DATUM AANPASSING VERSIE. april 2010 Eerste versie openbaar verslag 1

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 701e vergadering van het 28 januari 2010 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 10 december 2009 te Den Haag DATUM AANPASSING VERSIE april 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 27 september Helemaal aangepast definitief Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Agendapunt vervallen 3.1.b Tarceva erlotinib Locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen. Metastatic pancreatic cancer in combination with gemcitabine. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Agendapunt vervallen 3.2.b Tysabri natalizumab Tysabri is indicated as single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting multiple sclerosis for the following patient groups: - Patients with high disease activity despite treatment with a beta-interferon, or - Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis 3.2.c Tactevo influenza vaccine, live attenuated Prophylaxis of influenza in individuals 12 months of age and older De productnaam is tussentijds gewijzigd in Fluenz 3.2.d Prolia denosumab The treatment of osteoporosis in postmenopausal women at increased risk of fractures and in the treatment of bone loss associated with hormone ablation in men with prostate cancer and in women with breast cancer at increased risk of fractures 3.2.e Clobex 500 microgram/g shampoo clobetasolpropionaat Clobex 500 microgram/g shampoo is indicated for topical treatment of moderate scalp psoriasis in adults 701e Collegevergadering 10 december pagina 1

2 3.2.f 3.2.g 3.2.h 3.2.i Orencia abatacept Orencia in combination with methotrexate is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adult patients who have had an insufficient response or intolerance to other disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) including at least one tumour necrosis factor (TNF) inhibitor. A reduction in the progression of joint damage and improvement of physical function have been demonstrated during combination treatment with abatacept and methotrexate. Sliwens eplivanserin SLIWENS is indicated for treatment of chronic insomnia characterized by difficulties with sleep maintenance as measured by duration and number of nocturnal awakenings in adults. Vectibix Panitumumab Vectibix is indicated as monotherapy for the treatment of patients with EGFR expressing metastatic colorectal carcinoma with non-mutated (wild-type) KRAS after failure of fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-containing chemotherapy regimens. Arzerra 20 mg/ml, concentraat voor oplossing voor infusie 20 mg/ml ofatumumab Treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have failed therapy with a fludarabine containing regimen and have failed therapy with, or are inappropriate for, an alemtuzumab containing regimen 3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVVP-agenda december Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 7 Verslagen voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 10 Ter kennisneming 701e Collegevergadering 10 december pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 701 e Collegevergadering en heet de aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest De heer Schellens heeft een Conflict of Interest bij agendapunt 3.2.i en zal bij dit product niet aan de discussie deelnemen. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Berichten van verhindering Collegeleden Schobben en Schellekens zijn verhinderd. De heer Schobben laat zich vervangen door de heer Hekster (telefonisch). Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten. GSK en pharmacovigilance verplichtingen GlaxoSmithKline heeft een mail naar de afdeling Geneesmiddelenbewaking van het CBG gestuurd, waarin staat dat de firma zijn continuïteitsplan in werking gaat stellen in verband met de heersende grieppandemie. Dit houdt in dat ze niet meer aan alle pharmacovigilance verplichtingen gaan voldoen. De genoemde verplichtingen betreffen cases die uit de VS komen en die gebaseerd zijn op rechtszaken: producten die via centrale procedure, decentrale procedure en wederzijdse erkenningsprocedure zijn geregistreerd als nationale producten. Op zich is dit geen groot probleem, maar het valt te betwijfelen of een dermate groot bedrijf niet in staat is deze activiteiten te continueren onder de huidige omstandigheden. Het betreft hier dan ook eerder een principiële kwestie. De firma heeft gemeld dat de MHRA akkoord is. Dit is nog niet bevestigd en het is ook niet bekend of andere landen een dergelijk verzoek hebben ontvangen. Het CBG heeft de zaak doorgestuurd naar de European Medicines Agency. Het lastige is dat Nederland Rapporteur voor een aantal producten is en dat een beslissing van de andere landen invloed heeft op het uitvoeren van deze taak. De afdeling Geneesmiddelenbewaking zal de kwestie ook inbrengen in de PhVWP. Het College steunt de afdeling Geneesmiddelenbewaking in haar mening dat het principieel onjuist is om onder de huidige (relatief milde) omstandigheden de firma GSK toe te staan een aantal pharmacovigilance verplichtingen niet meer uit te voeren. Sibutramine Sibutramine is een geneesmiddel tegen obesitas en is sinds 2001 op de Nederlandse markt. Resultaten van de SCOUT-studie laten een verontrustende toename aan cardiovasculaire (hart- en vaatgerelateerde) bijwerkingen zien. Om 1 fataal primiar cardiovasculair event te voorkomen moeten patiënten 1 jaar lang behandeld worden. Tegelijkertijd treden er 5 non-fatale primaire cardiovasculaire events op en verhoogt het middel de bloeddruk en hartslag. Hierdoor wegen de nadelen van het geneesmiddel niet (meer) op tegen de voordelen die het geneesmiddel biedt. Het middel zorgt voor een relatief gering gewichtsverlies van gemiddeld 1,9 kg bij mensen met een Body Mass Index (BMI) van ongeveer 34. Het geneesmiddel mag ook maar bij een kleine groep patiënten worden gebruikt vanwege de contraindicaties. Het College ziet op basis van deze nieuwe gegevens weinig ruimte om het gebruik nog verder in te perken. 701e Collegevergadering 10 december pagina 3

4 Het College is vooralsnog negatief over de benefit/risk van sibutramine en zal in samenspraak met Europese collega autoriteiten onderzoeken of passende maatregelen nodig zijn. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 701e Collegevergadering 10 december pagina 4

5 Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Dit agendapunt is vervallen. Agendapunt 3.1.b Tarceva (erlotinib) filmcoated tablets, 25, 100, 150 mg Locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen; Metastatic pancreatic cancer in combination with gemcitabine. Centrale Procedure RVG 72553, 72554, ATC-code = L01XE03 Zaaknummer = 86442, 86443, Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Nederland Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de uitbreiding van de indicatie met to the maintenance treatment of patients with locally advanced or metastatic NSCLC who have not progressed on first-line chemotherapy. Het College was bij de eerste ronde negatief over dit product omdat er in een placebogecontroleerde studie maar acht dagen progression free survival (PFS) werd waargenomen en de overall survival (OS) slechts één maand was. De Rapporteur wil het middel gaan registreren, omdat er effect is waargenomen en de beslissing van voorschrijven aan behandelend artsen kan worden overgelaten. De SAG Oncology heeft aangegeven dat de benefit te gering is in de gehele populatie, maar dat het middel wellicht wel geschikt is voor patiënten met EGFR actieve mutatie. De SAG heeft gevraagd om aanvullende, overtuigende, informatie in EGFR gemuteerde patiënten of in andere subgroepen van de populatie waarin benefit wordt aangetoond. De Nederlandse beoordelaar heeft hier bezwaar tegen, omdat dit maar 50 van de onderzochte 900 personen betreft. Dat is 5% van de populatie en de gevoeligheid van de test was vrij laag, 67%. Uit de resultaten in deze subgroep blijkt dat de PFS sterk positief is en de hazard ratio 0,23 is, maar er geen verschil is in OS op eerste of tweede lijns behandelingen met de totale populatie. 67% van de mensen in de placebo groepen heeft wel een tyrokinase inhibitor gekregen, waardoor de resultaten onduidelijk worden. Het is de vraag of het niet zinvoller is te wachten met behandelen tot progressie, omdat de patiënten ook een drugsvrije periode kan worden gegund, met de daarbij behorende hogere kwaliteit van leven. De Nederlandse beoordelaar is negatief omdat er geen positief effect in de gehele populatie is waargenomen en wil de firma vragen om aanvullende overtuigende data in EGFR gemuteerde patiënten of in andere subgroepen van de populatie waarin benefit wordt aangetoond. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er in de klinische praktijk al met dit middel wordt gewerkt. Het registratiedossier loopt hierop achter. Daarom zou het wel mogelijk zijn het middel uiteindelijk te registreren voor de EGFR gemuteerde patiëntenpopulatie, omdat Iressa (dat vergelijkbaar is in werkingsmechanisme) deze indicatie al heeft. Er kan echter niet worden geselecteerd op histologisch subtype, omdat dan ook patiënten worden geïncludeerd die geen benefit hebben maar wel safety problemen. Het middel heeft soms ernstige bijwerkingen, maar wordt doorgaans goed verdragen. Conclusie Het College is negatief over de aangevraagde indicatie uitbreiding, omdat niet is aangetoond dat de effectiviteit van het middel klinisch relevant is. Indien de firma kan aantonen dat er een subgroep is (zoals EGFR mutatie) waarin het middel voldoende werkzaamheid laat zien, is het College bereid dit standpunt te herzien. Een selectie op basis van histologisch subtype is niet acceptabel. 701e Collegevergadering 10 december pagina 5

6 Agendapunt 3.2 Agendapunt 3.2.a Producten Europees (overigen) Dit agendapunt is vervallen. Agendapunt 3.2.b Tysabri (natalizumab) Concentraat voor oplossing voor infusie 20 mg/ml Tysabri is indicated as single disease modifying therapy in highly active relapsing remitting multiple sclerosis for the following patient groups: - Patients with high disease activity despite treatment with a beta-interferon, or - Patients with rapidly evolving severe relapsing remitting multiple sclerosis Centrale Procedure RVG ATC-code = L04AA23 Zaaknummer = Rapporteur: ---, Co-Rapporteur: --- Het betreft de 2 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 20 via de centrale procedure. Tysabri is een middel dat ongeveer drie keer zo effectief is tegen MS als bijvoorbeeld betaferon, maar er is een risico op PML. Momenteel nemen de PML cases toe, met name na langer dan twee jaar gebruik. De incidentie wordt nu geschat op 1 op 1000, met regionale verschillen tussen Europa en de VS. De SAG is bijeen geweest voor een risk minimisation voorstel, waaruit is voortgekomen dat de indicatie nog iets meer wordt beperkt tot patiënten die twee schupps in één jaar hebben ondanks behandeling met betaferon. Er zijn ook aanwijzingen dat immuunsuppressiva die van tevoren zijn toegediend het risico op PML vergroten, waarschijnlijk omdat het immuunsysteem blijvend is veranderd. De firma wordt geadviseerd frequent klinisch te monitoren. De patiënten zijn al één keer per maand in de kliniek voor een infuus, maar dit zou kunnen worden uitgebreid naar minimaal één MRI per jaar. Dit laatste is echter ook al gebruikelijk, dus het is niet bekend of het gaat leiden tot betrouwbaardere incidentiecijfers. Er wordt gewerkt aan de ontwikkeling van een assay om het JC virus te vervolgen, maar dit is nog prematuur. Een ander advies is om de patiënten te registreren. De Nederlandse beoordelaar is het ermee oneens dat hier 50% coverage moet worden bereikt, dit zou 100% coverage moeten zijn. Aangezien dit middel alleen wordt voorgeschreven in gespecialiseerde MS-centra, zal registratie betrekkelijk eenvoudig zijn. Tevens ligt er een voorstel om een informed consent toe te passen voor hergebruik na evaluatie, tijdens de eerste zes maanden en na twee jaar. De Nederlandse beoordelaar vindt dit geen bezwaar, maar betwijfelt hoe zinvol dit is, aangezien patiënten die goed op het middel reageren waarschijnlijk niet kiezen voor beëinidiging van de behandeling. De firma zou akkoord gaan met een studie met een drugsvrije periode. De SAG heeft hier geen hoge verwachtingen van, maar ook geen bezwaren tegen een dergelijke studie. De Nederlandse beoordelaar merkt op dat het grootste gedeelte van de mensen het middel korter dan twee jaar heeft gebruikt. De vrees is daarom dat de incidentie van PML nog zal toenemen. De levensverwachting van een MS-patiënt is bijna gelijk aan de normale levensverwachting, dit is een enorm contrast met PML. Vanuit het College wordt opgemerkt dat alle risk minimisation voorstellen zijn gericht op detectie en niet op behandeling. De Nederlandse beoordelaar bevestigt dit, aangezien het zeer lastig is om PML te voorkomen. Er kan worden gescreend op titers van het JC-virus en voor patiënten die het bij baseline hebben, valt het af te raden te behandelen met dit middel. Hier zijn echter (nog) geen waterdichte assays voor. Conclusie Het College is het eens met de voorgestelde risk minimisation, waarin registratie van patiënten en monitoring op PML belangrijke elementen zijn. De benefit / risk van het middel blijft vooralsnog positief. 701e Collegevergadering 10 december pagina 6

7 Agendapunt 3.2.c Tactevo (influenza vaccine, live attenuated) nasal spray, 10 e6,5-7,5 fluorescent focus units / 0,2 ml Prophylaxis of influenza in individulas 12 months of age and older Centrale Procedure RVG ATC-code = J07BB02 Zaaknummer = De productnaam is tussentijds gewijzigd in Fluenz. Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Er blijken GCP issues te zijn voor dit product en daarom wordt de 2e ronde nog niet gestart. Eerst worden de GCP problemen besproken in een Oral Explanation in de CHMP. Het College wordt gevraagd om te besluiten of dit middel in dit stadium al principieel wordt afgewezen of dat alsnog met de beoordeling verder wordt gegaan. Het middel is een levend verzwakt influenzavaccin dat sinds 2004 in de VS is geregistreerd en wordt gebruikt in het vaccinatieprogramma voor kinderen. Er is een plaats in de klinische praktijk voor dit middel. Het is veel effectiever dan de geïnactiveerde vaccins, zeker in jonge patiënten. Het middel wordt nu aangeboden voor registratie in Europa. Er is een inspectie door de CHMP aangevraagd omdat de firma een nieuw softwareprogramma was gaan gebruiken. Het product is een aantal jaar geleden van de firma Wyeth naar Medimmune overgegaan. Het grootste deel van de studies is gedaan in de Wyeth periode, in totaal 57 trials, Medimunne heeft alleen nog een aantal bridging studies gedaan. De inspecteurs hebben een aantal kritische en major deviations gezien. Voor een aantal data waren er geen gegevens in de CRS, maar deze stonden wel in de monitoring reports. Er waren punten waarbij het data entry proces verschillend was tussen de CRO s, dat zijn met name de kritische punten. De firma zegt dat de data uit de monitoring rapporten kunnen worden verwijderd omdat het dubbel blind gecontroleerde studies waren en het zal niet differentieel verschillen tussen de verschillende groepen. De Nederlandse beoordelaar is het hiermee eens. De firma is alle CRF s kwijt van één studie. Inmiddels heeft de firma hier 50% van teruggevonden. De Nederlandse beoordelaar vindt dat deze studie buiten de beoordeling moet worden gehouden. Het betreft wel één van de pivotale studies, maar aangezien het slechts één van de 57 studies is, en niet een van de grootste, zodat het geen effect heeft op de uiteindelijke effectiviteitsmeting. De efficacy is overtuigend aangetoond over een periode van meerdere jaren. Het College is van mening dat het principieel onjuist is om een middel te registreren dat GCP problemen heeft. Er is echter wel begrip voor de omstandigheden (overname door andere firma, zeer groot dossier) en het feit dat de firma veel inspanning verricht om de gegevens alsnog te verkrijgen wordt gewaardeerd. Vanuit de CHMP leden wordt opgemerkt dat de firma dit zelf al had moeten constateren en niet naar aanleiding van een inspectie. Conclusie Het College vindt de GCP problemen niet ernstig genoeg om het middel uit te sluiten van beoordeling en besluit dat de registratieprocedure wordt voortgezet. 701e Collegevergadering 10 december pagina 7

8 Agendapunt 3.2.d Prolia (denosumab) Solution for injection in pre-filled syringe and pre-filled syringe with automatic needle guard, 60mg/ml; 1 ml. Treatment of osteoporosis in postmenopausal women at increased risk of fractures and in the treatment of bone loss associated with hormone ablation in men with prostate cancer and in women with breast cancer at increased risk of fractures. Centrale Procedure RVG ATC-code = M05BD01 Zaaknummer = Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Het middel is een monoklonaal met deeltjes, hier zijn bedenkingen over opgevoerd. De Nederlandse chemisch beoordelaar vindt dat een product met deeltjes niet acceptabel is, maar desondanks hebben de rapporteurs aangegeven dat de firma formulation development moet doen en misschien in de tussentijd filtreren, en dat het daarmee klinisch gekwalificeerd is. De Nederlandse chemisch beoordelaar heeft hier geen bezwaar tegen, maar vindt het ook geen elegante oplossing. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Bij de inspectie is bij de CRO gevonden dat de status van de fracturen kon veranderen van prevalent naar incident of andersom. De firma heeft geantwoord dat bij alle incidence fractures een tweede of derde reviewer is ingeschakeld. Dat werd halverwege de studie beslist en de firma heeft dit ook retrospectief gedaan. Uiteindelijk blijkt dat bij vier subjects tijdens de studie of na de baseline score veranderingen zijn aangebracht: wat eerst als incident fracture werd gezien, werd later als prevelant fracture aangemerkt. Dit aantal maakt niet uit op het totaal. Er komt nog een tweede inspectie. De Nederlandse beoordelaar is het met de Rapporteurs eens dat dit voorlopig afdoende is opgelost. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de effectiviteit van het middel is bewezen, maar dat er zorgen zijn over de longterm safety. Het middel kan in de kliniek een grote plaats gaan krijgen, er zijn hoge verwachtingen van het middel. Daarmee zal het middel langdurig worden gebruikt, langduriger dan tijdens de studies. Het RMP is zeer uitgebreid. De firma heeft aangegeven nog meerdere studies na registratie te gaan doen, er zullen veel safety gegevens verzameld worden. De pharmacovigilance beoordelaar geeft aan geen extra suggesties te hebben voor uitbreiding van het RMP, er is goed naar gekeken en het is voldoende. Het effect van dit product duurt zolang de behandeling duurt, dat is een voordeel. Daarbij hoeft dit middel slechts twee keer per jaar subcutaan te worden toegediend, wat een positief effect zal hebben op de therapietrouw. Bij de bisfosfonaten was de therapietrouw na één jaar 30-50%. Conclusie Het College is positief over het middel en de voorgestelde indicatie. De effectiviteit is bewezen. Er zijn nog wel zorgen over de lange termijn veiligheid, vooral omdat het naar verwachting op grote schaal gebruikt zal gaan worden, maar hiervoor is een kwalitatief goed RMP opgesteld. 701e Collegevergadering 10 december pagina 8

9 Agendapunt 3.2.e Clobex 500 microgram/g shampoo (clobetasolpropionaat) shampoo, 500 microgram/g Clobex 500 microgram/g shampoo is indicated for topical treatment of moderate scalp psoriasis in adults. Wederzijdse Erkennings Procedure RVG ATC-code = D07AD01 Zaaknummer = Reference Member State = Verenigd Koninkrijk, Concerned Member State = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure voor een uitbreiding van de indicatie met "maintenance treatment and prevention of recurrence". De duur van de studie is te kort geweest, dit zou volgens de guideline één jaar moeten zijn en dit is ook het voorstel van de RMS. De Nederlandse beoordelaar vindt dat dit middel ongeschikt is voor een behandelduur van 1 jaar. Na zes maanden is nog maar 30% van de patiënten vrij van relapses. Bij de safety problemen zijn geen goede metingen gedaan van de hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA-as). Langdurig gebruik van steroïden leidt tot zowel lokale als systemische effecten. Dit is een klasse 4 middel dat staat geregistreerd voor kortdurend gebruik. In Nederland zijn geen corticosteroïden voor maintenance therapie in deze indicatie geregistreerd. In de klinische praktijk worden corticosteroïden niet of nauwelijks voorgeschreven voor deze indicatie, mede vanwege het geringe effect. De Nederlandse beoordelaar zal deze opmerking toevoegen aan het rapport. Conclusie Het College is negatief over de aangevraagde indicatie-uitbreiding. Het is ongewenst dat corticosteroïde shampoos voor langdurig gebruik worden geregistreerd, vanwege de matige effectiviteit, maar met name vanwege de problemen met de safety. 701e Collegevergadering 10 december pagina 9

10 Agendapunt 3.2.f Orencia (abatacept) Poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie, 250 mg ORENCIA in combination with methotrexate is indicated for the treatment of moderate to severe active rheumatoid arthritis in adult patients who have had an insufficient response or intolerance to other disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) including at least one tumour necrosis factor (TNF) inhibitor. A reduction in the progression of joint damage and improvement of physical function have been demonstrated during combination treatment with abatacept and methotrexate. Centrale Procedure RVG ATC-code = L04AA24 Zaaknummer = Rapporteur = Finland, Co-Rapporteur = Hongarije Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch In de vorige ronde was een preklinische major objection opgeworpen over versterkte auto-immuniteit in juveniele ratten. De firma stelt dat het een species-gerelateerd probleem was: het werd wel in de rat maar niet in muizen, apen en in de mens waargenomen. De hypothese is dat het mechanisme gerelateerd is aan de vorming van antilichamen. De Nederlandse preklinisch beoordelaar vindt dit de meest plausibele, maar niet per se de enige verklaring. De Rapporteur vindt dat hiermee de major objection opgelost is, maar er is wel een FUM voor verder preklinisch onderzoek. In het Nederlandse rapport wordt hier niets aan toegevoegd, maar in het dossier wordt wel een aantekening gemaakt dat dit in de klinische situatie gemonitord moet worden en dat dit issue goed gevolgd moet worden. De firma stelt voor het middel voor tweedelijns indicatie te registreren. De Rapporteurs vinden dat dit middel uitsluitend als derdelijns behandeling gebruikt zou mogen worden, als alle andere middelen gefaald hebben, dus na gebruik van minimaal één TNF-α blocker. Bij de volwassen patiënten is het middel ook alleen voor derdelijns indicatie geregistreerd. Daarnaast is voorgesteld een uitgebreide patiëntregistratie in te stellen om alle behandelde patiënten te volgen, vanwege de safetyproblemen. Conclusie Het College is negatief over de aangevraagde indicatie. Het middel kan worden geregistreerd voor de juveniele indicatie, maar alleen als derdelijns indicatie als minimaal één (TNF-α blocker is geprobeerd) en niet als tweedelijns indicatie. Vanwege de safetyproblemen moeten alle behandelde patiënten worden geregistreerd en gemonitord. 701e Collegevergadering 10 december pagina 10

11 Agendapunt 3.2.g Sliwens (previously known as Ciltyri) (eplivanserin) film-coated tablet, 5 mg SLIWENS is indicated for treatment of chronic insomnia characterized by difficulties with sleep maintenance as measured by duration and number of nocturnal awakenings in adults. Centrale Procedure RVG ATC-code = --- Zaaknummer = Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn voor quality enkele other concerns. Er waren vier major objections: Klinische relevantie van het effect. Het effect is acht minuten winst ten opzichte van placebo op anderhalf uur slaapverlies per nacht. Er is geen effect waargenomen op functionaliteit en functioneren overdag. Mogelijk is de populatie niet goed gedefinieerd omdat de firma geen goede valide daytime functioning schaal heeft gebruikt bij de baseline. De Nederlandse beoordelaar is van mening dat de efficacy niet relevant is. Geen lange termijn effectiviteitsdata, terwijl een indicatie voor chronische insomnia wordt aangevraagd. De Nederlandse beoordelaar is het oneens met de Rapporteurs dat dit is opgelost. Gebrek aan dosisonderzoek. Safety: bij ongeveer 1% van de patiënten wordt diverticulitis waargenomen. Waarschijnlijk zal in de 3 e ronde worden voorgesteld om te gaan monitoren met een register. De Nederlandse beoordelaar is van mening dat zelfs indien de safety problemen worden opgelost, het middel nog steeds te weinig efficacy laat zien om tot een positieve benefit / risk afweging te komen. Dit zal explicieter in het Nederlandse rapport worden vermeld. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het opmerkelijk is dat alleen diverticulitis wordt waargenomen en geen andere peristaltisch-achtige bijwerkingen, wat wel in de lijn der verwachting ligt als de diverticulitisvia de serotonerge innervatie loopt. Conclusie Het College is negatief over het middel en de aangevraagde indicatie. De effectiviteit is te gering om klinisch relevant te zijn. Ook zijn er safety problemen waargenomen. 701e Collegevergadering 10 december pagina 11

12 Agendapunt 3.2.h Vectibix (panitumumab) conc voor oplossing voor infusie 20 mg/ml Vectibix is indicated as monotherapy for the treatment of patients with EGFR expressing metastatic colorectal carcinoma with non-mutated (wild-type) KRAS after failure of fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, and irinotecan-containing chemotherapy regimens. Centrale Procedure RVG ATC-code = L01XC08 Zaaknummer = Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e jaarlijkse herbeoordeling. Het middel lijkt effect te hebben in de wildtype KRAS en niet in de mutant. Hoewel er hierover in een eerder stadium negatieve studieresultaten naar voren waren gekomen, wordt deze conclusie ondersteund door de Nederlandse beoordelaar. De eerder aangeleverde data die de conditional approval zouden moeten ondersteunen, waren niet geheel bruikbaar omdat ze in een eerstelijns behandeling werden gegenereerd terwijl er een latere lijns indicatie is aangevraagd. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er geen aanvullende gegevens zijn aangeleverd die de effectiviteit bevestigen. De twee patiënten die zijn overleden, hebben waarschijnlijk een allergische reactie gekregen. Dit geeft geen doorslag op de benefit/risk afweging, maar moet wel bij de voorschrijvende artsen onder de aandacht worden gebracht. In de eerste helft van 2010 worden er twee studies afgerond, waarna de firma een aanvraag voor een type II variatie zal indienen. Conclusie Het College is positief over deze jaarlijkse herbeoordeling en gaat akkoord voor conditional approval voor dit middel voor een periode van één jaar. Er zijn nog onvoldoende data beschikbaar om tot een definitieve benefit/risk afweging te komen. 701e Collegevergadering 10 december pagina 12

13 Agendapunt 3.2.i Arzerra 20 mg/ml (ofatumumab) concentraat voor oplossing voor infusie 20 mg/ml Treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who have failed therapy with a fludarabine containing regimen and have failed therapy with, or are inappropriate for, an alemtuzumab containing regimen Centrale Procedure RVG ATC-code = L01XC10 Zaaknummer = Rapporteur = Denmarken, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch - farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Arzerra is een anti CD20, het heeft een andere antigene specifiteit dan rituximab en kan een grotere klinische effectiviteit hebben dan rituxumab. De firma vraagt een indicatie voor CLL en twee groepen patiënten van CLL: de eerste groep is dubbel refractair (tegen fludarabine en alemtuzumab CD52) en de tweede groep is bulky disease resistant tegen fludarabine, omdat alemtuzumab niet goed werkt bij mensen met grote lymfomen. De SAG heeft op het bezwaar dat er geen comparator is, gereageerd dat de eerste groep (dubbel refractaire groep) zo klein en klinisch zo slecht is dat de SAG het met de firma eens is dat geen comparator beschikbaar is voor deze groep. Voor de tweede groep (bulky refractaire groep) is dit wel mogelijk. Op de vraag of supportive care een goede comparator zou zijn in deze groep heeft de SAG geantwoord dat dit in de eerste groep wel kan maar in de tweede groep niet. Voor de unmet medical need geldt hetzelfde antwoord. De SAG beschouwt de respons als een klinisch relevant eindpunt voor de eerste groep, want het is een voordeel dat patiënten die progressie en klachten krijgen een betere kwaliteit van leven hebben, ook als het geen invloed op PFS of OS heeft. De SAG erkent dat een studie in refractaire patiënten een andere groep betreft dan de aangevraagde indicatie: failure tegen middelen. Dit is een veel wijdere groep, want dit betekent dat er relaps is op een middel. Bij CLL is het echter gebruikelijk om (als het meer dan één jaar later is) hetzelfde middel opnieuw in te zetten. De SAG geeft aan dat het middel alleen mag worden gebruikt in de refractaire patiënten. De internationale definitie van refractaire patiënten is dat er geen reactie is op een middel of dat er binnen zes maanden recidive is. Er zal een zeer kleine groep binnen de indicatie voor dit middel vallen, omdat alemtuzumab een redelijk gevaarlijk middel is dat waarschijnlijk in de toekomst minder zal worden ingezet dan tot nu toe, omdat het zeer ernstige bijwerkingen heeft voor wat betreft immunosuppressie. Dit betekent dat een zeer kleine groep dubbel refractiar zou worden. De Nederlandse beoordelaar vindt dat de firma geen goede indicatie heeft gekozen en dat het beter is de vergelijkende studies die nu lopen af te wachten en over één tot anderhalf jaar opnieuw te beoordelen. De verwachting is dat dit middel uiteindelijk dezelfde indicatie krijgt als rituximab, omdat de effectiviteit gelijk of beter is. Vermoedelijk heeft de firma deze indicatie gekozen om alvast een niche op de markt te veroveren en deze vervolgens uit te bouwen. Het risico is dat dit via off label gebruik gaat gebeuren zodra de voorschrijvende artsen de voordelen van het middel ook voor andere indicaties inzien. Daarbij is er een principieel bezwaar om te registreren op ongecontroleerde studies, wat tegen het regulatoire beleid ingaat. 701e Collegevergadering 10 december pagina 13

14 Conclusie Het College is negatief over de aangevraagde indicatie, omdat er nog onvoldoende (gecontroleerde) data beschikbaar zijn. De firma wordt gevraagd eerst de resultaten van de lopende studies af te wachten. Indien de effectiviteit van het middel in deze studies wordt bewezen, kan ook een bredere indicatie worden aangevraagd. 701e Collegevergadering 10 december pagina 14

15 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda december 2009 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Misbruik en oneigenlijk gebruik van pregabalin Het onderwerp is door Nederland in de PhVWP ingebracht naar aanleiding van een signaal van Zweden over misbruik en oneigenlijk gebruik. Dit signaal kan niet voor andere Europese landen worden bevestigd, maar de tekst van de samenvatting van de productinformatie (SPC) en de bijsluiter worden mogelijk aangepast bij sectie 4.4 Waarschuwingen. Yasmin en veneuze trombose (VTE) Er is op 15 december 2009 een hoorzitting met de firma tijdens de reguliere vergadering van de Pharmacovigilance Working Party (PhVWP). In samenspraak met de co-opted farmaco-epidemiloog wordt gekeken of er een voorstel kan komen voor de SPC waarin alle lidstaten zich kunnen vinden. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 7 Verslagen voor intern gebruik Er zijn geen verslagen geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Er geen zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. 701e Collegevergadering 10 december pagina 15

16 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. A.A.M. Franken Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Prof. dr. P.A. de Graeff Dr. ir. J.H. Ovelgönne Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Mw. drs. J.F. van Leeuwen Mw. dr. V. Stoyanova Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Mw. dr. E.G.J. Carrière Farmacotherapeutische groep III Drs. S.H. Ebbinge Dr. A.H.G.J. Schrijvers Dhr. S. Teerenstra Farmacotherapeutische groep IV Drs. E. Hergarden Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. J.H.M. Schellens Drs. F.W. Weijers Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Dr. M. van Teijlingen Mw. drs. E. Verbeek Mw. ir. H. Stevenson Dr. M.B. van t Veer Drs. W.H. Woldring Mw. dr. A.C.G. Voordouw Geneesmiddelenbewaking RIVM KCF 1 Dr. M.E. van der Elst Mw. dr. S.M.J.M. Straus Voorlichting en Communicatie Dhr. B.J. Klijn RIVM BMT/FTB 2 RIVM BMT/BTG 3 Mw. drs. O.A. Lake Dr. R.M. van der Plas Mw. dr. M. Weda Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk 1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 701e Collegevergadering 10 december pagina 16