinepamoaat Oncologie 756e Collegevergadering 11 april pagina 1

2 3.2.f 3.2.g 3.2.h 3.2.i 3.2.j Eklira aclidinum bromide Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Inlyta axitinib Oncologie Defitelio defibrotide Cardiovasculair Glybera alipogene tiparvovec Cardiovasculair Krystexxa pegloticase (as uricase protein) Jicht 3.3 Producten Nationaal 3.3.a UDCA Tramedico ursodesoxycholzuur Cholesterolgalstenen en chronische cholestatische leverziekten 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda april Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 7 Rondvraag 8 Sluiting 756e Collegevergadering 11 april pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 756 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 3.2.a en 3.2.c zijn vervallen. Agendapunten 3.2.b, 3.2.d, 3.2.e en 3.2.g worden na 1.4 behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.1.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten CHMP neemt met staande ovatie afscheid van zijn voorzitter De CHMP heeft op 16 april in Londen met veel waardering afscheid genomen van zijn voorzitter dr. Eric Abadie. Dr. Abadie heeft sinds de start van de EMA in vele verschillende rollen zich op uitzonderlijke wijze ingezet voor de onafhankelijke, wetenschappelijk onderbouwde en klinisch relevante beoordeling en bewaking van geneesmiddelen voor Europese patiënten. Met zijn vertrek verdwijnt een boegbeeld en rolmodel op het gebied van de registratie van geneesmiddelen. In september 2012 zal de CHMP een nieuwe voorzitter kiezen. Over het vertrek van Dr. Abadie wordt een bericht geplaatst op website van het CBG. Standpunt FDA over risico op VTE bij gebruik van drospirenon-bevattende anticonceptiepillen De Food and Drug Administration (FDA) heeft onlangs de review van een aantal observationele studies afgerond. Hieruit concludeert de FDA dat drospirenonbevattende anticonceptiepillen in vergelijking met progestin-bevattende anticonceptiepillen een hoger risico op Veneuze Trombo-Embolie (VTE) kunnen geven. De FDA laat de informatie over deze studies opnemen in de productinformatie. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 756e Collegevergadering 11 april pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Azyter Azyter azitromycine oogdruppels, 15 mg/g Bacteriële aandoeningen S01AA26 Wederzijdse erkenningsprocedure; RMS = Nederland RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure. De huidige goedgekeurde indicatie is: Local antibacterial treatment of conjunctivitis caused by susceptible strains: - Purulent bacterial conjunctivitis, - Trachomatous conjunctivitis caused by Chlamydia trachomatis. Consideration should be given to official guidance on the appropriate use of antibacterial Agents. De variatie betreft een uitbreiding van de indicatie met kinderen van nul tot twee jaar, te weten: extension of the use of Azyter from birth to 2 years category of paediatric patients: 0-2 year old for purulent bacterial conjunctivits, 0-1 year old for trachoma. Voor de indicatie purulent bacterial conjunctivitis bij kinderen van nul tot twee jaar zijn data aangeleverd over kinderen van nul tot achttien jaar met daarin een aanzienlijk aantal kinderen van nul tot twee jaar. Deze studie geeft geen aanleiding tot zorgen over de veiligheid voor kinderen in deze leeftijdscategorie. Voor de trachoma indicatie zijn geen data ingeleverd voor kinderen in de leeftijd van nul tot één jaar. Hiervoor worden data uit oudere kinderen geëxtrapoleerd. Het ontbreken van kinderen uit leeftijdscategorie nul tot één jaar in de studie waaruit geëxtrapoleerd wordt dient nader te worden bediscussieerd. De World Health Organisation (WHO) adviseert bij deze indicatie en leeftijdscategorie orale toediening van azitromycine. De firma claimt dat de orale toedieningsvorm is gecontra-indiceerd in kinderen van nul tot zes maanden. De reden hiervoor is onduidelijk. De firma wordt gevraagd dit toe te lichten. Het College ziet geen reden om aan te nemen dat oogdruppels minder goed werken dan de orale behandeling. Het College is positief ten aanzien van deze indicaties voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat: De firma voor de trachoma indicatie extrapolatie uit een studie zonder kinderen in de leeftijd van nul tot één jaar nader bediscussieerd. De firma toelicht in welke landen en om welke reden(en) de orale toedieningsvorm is gecontra-indiceerd in kinderen van nul tot zes maanden. 756e Collegevergadering 11 april pagina 4

5 Agendapunt 3.1.b Yvidually Yvidually ethinylestradiol, drospirenon RVG-nummer , Zaaknummer filmomhulde tabletten; 0,02/0,03 mg Orale anticonceptie G03AA12 Centrale procedure Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 1 e ronde van een CHMP arbitrageprocedure volgens artikel 29 via de centrale procedure. Een artikel 29(4) arbitrageprocedure wordt gestart als één of meerdere lidstaten tijdens een decentrale of wederzijdse erkenningsprocedure oordeelt dat er sprake is van een potential serious risk to public health op gebied van werkzaamheid, veiligheid, of kwaliteit. De oorspronkelijke decentrale procedure betreft een line-extension van Yaz 24+4, waarin gedurende 24 dagen het geneesmiddel en gedurende vier dagen een placebo geslikt wordt. Yvidually heeft een ander doseerschema, waarin tot 120 dagen het geneesmiddel continu kan worden gebruikt zonder stopdagen, nadat deze pil tenminste de eerste 24 dagen na de start achter elkaar is ingenomen. Daarnaast kan men desgewenst een pauze van vier dagen inlassen (even lang als de pauze zoals bij Yaz). Ook wordt geadviseerd om deze pauze in te lassen als gedurende drie dagen een bloeding optreedt waarmee de bloeding tot staan gebracht kan worden. Aan het einde van de oorspronkelijke decentrale procedure is de aanvraag door een aantal lidstaten doorverwezen naar de Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised s (CMDh). Deze lidstaten waren niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor dit geneesmiddel, mede door het ontbreken van een studie met de dispenser. Tijdens deze arbitrageprocedure is door de firma een interim analyse ingediend van een studie met de dispenser die voldoet aan de Note for Guidance (NfG). Een lidstaat bleef negatief na de arbitrageprocedure in de CMDh, hetgeen resulteerde in een verwijzing naar de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Deze lidstaat formuleert bezwaren over: contraceptieve werkzaamheid die niet zou zijn aangetoond voor het voorgestelde doseerschema; het afwijkende bloedingspatroon bij het doseerschema; de dispenser die onvoldoende zou zijn onderzocht bij gebruik van Yvidually. Het College steunt deze bezwaren niet. Het afwijkende bloedingspatroon is geen onverwachte bijwerking en wordt goed verdragen. Daarnaast blijkt uit de interim analyse dat de dispenser makkelijk is in gebruik en geen gevolgen heeft voor de therapietrouw. Verder heeft deze lidstaat gevraagd om berekening van de Pearl Index (PI) bij de Yaz Stop&Go arm. Deze arm maakt echter deel uit van een grotere studie en is in feite een variatie op het doseerschema. De berekende PI valt hoog uit (3,52). De studie wordt echter niet als krachtig genoeg beschouwd voor bepaling van de PI. Hierbij wordt opgemerkt dat studies uit Amerika altijd een hogere PI geven. Het College blijft positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De benefit/risk balans is positief. 756e Collegevergadering 11 april pagina 5

6 Agendapunt 3.1.c Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.b Votubia Votubia everolimus tabletten; 2,5 mg Oncologie L01XE10 Centrale procedure; Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure. De variatie betreft een uitbreiding van de indicatie met: Votubia is indicated for the treatment of patients with tuberous sclerosis complex (TSC) who have renal angiomyolipoma not requiring immediate surgery. De huidige goedgekeurde indicatie is: Votubia is indicated for the treatment of patients aged 3 years and older with subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis complex (TSC) who require therapeutic intervention but are not amenable to surgery. The evidence is based on analysis of change in SEGA volume. Further clinical benefit, such as improvement in disease-related symptoms, has not been demonstrated. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. TSC is een zeldzame aandoening die kan leiden tot ontstaan van benigne tumoren. Angiomyolipomen zijn hier een voorbeeld van. Angiomyolipomen zijn nier-tumoren bestaande uit bloedvaten, gladde spiercellen en vetcellen die in een gevorderd stadium ernstige levensbedreigende complicaties kunnen geven. Everolimus heeft een aantoonbare werkzaamheid bij angiomyolipomen. Er zijn geen aanwijzingen voor verminderde werkzaamheid bij tumoren in een verder gevorderd stadium. TSC geassocieerde niertumoren kunnen echter al op jonge leeftijd voorkomen, en het is niet duidelijk of everolimus gedurende langere perioden gebruikt kan worden. Daarnaast heeft everolimus een ernstig bijwerkingenprofiel. De Rapporteur stelt voor de indicatie te vernauwen zodat alleen patiënten die complicaties ondervinden van angiomyolipomen in aanmerking komen voor behandeling met everolimus. Het College ondersteunt dit voorstel. Een dergelijke restrictie van de indicatie leidt mogelijk tot een meer gunstige benefit/risk balans. Het aangetoonde klinische effect kan bij de ingeperkte indicatie opwegen tegen de bekende bijwerkingen en de nog onbekende bijwerkingen op langere termijn. De dose-finding studies en de voorgestelde dosering zijn onvoldoende onderbouwd met de huidige beschikbare data, gelet op het substantiële bijwerkingenprofiel. De dosering is onvoldoende vastgesteld. Ten slotte is de kinetische analyse niet adequaat. Average C min en C min at 2 weeks worden als surrogaat parameters gebruikt voor blootstelling. Voor deze parameters is echter niet aangetoond dat ze surrogaat zijn voor blootstelling. AUC is hiervoor de meest gangbare surrogaat parameter. De firma heeft onvoldoende onderbouwd waarom is afgeweken van AUC als surrogaat parameter. Geneesmiddelenbewaking De veiligheid over langere termijn wordt gevolgd middels een register. Gelet op de zorgen over de dosis-effect relatie is het van belang dat de dosering goed wordt vastgelegd in het register. 756e Collegevergadering 11 april pagina 6

7 Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde deze wordt beperkt tot alleen patiënten die complicaties ondervinden van angiomyolipomen. Daarnaast dienen de openstaande vragen over de kinetische analyse en dosering te worden opgelost. 756e Collegevergadering 11 april pagina 7

8 Agendapunt 3.2.d Avastin Avastin bevacizumab RVG-nummer Zaaknummer concentratie voor oplossing voor infusie, 25 mg/ml Oncologie L01XC07 Centrale procedure Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure. De variatie betreft een uitbreiding van de indicatie met: Avastin, in combination with carboplatin and gemcitabine is indicated for the treatment of patients with first platinum sensitive recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer who have not received prior bevacizumab treatment. Avastin is reeds geregistreerd als chemotherapie bij verschillende soorten gemetastaseerde kanker. De indicaties zijn terug te vinden in de productinformatie. De 1 e ronde van deze variatie is besproken in de 746 e Collegevergadering (d.d. 9 november 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van deze indicatie mits een aantal other concerns wordt opgelost. In de vorige ronde werd gevraagd om een update van de Overall Survival (OS) data ter ondersteuning van de waargenomen verbetering in Progression Free Survival (PFS). Deze ronde zijn updated OS data ingediend. De vier maanden toename in mediane PFS is robuust en heeft potentiële klinische relevantie. De updated OS data zijn teleurstellend. Voor een adequate benefit/risk analyse zijn meer OS data nodig. Bovendien bevat de volgende OS data update naar verwachting een statistisch kritisch kantelpunt. Pas als deze data zijn ingediend kan een benefit/risk balans worden opgemaakt. Quality of Life (QoL) is niet gemeten. Hierdoor is het moeilijk in te schatten hoe waardevol de waargenomen toename in PFS is voor patiënten. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans. De ingediende updated OS data ondersteunen de waargenomen toename in PFS onvoldoende. Zolang onbekend blijft of de toename in PFS ook resulteert in een verbeterde OS kan geen adequate benefit/risk balans worden opgemaakt. 756e Collegevergadering 11 april pagina 8

9 Agendapunt 3.2.e Pamorelin Pamorelin triptorelinepamoaat poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie, met verlengde afgifte; 11,25 mg, 22,5 mg, 3,75 mg Oncologie L02AE04 Wederzijdse erkenningsprocedure RMS = Duitsland RVG-nummer 31138, , Zaaknummer , Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure. De variatie betreft een aanpassing van de indicatie: Pamorelin [LA mg] is indicated for the treatment of locally advanced, or metastatic hormone dependant prostate cancer alone or as concomitant and adjuvant to radiation therapy. Pamorelin [LA mg] is indicated for the treatment of metastatic, hormonedependent prostate cancer. Verwijderde tekst doorgestreept, toegevoegde tekst onderstreept. Een studie is uitgevoerd waarin de invloed van therapieduur op de werkzaamheid van verschillende Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonisten is onderzocht. Een therapie van zes maanden is vergeleken met een therapie van drie jaar. Voor de totale groep GnRH agonisten wordt een duidelijk voordeel gezien bij de therapieduur van drie jaar ten opzichte van de zes maanden durende therapie. Dit uit zich in een verbeterde Progression Free Survival (PFS) en Overall Survival (OS). In de subgroep patiënten behandeld met triptoreline (56% van de totale groep) wordt een verbetering gezien in PFS, maar niet in OS. De RMS formuleert hierover een bewaar. Daarnaast ziet de RMS deze studie als experimenteel omdat in Duitsland korte en lange termijn androgeen onderdrukking geen geregistreerde behandelmethode is voor lokale gevorderde prostaatkanker. Het College ondersteunt deze bezwaren niet. In Nederland is behandeling van lokale gevorderde prostaatkanker met GnRH agonisten wél geregistreerd. Verder is het College van mening dat gelet op het werkingsmechanisme verschillen in werkzaamheid tussen de onderlinge GnRH agonisten niet aannemelijk zijn. Lage testosteronspiegels zijn surrogaat eindpunt voor werkzaamheid van GnRH agonisten. Gecontroleerd wordt of de GnRH agonisten uit de studie gelijke testosteronspiegels geven. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie uitbreiding voor dit geneesmiddel. Uit de studie blijkt dat behandeling van lokale gevorderde prostaatkanker met GnRH agonisten over lange termijn een PFS en OS voordeel oplevert ten opzichte van korte termijn behandeling. Gelet op het werkingsmechanisme van GnRH agonisten is er geen reden voor twijfel over een positieve benefit/risk balans voor triptorelinepamoaat bij deze indicatie. 756e Collegevergadering 11 april pagina 9

10 Agendapunt 3.2.f Eklira RVG-nummer Zaaknummer Eklira aclidinum bromide inhalatiepoeder, 400 microgram Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) R03BB05 Centrale procedure Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Polen Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Eklira Genuair is indicated as a maintenance bronchodilator treatment to relieve symptoms of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 747 e Collegevergadering (d.d. 24 november 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections met betrekking tot de werkzaamheid van dit product. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. De major objection over de ontbrekende vergelijking met tiotropium zoals geformuleerd in de vorige ronde werd niet gesteund in de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Dit bezwaar is daarmee niet meer van toepassing. heid bij COPD is voldoende aangetoond voor de 400 mg dosering. Het is onvoldoende duidelijk welk effect aclidinum bromide heeft op het hart. Dit dient nader te worden onderzocht. De aanvrager dient de incidentie van hartfalen voor de uitgevoerde studies te overleggen. Daarnaast dient het effect op de hartfrequentie te worden bediscussieerd, alsmede de veiligheid van aclidinum bromide voor hoog risico hartpatiënten. Deze specifieke patiëntengroep is namelijk niet geïncludeerd in de studies. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de veiligheid op cardiovasculair gebied nader wordt bediscussieerd. Met name het effect van aclidinum bromide op de hartfrequentie dient te worden besproken. 756e Collegevergadering 11 april pagina 10

11 Agendapunt 3.2.g Inlyta Inlyta axitinib RVG-nummer , Zaaknummer , filmomhulde tabletten, 1 mg en 5 mg Oncologie L01XE17 Centrale procedure Rapporteur = Noorwegen, Co-Rapporteur = Denemarken Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: INLYTA is indicated for the treatment of adult patients with advanced renal cell carcinoma (RCC) after failure of prior treatment with sunitinib or a cytokine. De 1 e ronde van deze aanvraag is besproken in de 741 e Collegevergadering (d.d. 1 september 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel, de werkzaamheid is niet aangetoond. Kwaliteit De aanvrager wil een containerverpakking en een blisterverpakking registreren. De vorige ronde is naar de aanvrager gecommuniceerd dat een containerverpakking niet geschikt is. Deze ronde beargumenteert de aanvrager dat er vanuit ARBO perspectief geen belemmeringen zijn en dat de patiënt dit geneesmiddel gebruikt tot remissie of intolerantie waardoor de kans dat de patiënt dit geneesmiddel te lang gebruikt klein is. Deze argumenten worden als valide beschouwd. Daarnaast is dit geneesmiddel niet cytotoxisch en hebben de tabletten een filmomhulling. Non-klinische studies Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische studies Voor de subgroep patiënten voorbehandeld met cytokinen is de benefit/risk balans positief. Voor patiënten voorbehandeld met sunitinib is de klinische relevantie van het behaalde resultaat discutabel. Het gaat hier om een toename in Progression Free Survival (PFS) van 1.4 maanden in vergelijking met comparator sorafinib. Deze toename in PFS wordt niet duidelijk ondersteund door de beschikbare Overall Survival (OS) data. De PFS toename doet echter suggereren dat een subgroep sunitinib voorbehandelde patiënten wél baat heeft bij behandeling met axitinib. De aanvrager wordt gevraagd additionele biomarkers te identificeren waarmee deze subgroep kan worden geïdentificeerd. Geneesmiddelenbewaking De Rapporteurs vragen om farmacokinetische (PK) data uit patiënten met ernstige nierafwijkingen. Naar verwachting hebben nierafwijkingen echter geen klinisch relevante invloed op de farmacokinetiek van axatinib. Klinische data over patiënten met ernstige nierafwijkingen geven meer informatie over de veiligheid van axatinib bij deze patiëntengroep. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De benefit/risk balans is positief bij patiënten voorbehandeld met cytokinen. Dit is niet het geval bij patiënten voorbehandeld met sunitinib. De aanvrager wordt gevraagd de subgroep sunitinib voorbehandelde patiënten te identificeren die mogelijk wél baat hebben bij behandeling met axitinib. 756e Collegevergadering 11 april pagina 11

12 Agendapunt 3.2.h Defitelio Defitelio defibrotide RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor infusie, 200 mg Cardiovasculair B01AX01 Centrale procedure Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Prevention and treatment of hepatic veno-occlusive disease (VOD) in haematopoietic stem-cell transplantation therapy. De 1 e ronde van deze aanvraag is besproken in de 741 e Collegevergadering (d.d. 1 september 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel, de werkzaamheid is niet aangetoond. Kwaliteit Er zijn major objections geformuleerd. Het geneesmiddel is niet goed gekarakteriseerd. Non-klinische onderzoeken Een additionele major objection wordt geformuleerd. Er zijn onvoldoende data beschikbaar en het werkingsmechanisme is onbekend. Het werkingsmechanisme is niet aangetoond en het effect is zeer gering. In vergelijking met de gehele controlegroep is geen effect aangetoond. Een wetenschappelijke basis ontbreekt voor dit geneesmiddel. Uit de statistische analyse blijkt dat de controle groep niet goed is. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn major objections geformuleerd. Dit geneesmiddel is moeilijk te karakteriseren en werkzaamheid is niet aangetoond. 756e Collegevergadering 11 april pagina 12

13 Agendapunt 3.2.i Glybera RVG-nummer Zaaknummer Glybera alipogene tiparvovec oplossing voor injectie, 3 x 10(12) gc/ml Cardiovasculair C10 AX10 Centrale procedure Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Italië In de oorspronkelijke aanvraag waren Duitsland en het Verenigd Koninkrijk de Rapporteurs. Het betreft de 3 e ronde van een herbeoordeling naar aanleiding van een bezwaar op de CHMP opinie in de arbitrageprocedure volgens artikel 9(2) via de centrale procedure. De volgende indicatie wordt aangevraagd: Glybera is indicated for adult patients diagnosed with familial lipoprotein lipase deficiency (LPLD) and suffering from severe or multiple pancreatitis attacks despite dietary fat restrictions. The diagnosis of LPLD has to be confirmed by genetic testing. The indication is restricted to patients with detectable levels of LPL protein. De 2 e ronde van deze herbeoordeling is besproken in de 744 e Collegevergadering (d.d. 12 oktober 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het principe van dit geneesmiddel is interessant, maar de klinische werkzaamheid is onvoldoende aangetoond. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De gebruikte vector is immunogeen, waardoor het geneesmiddel maar eenmalig kan worden toegediend en het is onbekend of het effect op lange termijn aanhoudt. In deze ronde zijn geen nieuwe data ingediend. In de vorige ronden zijn triglyceriden en chylomicronen als eindpunten aan bod gekomen. Voor triglyceriden als eindpunt werd onvoldoende effect gezien, en chylomicronen waren als eindpunt onvoldoende onderbouwd. De indicatie uit de vorige ronde is nu aangepast en toegespitst op de subgroep patiënten met pancreatitis. Het betreft twaalf patiënten waarvoor data over drie jaar beschikbaar zijn. Bij zes van deze patiënten wordt een effect op pancreatitis gezien. Door het ontbreken van additionele studies is het onduidelijk of dit effect veroorzaakt wordt door alipogene tiparvovec. Het betreft een post-hoc analyse waarbij niet kan worden uitgesloten dat het effect wordt veroorzaakt door een selection bias of confounding. Daarnaast ontbreekt een grondige, systematische follow-up. Hierdoor kunnen geen uitspraken worden gedaan over werkzaamheid over langere termijn. Ten slotte wordt in één van de zes patiënten die een effect op pancreatitis ervaren ook een metabool effect gezien. Voor de overige vijf patiënten wordt dit niet gezien. Daarmee wordt het waargenomen effect op pancreatitis niet ondersteund door een metabool effect. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het College ziet geen reden om op basis van de huidige beschikbare data, met pancreatitis als eindpunt, zijn negatieve standpunt te veranderen. De groep patiënten is te klein. De follow-up is te kort en niet voldoende grondig. Het is niet uitgesloten dat het effect op pancreatitis gevolg is van selection bias of confounding. Het waargenomen effect wordt niet onderbouwd door een blijvend metabool effect. Eén Collegelid is het niet eens met dit standpunt. 756e Collegevergadering 11 april pagina 13

14 Agendapunt 3.2.j Krystexxa RVG-nummer Zaaknummer Krystexxa pegloticase (as uricase protein) concentraat voor oplossing voor infusie, 8 mg Jicht M04AX02 Centrale procedure Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of chronic gout in adult patients who have failed to normalize serum uric acid with xanthine oxidase inhibitors at the maximum medically appropriate dose, or for whom these medicines are contraindicated. De 1 e ronde van deze aanvraag is besproken in de 741 e Collegevergadering (d.d. 1 september 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De werkzaamheid en veiligheid zijn niet aangetoond. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Pegloticase is immunogeen. Naar aanleiding van de uitgevoerde studies heeft de aanvrager een methode ontworpen voor het monitoren van de vorming van antilichamen. Deze methode bestaat uit het meten van de ureumzuur spiegel in het bloed van patiënten. Pegloticase verliest zijn werking in aanwezigheid van antilichaam. Hierdoor neemt de ureumzuur spiegel toe en dit is meetbaar. Volgens de aanvrager kan de ureumspiegel daarom fungeren als indirecte parameter voor de aanwezige concentratie antilichaam. Deze aanname wordt niet bevestigt door post-marketing data afkomstig uit de Verenigde Staten. Hieruit blijkt dat zich in 60 patiëntjaren zeventien gevallen van anafylactische reacties hebben voorgedaan. In alle gevallen werden de door de aanvrager voorgestelde maatregelen toegepast. Deze incidentie is niet significant lager dan in de klinische studie waarin de maatregelen niet werden toegepast. Dit suggereert dat ernstige infusie -en anafylactische reacties in de klinische praktijk niet kunnen worden voorkomen, en daarmee is de benefit/risk balans negatief. Hierover is een major objection geformuleerd. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteert een major objection over de veiligheid. Post marketing data suggereren dat ernstige infusie -en anafylactische reacties in de klinische praktijk niet kunnen worden voorkomen. Daarnaast is het College er niet voldoende van overtuigd dat ureumzuur spiegels indicatief zijn voor optreden van mogelijke anafylactische reacties. 756e Collegevergadering 11 april pagina 14

15 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a UDCA Tramemdico UDCA Tramedico ursodesoxycholzuur RVG-nummer /7 Zaaknummer filmomhulde tabletten 250 mg en 500 mg Cholesterolgalstenen en chronische cholestatische leverziekten A05AA02 Nationale procedure Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de nationale procedure voor de indicaties cholesterolgalgstenen en chronische cholestatische leverziekten. Dit is een verkorte weergave van de aangevraagde indicaties. Deze aanvraag heeft als wettelijke basis 10.a (Well Established Use, WEU); de firma dient geen eigen studies in, maar onderbouwt de werkzaamheid en veiligheid op basis van literatuurgegevens. De ingediende productinformatie is vergelijkbaar met die van innovator product Ursochol. Vier additionele indicaties worden aangevraagd: - Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten met het LPAC syndroom (low phospholipid associated cholelithiasis) geassocieerd met missense of monoallelische mutaties in het ABCB4/MDR3 gen. - Progressieve familiaire intrahepatische cholestase type III als gevolg van mutaties van het gen ABCB4/MDR3: ursodeoxycholzuur heeft een positief effect op de biologische parameters: vermindering van bilirubinemie en de serum activiteit van alkalische fosfatase en transaminasen. Deze twee indicaties zijn niet acceptabel op basis van WEU. De afgelopen tien jaar is hiervoor wetenschappelijke interesse ontstaan, maar er wordt niet voldaan aan de eisen van WEU. - Scleroserende cholangitis: ursodeoxycholzuur heeft een positief effect op de biologische parameters: vermindering van bilirubinemie, en de serum activiteit van alkalische fosfatase, γ-gt en transaminasen. Deze indicatie is niet acceptabel. Op basis van de aangeleverde literatuurdata is geen relevant effect op klinisch relevante eindpunten aangetoond. - Intrahepatische zwangerschapscholestase in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Op basis van de aangeleverde data is deze indicatie is acceptabel in striktere bewoording. Het College is positief ten aanzien van de indicaties die gelijk zijn aan die van innovator Ursochol en de striktere indicatie voor intrahepatische zwangerschapscholestase. Het College is negatief ten aanzien van de overige additionele indicaties. Op deze indicaties is WEU niet van toepassing óf is op basis van aangeleverde data onvoldoende effect op klinisch relevante eindpunten aangetoond. 756e Collegevergadering 11 april pagina 15

16 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda april 2012 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en één punt daaruit besproken. Deze bespreking blijft (voorlopig) vertrouwelijk. Het betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 756e Collegevergadering 11 april pagina 16

17 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Prof. dr. J.H.M. Schellens Directie / Secretariaat Mw. Drs. A.G. Kruger-Peters Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Mw. dr. E.J. Rook Farmacotherapeutische groep II Mw. Drs. I.A.M.J. Leentjens Drs. W.J. van Brussel Drs. F.A. Holtkamp Farmacotherapeutische groep III Mw. P.B. van Hennik Mw. drs. S.H. Venzke Dr. G.J.A. ten Bosch FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Prof. dr. P.A.B.M. Smits Prof. dr. G.J. Mulder Prof. dr. C. Neef Drs. ing. A. Bergsma Dr. M. van Teijlingen G.R. Rooijer Mw. drs. H. de Coninck-Verhoef Drs. M. Olling Prof. dr. P.A. de Graeff Dhr. M. Ameziane Dr. A.H.G.J. Schrijvers Dr. M.H.N. Hoefnagel CFB Mw. drs. O.A. Lake Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Drs. ing. A. Bergsma Mw. drs. A.G. Kruger-Peters 756e Collegevergadering 11 april pagina 17