Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten 3.2.b, 3.2.d, 3.2.g en 4.1.b.

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 762 e vergadering van het 27 september 2012 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 11 juli 2012 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten 3.2.b, 3.2.d, 3.2.g en 4.1.b. 2 Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.2.h en 3.2.i Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Eliquis apixaban Cardiovasculair 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Avastin bevacizumab Maculadegeneratie (AMD) 3.2.b Prevenar pneumococcal polysaccharide serotype 11 Infectieziekten 3.2.c Constella linaclotide Gastro-intestinaal 3.2.d Beteniq mirabegron Urologie 3.2.e Picato ingenol mebutaat Oncologie 3.2.f Bindren colestilan Chronic Kidney Disease 3.2.g Krystexxa pegloticase (as uricase protein) Jicht 3.2.h Fanaptum iloperidone Schizofrenie 762e Collegevergadering 11 juli pagina 1

2 3.2.i 3.2.j SAN Idebenone idebenone Optische neuropathie Dacogen decitabine Oncologie 3.3 Producten Nationaal Geen producten geagendeerd 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda juli b NSAIDs artikel 5 arbitrageprocedure diversen - NSAIDs (naproxen, ibuprofen, diclofenac e.a.) Pijn, koorts, ontsteking 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 762e Collegevergadering 11 juli pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 762 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.2.f wordt na 3.1.a behandeld. Daarna wordt de agenda gevolgd met agendapunt 3.2.b en verder t/m 3.2.j. Vervolgens agendapunt 3.2.a en 4.1.b. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met 4.1.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Uitspraak rechtbank over AV-afleverstatus (Algemene Verkoop) Het College is door de rechtbank in het gelijk gesteld over de AV-afleverstatus van een aantal producten. In deze uitspraak wordt een juridische uitwerking gegeven van het begrip verwaarloosbaar risico. De vragen van de advocaten hebben bijgedragen aan een correcte redenering hierover. De uitspraak wordt ter kennisname aan de collegeleden toegezonden. Bestuursreglement Het bestuursreglement is door de minister geaccordeerd. De farmaceutische sector in de pers De voorzitter uit zijn zorgen over recente publicaties in de pers over de farmaceutische sector. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 3

4 Agendapunt 3 Agendapunt 3.1 Producten Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Eliquis Productnaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Eliquis apixaban RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tabletten, 5 mg Cardiovasculair B01AF02 Centrale procedure; Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een variatie en een line-extension via de centrale procedure. De line-extension betreft het toevoegen van een 5 mg sterkte. De variatie betreft het toevoegen van de indicatie: Prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF) with one or more risk factors, including those unsuitable for vitamin K antagonists (VKA).. De huidig goedgekeurde indicatie is: Prevention of venous thromboembolic events (VTE) in adult patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 749 e Collegevergadering (d.d. 22 december 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de claims dat Eliquis gebruikt kan worden bij behandeling van patiënten die niet in aanmerking komen voor behandeling met VKA, en dat er vergeleken met VKA minder kans is op grote bloedingen en sterfte, worden verwijderd. Data hierover mogen wel in sectie 5.1 van de SmPC worden vermeld. Het College is positief over de 5 mg sterkte. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. In de vorige ronde werd de firma gevraagd de claim te onderbouwen dat Eliquis gebruikt kan worden bij behandeling van patiënten die niet in aanmerking komen voor behandeling met VKA. Deze ronde blijkt dat deze groep onvoldoende gedefinieerd kan worden. Hieronder kunnen patiënten vallen waarbij VKA gestopt is vanwege bloedingen of die gecontra-indiceerd zijn door een hoog bloedingsrisico. De eerste subgroep is te beperkt onderzocht en tweede subgroep is niet onderzocht. Deze claim kan daarom niet gehonoreerd worden. De tweede claim heeft de firma laten vallen. Er zijn vragen gesteld over de betrouwbaarheid van één van de klinische studies (ARISTOLE studie). De wijze van monitoring door de sponsor lijkt zorgelijk. Een uitspraak van de EU-inspecteurs moet uitwijzen of het een systeem probleem betreft. Op dit moment is het College nog niet overtuigd van de betrouwbaarheid van de klinische studie. Als dit kan worden opgelost is het College positief over de indicatie uitbreiding op voorwaarde dat de claim dat Eliquis gebruikt kan worden bij behandeling van patiënten die niet in aanmerking komen voor behandeling met VKA wordt verwijderd. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 4

5 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Avastin Productnaam Avastin bevacizumab Farmaceutische concentraat voor oplossing voor infusie,25 mg/ml Indicatiegebied Maculadegeneratie (AMD) ATC-code L01XC07 Procedure Centrale procedure; Rapporteur = Denemarken RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 7 e ronde voor een variatie via de centrale procedure voor het opnemen van waarschuwingen voor systemische bijwerkingen bij off-label intravitreaal gebruik. De huidige goedgekeurde indicaties zijn behandeling van patiënten met gemetastaseerd colon- of rectumcarcinoom, gemetastaseerde borstkanker, nietkleincellige longkanker, niercelkanker en epitheliaal ovarium-, tuba- of primair peritoneaalcarcinoom. Geneesmiddelenbewaking De procedure voor het opnemen van systemische bijwerkingen bij intravitraal gebruik bij behandeling van macula degeneratie is gestart in juli De basis voor deze variatie zijn twee epidemiologische studies en één klinische studie. De discussie in Europa richt zich op de robuustheid van de data en hoe de bijwerkingen zich verhouden tot die bij Lucentis (ranibizumab). De gegevens tonen aan dat bij beide producten systemische bijwerkingen zijn waargenomen bij intravitreaal gebruik. Er was geen duidelijk verschil in bijwerkingenprofiel tussen beide geneesmiddelen. In de CATT2-trial werden meer ernstige systemische bijwerkingen gezien bij Avantis dan bij Lucentis. De interpretatie van deze bevindingen wordt bemoeilijkt doordat het een diffuse groep in verschillende orgaan klassen omvat en het merendeel van de bijwerkingen niet gerelateerd kan worden aan systemische VEGF-inhibitie. De Rapporteur doet geen duidelijk voorstel voor een waarschuwing in de SmPC. Het College stelt voor de tekst die in mei 2012 door de CHMP is voorgesteld te volgen. In dit tekstvoorstel wordt gewaarschuwd voor niet-oculaire bloedingen en arteriële trombose als systemische bijwerkingen. Lokale bijwerkingen bij off-label gebruik staan al vermeld in de productinformatie van Avastin. Er loopt nog een discussie over het risico op stroke en myocard infarct bij Lucentis. Als dit klasse-effecten blijken te zijn van intravitreale anti-vegf therapie moeten deze bijwerkingen na afronding van de Lucentis variatie ook opgenomen worden in de productinformatie van Avastin. Het College is positief ten aanzien van het opnemen van systemische bijwerkingen voor dit geneesmiddel bij intravitreaal gebruik. Er zijn geen overtuigende aanwijzingen voor verschil in systemische bijwerkingen tussen Avastin en Lucentis. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 5

6 Agendapunt 3.2.b Prevenar 13 Productnaam Prevenar 13 Pneumococcal polysaccharide serotype: μg, μg, μg, μg, 6A1-2.2 μg, 6B1-4.4 μg, 7F1-2.2 μg, 9V1-2.2 μg, μg, 18C1-2.2 μg, 19A1-2.2 μg, 19F1-2.2 μg, 23F1-2.2 μg Farmaceutische suspensie voor injectie Indicatiegebied Infectieziekten ATC-code J07AL02 Procedure Centrale procedure; Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = België RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor uitbreiding van de indicatie naar het gebruik in kinderen van 5 tot 17 jaar. De huidige goedgekeurde indicatie is Active immunisation for the prevention of invasive disease, pneumonia and acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae in infants and children from 6 weeks to 5 years of age. Active immunisation for the prevention of invasive disease caused by Streptococcus pneumoniae in adults aged 50 years and older. De firma heeft een studie overlegd met 592 gezonde kinderen van 6-17 jaar die een één dosis Prevenar 13 kregen. Deze studie laat een immuunrespons zien in de geteste populatie. Er werden geen nieuwe bijwerkingen gezien. Bezwaar van de studie is dat deze is uitgevoerd in gezonde kinderen. Er zijn onvoldoende gegevens om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen in high risk kinderen, de doelgroep voor vaccinatie. De gegevens over de immuunrespons in gezonde kinderen kunnen niet geëxtrapoleerd worden naar deze immuun-gecompromitteerde kinderen. Hoewel dit een heterogene groep patiënten is met verschillend onderliggend lijden, wil het College vóór registratie duidelijkheid over de immuunrespons in deze risico groepen. Een waarschuwing in de productinformatie dat de arts de respons moet opvolgen wordt niet voldoende geacht. Geneesmiddelenbewaking Het College ondersteunt de vraag van de Rapporteurs naar een Risk Management Plan (RMP), waarin Post-Approval Safety Studies (PASS) moeten worden opgenomen. Dit is voldoende voor de onzekerheden ten aanzien van de veiligheid. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie. Er is een major objection geformuleerd over het gebrek aan gegevens over de immuunrespons in kinderen met risicofactoren in deze leeftijdscategorie. Dit moet voor registratie worden opgehelderd. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 6

7 Agendapunt 3.2.c Constella Productnaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Constella linaclotide RVG-nummer Zaaknummer capsule, hard, 290 microgram Gastro-intestinaal Nog niet toegekend Centrale procedure; Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Constella is indicated for the symptomatic treatment of moderate to severe irritable bowel syndrome with constipation (IBS-C) in adults. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 751 e Collegevergadering (d.d. 26 januari 2012). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De secundaire eindpunten vertonen inconsistenties en het behaalde effect is marginaal. Een bevestigende studie is nodig. Het is onduidelijk of de geïncludeerde patiëntpopulatie overeenkomt met de groep patiënten die dit geneesmiddel daadwerkelijk gaan gebruiken. Hierover is een additionele major objection geformuleerd. Hoewel een farmacodynamische (PD) studie ontbreekt heeft de firma voldoende beargumenteerd dat het effect van linaclotide op buikpijn een primair effect is en niet secundair is aan secretoire diarree. De verbetering (afname van pijn) was onafhankelijk van de mate van constipatie bij baseline en dit wordt als een sterke aanwijzing beschouwd voor een onafhankelijk analgetisch werkingsmechanisme boven op het laxerende effect. Het onderscheid naar mechanisme wordt kunstmatig geacht, want het gaat om het effect op Irritable Bowel Syndrome (IBS)-symptomen. De mate van werkzaamheid is niet groot en in de vorige ronde waren er twijfels over de klinische relevantie. In deze ronde is in verschillende subgroepen een consistent effect op verschillende eindpunten aangetoond na drie en zes maanden. Hierbij is ook gekeken naar een verbetering in de Quality of Life (QoL) van de patiënten. De additionele analyses en de literatuur data tonen voldoende aan dat de geïncludeerde populatie representatief is voor patiënten met matig tot ernstige IBS. Verder komen de inclusie criteria overeen met de indicatie. Dit maakt dat het College niet langer negatief is over dit geneesmiddel. De major objection is opgelost. Wel blijven er twijfels bestaan over de haalbaarheid van de selectie van de patiënten in de praktijk. Uit subgroep analyses bleek dat bij ouderen het effect na 6 maanden geheel verdwenen was. Tevens werd in deze groep geen of minder effect waargenomen op Quality of Life. Het aantal geïncludeerde ouderen in de studies was gering (n=80). Hoewel de ziekte niet vaak bij ouderen optreedt, moet dit nader worden bediscussieerd. Geneesmiddelenbewaking De firma stelt een Post Approval Safety Studie (PASS) voor om het gebruik in de verkeerde populatie te monitoren. Er zijn twijfels of het aantal te includeren patiënten haalbaar is en de firma wordt gevraagd interim rapportages te geven. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Consistentie van het effect op verschillende eindpunten en representativiteit van de geïncludeerde populatie zijn voldoende aangetoond. De werkzaamheid en veiligheid van dit middel bij ouderen moet nader bediscussieerd worden. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 7

8 Agendapunt 3.2.d Beteniq Productnaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Beteniq mirabegron tablet met verlengde afgifte, 25 mg en 50 mg Urologie G04BD12 Centrale procedure; Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer Zaaknummer : De productnaam is tussentijds gewijzigd in Betmiga. Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Symptomatic treatment of urgency, increased micturition frequency and/or urgency incontinence as may occur in patients with overactive bladder (OAB) syndrome. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 749 e Collegevergadering (d.d. 22 december 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections over de kwaliteit, werkzaamheid, en veiligheid van dit geneesmiddel. Kwaliteit In de vorige ronde is een major objection geformuleerd over het uitgangsmateriaal van de synthese van het werkzaam. Deze vraag is door de firma voldoende beantwoord. Daarmee is de major objection opgelost. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. In de vorige ronde werd geconcludeerd dat de werkzaamheid van dit middel gering is en klinische relevantie hiervan niet is aangetoond. Deze conclusie is niet veranderd door het antwoord van de firma. Het klinische effect gemeten aan de hand van Patient Reported Outcomes (PRO) en Quality of Life (QoL) instrumenten is klein. Uit een responder analyse naar patiënten met een klinische relevante verbetering bleek het voordeel minder dan 10% ten opzichte van placebo. Er werden cardiovasculaire bijwerkingen gezien, waaronder QT-verlenging. Het risico op QT-verlenging lijkt acceptabel bij de voorgestelde dosering, maar in extreme situaties waarbij bepaalde omstandigheden samenvallen zou de blootstelling drie keer verhoogd kunnen zijn en is de kans op QT-verlenging niet uitgesloten. De firma moet de benefit/risk balans nader onderbouwen. Hiermee volgt het College het oordeel van de rapporteurs. Aanvullend wordt voorgesteld een Intention to Treat (ITT) analyse uit te voeren om het opnemen van incontinente patiënten in de indicatie te onderbouwen. Geneesmiddelenbewaking Er wordt een Post-Approval Safety Studie (PASS) gevraagd om het risico op cardiovasculaire bijwerkingen te volgen. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Gegeven de marginale werkzaamheid en de cardiovasculaire bijwerkingen moet de firma de Benefit/Risk balans nader onderbouwen. Aanvullend wordt een ITT-analyse gevraagd om het opnemen van incontinente patiënten in de indicatie te onderbouwen. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 8

9 Agendapunt 3.2.e Picato Productnaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Picato ingenol mebutaat gel, 150 mcg/g en 500 mcg/g RVG-nummer , Zaaknummer Oncologie D06BX02 Centrale procedure; Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: The topical treatment of actinic keratosis in adults. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 747 e Collegevergadering (d.d. 24 november 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections met betrekking tot de werkzaamheid en de veiligheid. In de vorige ronde zijn major objections geformuleerd over het werkingsmechanisme, het hoge percentage recidieven, het gebrek aan data over een tweede behandeling en het gebrek aan lange termijn veiligheid gegevens. Het cytotoxisch effect op cellen in de epidermis door dit geneesmiddel is aangetoond. De werkzaamheid is gebaseerd op de klinische beoordeling van de lesies. Literatuur bevestigt het verband tussen de klinische beoordeling en het histopathologische verdwijnen van lesies. Het percentage recidieven is vergelijkbaar met andere therapieën. De firma heeft in deze ronde geen gegevens overlegd over de effecten van een tweede behandeling en de veiligheid op lange termijn. Er zijn geen mechanistische redenen om aan te nemen dat een tweede behandeling niet effectief zou zijn. Het risico op maligniteiten blijft een zorg, maar hierbij speelt de vraag of dit toe te schrijven zal zijn aan het middel of aan de aandoening. De korte behandelingsduur van twee tot drie dagen, het snelle resultaat en het feit dat dit middel door de patiënt zelf kan worden toegediend werken in het voordeel van dit geneesmiddel, waardoor het College akkoord gaat met het genereren van lange termijn veiligheidsdata in post-marketing studies. Geneesmiddelenbewaking Het College gaat akkoord met het voorstel van de firma voor de post-marketing studies naar de lange termijn veiligheid aspecten en het effect van herhaalde behandeling. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. Studies ter beantwoording van onzekerheden over de lange termijn veiligheid en het effect van een tweede behandeling kunnen na registratie worden uitgevoerd. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 9

10 Agendapunt 3.2.f Bindren Productnaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Bindren colestilan filmomhulde tablet, 1000 mg granulaat, 2000 mg en 3000 mg Chronic Kidney Disease V03AE Nog niet toegekend Centrale procedure; Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Letland RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie Hyperphosphataemia in adult patients with Chronic Kidney Disease (CKD) Stage 5 receiving haemodialysis or peritoneal dialysis. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 749 e Collegevergadering (d.d. 22 december 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. heid ten opzichte van placebo is aangetoond, maar niet in vergelijking met bestaande alternatieven. Dit geneesmiddel geeft daarnaast meer bijwerkingen dan de beschikbare alternatieven, en dit maakt de benefit/risk balans negatief. Er resteren major objections over werkzaamheid en veiligheid. In deze ronde zijn de eerdere bedenkingen ten aanzien van de werkzaamheid niet opgelost. Een nadeel van dit middel is dat het minder specifiek werkt dan andere fosfaatbinders. Het marginale effect kan klinisch relevant zijn, maar wordt mogelijk overschat door het grote aantal patiënten dat vroegtijdig in de studies stopte. De uitval kan enerzijds te verklaren zijn door mindere werkzaamheid, maar safety problemen kunnen als oorzaak niet worden uitgesloten. De tweede bedenking uit de vorige ronde betrof het risico op gastro-intestinale bloedingen. Het College ondersteunt het oordeel van de rapporteur dat in de extensie fase van de studie de gastro-intestinale bijwerkingen minder werden, maar blijft zorgen houden over het veiligheidsprofiel. Gastro-intestinale bloedingen kunnen samenhangen met reductie van vitamine K. De vergelijkende studie is vooral gericht op werkzaamheid en niet geëigend voor het vaststellen van de veiligheid. Dit bemoeilijkt een concrete uitspraak over de benefit/risk balans ten opzichte van sevelamer. De zwakke werkzaamheid lijkt niet gecompenseerd te worden door een beter veiligheidsprofiel dan dat van de comparator. Het College blijft van mening dat de benefit/risk balans negatief is voor dit middel. De vraag van de co-rapporteur over het niet melden van dialyse gerelateerde bijwerkingen wordt niet gesteund, omdat deze gegevens het oordeel over de benefit/risk balans niet zullen beïnvloeden. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De benefit/risk balans blijft negatief. Er zijn major objections geformuleerd ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 10

11 Agendapunt 3.2.g Krystexxa Productnaam Farmaceutische Indicatigebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Krystexxa pegloticase (as uricase protein) concentraat voor oplossing voor infusie, 8 mg Jicht M04AX02 Centrale procedure; Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of chronic gout in adult patients who have failed to normalize serum uric acid with xanthine oxidase inhibitors at the maximum medically appropriate dose, or for whom these medicines are contraindicated. De 1 e ronde van deze aanvraag is besproken in de 741 e Collegevergadering (d.d. 1 september 2011) en de 2 e ronde in de 756 e Collegevergadering (d.d. 11 april 2012). Het College kwam in de 756 e vergadering tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteert een major objection over de veiligheid. Post marketing data suggereren dat ernstige infusie -en anafylactische reacties in de klinische praktijk niet kunnen worden voorkomen. Daarnaast is het College er niet voldoende van overtuigd dat ureumzuur spiegels indicatief zijn voor optreden van mogelijke anafylactische reacties. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. De indicatie is in deze ronde ingeperkt tot een kleine groep patiënten met ernstige topheuze jicht. De onzekerheden ten aanzien van de ernstige infusie -en anafylactische reacties zijn niet weggenomen. Gegevens over lange termijn effecten zijn beperkt. De firma stelt voor dit post-marketing te onderzoeken. Het is niet duidelijk op welke criteria de arts moet besluiten de behandeling te continueren of te stoppen. In de vorige ronde is gevraagd naar het effect van het meten van ureumspiegels als voorspeller voor het optreden van anafylactische reacties. Postmarketing gegevens uit de Verenigde Staten laten zien dat het effect hiervan beperkt is. Ondanks deze bezwaren ziet het College een plaats voor dit middel bij de behandeling van een kleine groep patiënten met ernstige topheuze jicht. De behandeling zal plaats vinden in een klinische setting, waardoor voorzorgsmaatregelen genomen kunnen worden. Het College stelt voor de in de indicatie op te nemen dat patiënten kristal bewezen moeten zijn. Bij 20-30% van de geïncludeerde patiënten in de klinische studies ontbrak dit bewijs. De indicatie wordt dan: Treatment of severe debilitating chronic gout (with confirmed tophaceous gout with ulcerative tissue or erosive joint involvement) in adult patients who have failed to normalize serum uric acid with xanthine oxidase inhibitors at the maximum medically appropriate dose or for whom these medicines are contraindicated, and in patients for whom the potential benefits of treatment with KRYSTEXXA are expected to outweigh the potential safety concerns (see Section 4.4). Met deze inperking van de indicatie zou het College kunnen instemmen met een positieve benefit/risk balans. Patiënten met herhaalde jicht aanvallen worden in de praktijk vaak behandeld met steroïden. Er zijn geen gegevens over het effect van voorbehandeling en gelijktijdige behandeling met steroïden. Het College stelt voor als aanvulling op de beoordeling van de rapporteurs te vragen naar het effect van steroïden op het voorkòmen van analfylactische reacties. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 11

12 Als de firma de vragen voldoende kan beantwoorden acht het College een conditional approval gerechtvaardigd. Geneesmiddelenbewaking De firma gaat als risico reducerende maatregel post-marketing observationele studies uitvoeren en een studie doen naar het effect van het terugbrengen van de infusie snelheid. De noodzaak voor een titratie studie om na te gaan of een langzaam titratie schema het risico op flares verminderd behoeft nadere discussie. Het argument van de firma dat geen flares werden gezien in de dose-finding studies is niet overtuigend, want in de placebo-groep werden minder flares gezien. Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor dit geneesmiddel. Een conditional approval wordt overwogen als de firma voldoende kan reageren op de resterende punten: De indicatie moet worden ingeperkt. De firma moet het effect van voorbehandeling en gelijktijdige behandeling met steroïden op het voorkòmen van anafylactische reacties geven. Vragen over de protocollen van de postmarketing studies moeten worden opgelost. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 12

13 Agendapunt 3.2.h Fanaptum Productnaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Fanaptum iloperidone RVG-nummer o.a Zaaknummer immediate release tablet, 1/ 2/ 4/ 6/ 8/ 10/ 12 mg Schizofrenie N05AX14 Centrale procedure; Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of schizophrenia in adults. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 745 e Collegevergadering (d.d. 27 oktober 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn major objections met betrekking tot de werkzaamheid en de veiligheid. De werkzaamheid op de korte termijn lijkt minder dan die van de standaard middelen. Een responder-analyse wordt gevraagd. Gegevens over de werkzaamheid op lange termijn waren onvoldoende. Tevens waren de cardiale bijwerkingen een reden tot zorg. Het College stelde een vraag voor over de suïcidaliteit en de relatie met agitatie als bijwerking van dit middel. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. De nadere analyses van de firma die deze ronde zijn beoordeeld overtuigen niet over de korte termijn werkzaamheid. De werkzaamheid van dit middel is minder dan die van andere antipsychotica. De onderbouwing van de lange termijn werkzaamheid is onvoldoende door de studie opzet met problemen over gebrek aan randomisatie bij de start van de relapse prevention periode en een hoog aantal drop-outs. Ook liet de mate van verbetering en de response rates een trend zien ten nadele van iloperidone in vergelijking tot de actieve comparators. Het dossier is op dit punt incompleet. De vragen over de cardiale veiligheid (QT-verlenging en optreden van sudden death in de klinische studies en in postmarketing gegevens uit de Verenigde Staten) zijn onvoldoende beantwoord. Het College acht genotypering op CYP 2D6 voor selectie van patiënten vooraf nuttig, maar er zijn zorgen over de uitvoerbaarheid in Europa. Daarom wordt genotypering bij deze indicatie een niet haalbare mogelijkheid voor risico minimalisatie geacht. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De analyses van de firma die deze ronde zijn beoordeeld leiden niet tot een wijziging van standpunt. De gegevens over de korte en lange termijn werkzaamheid zijn onvoldoende. De cardiovasculaire bijwerkingen blijven een reden tot zorg. Het College vindt voorselectie van patiënten door genotypering geen oplossing bij deze indicatie. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 13

14 Agendapunt 3.2.i SAN Idebenone Productnaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure SAN Idebenone idebenone RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tablet 150 mg Optische neuropathie N06BX13 Centrale procedure; Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie Treatment of patients with Leber s Hereditary Optic Neuropathy due to G11778A or G3460A mitochondrial DNA mutations. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 745 e Collegevergadering (d.d. 27 oktober 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er resteren major objections met betrekking tot de werkzaamheid. De door de firma uitgevoerde studie is negatief en het initiatief van de firma om hier een vervolg aan te geven door middel van subgroep analyses is onvoldoende gefundeerd. Het middel heeft een duidelijke rationale en werkingsmechanisme. In de 1 e ronde gaf de klinische studie aanleiding tot twijfels over de werkzaamheid. In deze studie zijn patiënten geïncludeerd waarbij de symptomen maximaal vijf jaar bestonden. De firma heeft in deze ronde een subgroep analyse overlegd in patiënten die de ziekte minder dan één jaar hebben. In deze groep werd werkzaamheid aangetoond. De resultaten van deze analyse bevestigen het vermoeden dat het middel werkzaam is in patiënten waarbij de schade nog niet irreversibel is. Een bezwaar blijft dat de firma na een wetenschappelijk advies gekozen heeft voor een te brede studiepopulatie, waardoor nu conclusies gebaseerd moeten worden op een subgroep van 23 patiënten, terwijl op voorhand al gezegd kon worden dat minder dan 1 jaar symptomen een juist inclusie criterium zou zijn. Gelet op de data die deze ronde zijn ingediend, de rationale van het middel, de resultaten in eerdergenoemde subgroep, en de orphan indicatie komt het College deze ronde echter tot een positief oordeel. Het dossier zal post-marketing worden aangevuld. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De subgroep analyse in patiënten met minder dan één jaar symptomen heeft geleid tot een wijziging van standpunt. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 14

15 Agendapunt 3.2.j Dacogen Productnaam Farmaceutische Indicatiegebied ATC-code Procedure Dacogen decitabine RVG-nummer Zaaknummer poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, 50 mg Oncologie L01BC08 Centrale procedure; Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: DACOGEN is indicated for the treatment of adult patients with newly diagnosed de novo or secondary acute myeloid leukaemia (AML), according to the World Health Organisation (WHO) classification. The efficacy of DACOGEN has not been fully demonstrated in patients under the age of 65 years. De 1 e ronde van deze aanvraag is eerder besproken in de 743 e Collegevergadering (d.d. 29 september 2011). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Het waargenomen effect in de OS data uit 2010 is mogelijk toe te schrijven aan een confounder in de dataset. Naar aanleiding van eerdere vragen heeft de firma de indicatie van dit geneesmiddel ingeperkt tot behandeling van acute myeloid leukaemia (AML) in patiënten die geen kandidaat zijn voor standaard inductie therapie en die ouder zijn dan 65 jaar: DACOGEN is indicated for the treatment of adult patients age 65 years and above with newly diagnosed de novo or secondary acute myeloid leukaemia (AML), according to the World Health Organisation (WHO) classification, who are not candidates for standard induction chemotherapy. The efficacy of DACOGEN has not been fully demonstrated in patients under the age of 65 years. De firma heeft de vraag over de heterogene resultaten tussen regio s voldoende beantwoord. Overall Survival (OS) resultaten in West-Europa wijzen op een negatieve uitkomst en verschillen van de uitkomsten in Oost-Europa. Uit aanvullende analyses blijkt dat verschil in prognostische factoren tussen de regio s geen rol speelt. Een verklaring zou zijn het hogere percentage patiënten die vervolg therapie krijgen met azacitidine. De klinische studies zijn uitgevoerd na een wetenschappelijk advies. Toen was vergelijking met vervolgbehandeling met azacitidine niet mogelijk. De data suggereren dat de OS beter is bij behandeling aan het begin met azacitidine dan met decitabine, maar de studie is hier niet voor ontworpen en azaciditine is alleen geregistreerd als vervolg behandeling in non-responders. Hoewel de OS van 2,7 maanden gering wordt geacht, concludeert het College dat de benefit/risk positief is voor de ingeperkte indicatie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel voor de ingeperkte indicatie. De firma heeft de vragen over mogelijke confounders voldoende beantwoord en aangetoond dat de toename in OS toe te schrijven is aan dit geneesmiddel. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 15

16 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda juli 2012 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. De bespreking van één onderwerp blijft vertrouwelijk. Het betreft informatie, waarvan openbaarmaking de internationale betrekkingen van Nederland schaadt. Evra, Nuvaring en Implanon Naar aanleiding van de Lidegaard publicatie in de British Medical Journal (BMJ) wordt besproken of de vermelding van het risico op veneuze trombose in de SmPC aangepast moet worden. Vooralsnog lijkt het dat de SmPC van EVRA en Nuvaring aanpassing behoeven, die van Implanon niet. Vernakalant Op de agenda staat de follow-up van de eerder besproken fatale gevallen van hypotensie met voorstellen voor aanpassing van het educational material. Vertrouwelijke informatie weggelaten. Zithromax (azithromycine) De publicatie in de New England Journal of Medicine (NEMJ) over het risico of sudden cardiac death wordt besproken. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 16

17 Agendapunt 4.1.b NSAIDs artikel 5 arbitrageprocedure Productnaam NSAIDs ibuprofen, diclofenac, naproxen Farmaceutische verschillende Indicatie Pijn, koorts, ontstekingen ATC-code diverse Procedure Centrale procedure Rapporteur = UK, Co-Rapporteur = Nederland, RVG-nummer verschillende Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde in een arbitrageprocedure volgens artikel 5(3) via de centrale procedure. Een artikel 5(3) arbitrageprocedure wordt gestart als de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) om een wetenschappelijke mening wordt gevraagd over een onderwerp gerelateerd aan een specifiek geneesmiddel of een specifieke groep geneesmiddelen. Onderwerp voor deze arbitrageprocedure zijn de cardiovasculaire risico s bij gebruik van Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs). In 2006 heeft de laatste arbitrageprocedure volgens artikel 5(3) voor NSAIDs plaatsgevonden. De CHMP concludeerde toen dat een kleine toename in absoluut risico op trombose niet uitgesloten kan worden voor NSAIDs als klasse geneesmiddelen. Met name bij hoge doseringen en gebruik over langere termijn. Dit heeft destijds geleid tot verschillende wijzigingen in de productinformatie. Sinds deze laatste beoordeling door de CHMP zijn er verschillende nieuwe studies uitgevoerd. In de huidige arbitrageprocedure worden deze studies samen met metaanalyses van eerder uitgevoerde studies door de CHMP beoordeeld. Een eerste rapport hierover is besproken in de 750 e collegevergadering van 11 januari Het College concludeerde toen dat het cardiovasculaire risico voor diclofenac vergelijkbaar lijkt te zijn met dat van cyclo-oxygenase-2-selectieve NSAID s (coxibs). In de CHMP van januari 2012 zijn geen definitieve conclusies getrokken in afwachting van de resultaten van de SOS ( Safety Of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs ) studie. Dit consortium presenteert nieuwe meta-analyses van reeds beoordeelde gegevens, maar ook met een nieuwe studie in zes databases uit vier verschillende landen. Er is gekeken naar vier eindpunten: stroke, myocardinfarct, hartfalen en GIcomplicaties. Het is een nested-case-controlled studie waarin patiënten gedurende de periode dat ze de middelen niet gebruikten werden vergeleken werd de periode waarin ze de middelen wel gebruikten. Alleen patiënten die deze middelen kregen voorgeschreven zijn betrokken. Gemiddeld wordt voor alle middelen een toename van het risico op myocardinfarct en ischemic stroke zien. De Rapporteur concludeert dat het risico bij diclofenac hoger is dan bij andere niet-selectieve NSAIDs en wijst op consistentie van deze resultaten met die uit eerdere studies. Het College volgt de conclusie van de beoordelaar, dat het verschil in relatieve risico tussen de middelen marginaal is en geeft de SOS-data meer gewicht dan de andere studies. Het gaat hier om een database met 33,9 miljoen patiënten, waarvan 8,5 miljoen NSAIDgebruikers. Bij vorige analyses waren in totaal 6 miljoen patiënten betrokken. In afwachting van nadere analyses naar effect van de duur van het gebruik en de dosis, en waarbij gecorrigeerd wordt voor dubbeltellingen kunnen geen finale conclusies getrokken worden. Verwacht wordt dat deze gegevens in september 2012 beschikbaar zijn. De conclusies kunnen consequenties hebben voor de discussie over de afleverstatus. Het College was tot nu toe van mening dat het risico op cardiovasculaire aandoeningen bij diclofenac hoger was dan bij de andere NSAIDs. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 17

18 Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijk adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische onderzoeksplannen Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 762e Collegevergadering 11 juli pagina 18

19 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. A.A.M. Franken Mw. prof. dr. J.M.W. Hazes Prof. dr. G.J. Mulder Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Drs. A.H.P. van Gompel Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Farmacotherapeutische groep II Mw. drs. H. de Coninck-Verhoef Mw. dr. A.N. El-Gazayerly Farmacotherapeutische groep III Dr. A.H.G.J. Schrijvers Farmacotherapeutische groep IV Drs. E. Hergarden Mw. P.L. Honeywell Geneesmiddelenbewaking Mw. M. de Bruin Dr. M.E. van der Elst CFB Mw. drs. O.A. Lake Prof. dr. C. Neef Dr. J.A.J.M. Taminiau Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Mw. ir. H. Stevenson Dr. M. van Teijlingen Prof. dr. P.A. de Graeff P.J.W.S. Vrijlandt Mw. dr. H.J. van der Woude Dr. J.P.T. Span Drs. J. Welink Mw. dr. S.M.J.M. Straus N.S. Vermeer FTBB Dr. J.W. van der Laan Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteurs verslag Mw. ir. H. Stevenson Drs. Ing. A. Bergsma 762e Collegevergadering 11 juli pagina 19