DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 832 e vergadering van het 30 juli 2015 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 17 juni 2015 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.b, 3.2.a, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.f, 3.2.h, 3.2.i, 3.2.j, 3.2.k en 3.2.l. Voor de volgende agendapunten is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.a, 3.1.d, 3.2.b, 3.2.c, 3.2.g en 3.2.m Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met alfentanil als werkzaam bestanddeel en ATC code 1 N01AH02, waarmee deze valt onder de klasse anesthetics, general. Deze aanvraag verloopt via de decentrale procedure. 3.1.b Praxbind idarucizumab Cardiovasculair 3.1.c Mekinist en Tafinlar trametinib en dabrafenib Oncologie 3.1.d Arbitrageprocedure met betrekking tot een product met mitoxantron als werkzaam bestanddeel en ATC code L01DB07, waarmee deze valt onder de klasse cytotoxic antibiotics and related substances. Deze arbitrageprocedure verloopt via de centrale procedure. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Eylea aflibercept Oogheelkunde 3.2.b Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met natalizumab als werkzaam bestanddeel en ATC code L04AA23, waarmee deze valt onder de klasse immunosuppressants. Deze variatie verloopt via de centrale procedure. 3.2.c Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met mercaptamine als werkzaam bestanddeel en ATC code S01XA21, waarmee deze valt onder de klasse 1 ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidszorg WHO 832e Collegevergadering 17 juni pagina 1

2 3.2.d 3.2.e 3.2.f 3.2.g 3.2.h 3.2.i 3.2.j 3.2.k 3.2.l 3.2.m other ophthalmologicals. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. Cosentyx secukinumab Dermatologie / Auto-immuunziekten Cosentyx secukinumab Dermatologie / Auto-immuunziekten Mydrane lidocaïne, fenylefrine, en tropicamide Oogheelkunde Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met enoxaparine als werkzaam bestanddeel en ATC code B01AB05, waarmee deze valt onder de klasse antithrombotic agents. Deze aanvraag verloopt via de decentrale procedure. Revolade eltrombopag Cardiovasculair Cotellic cobimetinib Oncologie Imlygic talimogene laherparepvec Oncologie Zink zink Mineraalsupplement Ravicti glycerol fenylbutyraat Ureumcyclusdefecten Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met humaan papillomavirus als werkzaam bestanddeel en ATC code J07BM02, waarmee deze valt onder de klasse viral vaccines. Deze aanvraag verloopt via de centrale procedure. 3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 8-11 juni Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 832e Collegevergadering 17 juni pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 832 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunten 3.1.c, 3.1.d, 3.2.i en 3.2.j worden na agendapunt 1.4 behandeld. Daarna wordt de agenda weer gevolgd met agendapunt 3.1.a en verder. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Er zijn geen mededelingen gedaan. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 4

5 Agendapunt 3.1.b Praxbind Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Praxbind idarucizumab RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor injectie of infusie: 50 mg/ml Cardiovasculair V03AB Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Denemarken PRAC Rapporteur = Nederland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Praxbind is a specific reversal agent for dabigatran and is indicated in patients treated with Pradaxa when rapid reversal of the anticoagulant effects of dabigatran is required: For emergency surgery/urgent procedures In life-threatening or uncontrolled bleeding The population intended for treatment with idarucizumab comprises adult patients treated with dabigatran (Pradaxa). Geneesmiddelenbewaking Het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) beoordelingsrapport wordt besproken. Belangrijke potentiële risico s zijn immunogeniciteit, hypersensiviteit, aangeboren fructose-intolerantie vanwege de hoeveelheid sorbitol in dit geneesmiddel. Opgemerkt wordt dat onduidelijk is welke risico s herhaaldelijke blootstelling met zich meebrengt, aangezien de kans aanwezig is dat een patiënt meer dan eens een ernstige bloeding krijgt. Toegelicht wordt dat idarucizumab in overmaat wordt toegediend, waardoor het relatief lang in het lichaam aanwezig blijft. Dit zou een herstart met dabigatran kunnen bemoeilijken. Ook wordt idarucizumab mogelijk minder snel geklaard bij patiënten met nierfunctiestoornissen, waardoor langer gewacht moet worden met herstarten van behandeling met dabigatran. Daarnaast kan herhaaldelijke blootstelling leiden tot immunogeniciteit. Conclusie Het College steunt het beoordelingsrapport. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 5

6 Agendapunt 3.1.c Mekinist en Tafinlar Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Mekinist en Tafinlar trametinib (Mekinist) dabrafenib (Tafinlar) Mekinist: filmomhulde tabletten 0,5 mg, 1 mg, en 2 mg Tafinlar: harde capules - 50 mg en 75 mg Oncologie trametinib: L01XE25 dabrafenib: L01XE23 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Zweden RVG-nummer , , , , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure. Zowel Mekinist als Tafinlar zijn goedgekeurd als monotherapie. Met deze variatie wordt een uitbreiding van de indicaties naar combinatietherapie aangevraagd: Mekinist (trametinib) in combination with dabrafenib is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation. Tafinlar (dabrafenib) in combination with trametinib is indicated for the treatment of adult patients with unresectable or metastatic melanoma with a BRAF V600 mutation. Daarnaast wordt 1 jaar markt-exclusiviteit aangevraagd. Klinische onderzoeken In twee klinische fase III studies is de werkzaamheid van onderhavige combinatietherapie vergeleken met de werkzaamheid van BRAF remmer monotherapie. De studieresultaten wijzen op een klinische relevant voordeel voor de combinatietherapie ten opzichte van BRAF remmer monotherapie (dabrafenib of vemurafenib). Dit voordeel manifesteert zich in de vorm van betere Overall Survival (OS) en Progression Free Survival (PFS), en betere responspercentages. Vanuit het College wordt een aantal overwegingen kenbaar gemaakt. De overlegde Overall Survival (OS) data is immatuur. De firma dient bijgewerkte Overall Survival (OS) data te overleggen. In de klinische studies zijn alleen patiënten geïncludeerd die nog niet eerder waren behandeld voor gevorderd of gemetastaseerd melanoom. De indicatie is echter niet beperkt tot behandelnaïeve patiënten, aangezien er een groep patiënten is die niet behandelnaïef is maar waarbij combinatietherapie naar verwachting wel werkt. Dit is de groep patiënten die is behandeld met immuuntherapie (bijvoorbeeld ipilimumab, pembrolizumab of nivolumab). Dergelijke middelen hebben een ander werkingsmechanisme dan trametinib en dabrafenib, waardoor verwacht wordt dat eerdere behandeling met immuuntherapie geen invloed heeft op de werkzaamheid van onderhavige combinatietherapie. Over de werkzaamheid van onderhavige combinatie bij patiënten die zijn voorbehandeld met een monotherapie BRAF remmer is beperkte data beschikbaar. De beschikbare data wijst op een laag responspercentage in vergelijking met eerstelijns combinatietherapie. In de klinische studies is een beperkt aantal patiënten opgenomen die progressie vertoonden na behandeling met een monotherapie BRAF remmer en daarna zijn behandeld (tweede lijn) met onderhavige combinatie. Verwacht wordt dat de combinatietherapie bij deze patiënten minder werkzaam zal zijn. In de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) van trametinib staat in sectie 4.1 (therapeutische indicaties) vermeld dat geen werkzaamheid is aangetoond bij patiënten die progressie vertoonden na eerdere behandeling met een BRAF remmer. Eenzelfde waarschuwing dient te worden opgenomen in de SmPC van dabrafenib. Het is niet bekend hoeveel patiënten met hersenmetastasen zijn geïncludeerd in de studie. Er is te weinig bekend over de werkzaamheid en veiligheid van onderhavige combinatie bij deze specifieke patiëntengroep. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 6

7 Conclusie Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit deze indicatie voor deze geneesmiddelen. Hoewel de beschikbare data wijst op een klinisch relevant voordeel van combinatiebehandeling is een deel van de beschikbare data immatuur. Daarnaast is te weinig bekend over de werkzaamheid bij patiënten die progressie vertoonden na behandeling met een monotherapie BRAF en in de tweede lijn worden behandeld met onderhavige combinatie. Ook is te weinig bekend over de werkzaamheid en veiligheid bij patiënten met hersenmetastasen. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 7

8 Agendapunt 3.1.d Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 8

9 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Eylea Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Eylea aflibercept RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor injectie: 2 mg Oogheelkunde S01LA05 Centrale procedure: Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Eylea is indicated for adults for the treatment of: neovascular (wet) age-related macular degeneration (AMD) (see section 5.1), visual impairment due to macular oedema secondary to retinal vein occlusion (branch RVO or central RVO) (see section 5.1), visual impairment due to diabetic macular oedema (DME) (see section 5.1), visual impairment due to myopic choroidal neovascularisation (myopic CNV) (see section 5.1). Toe te voegen tekst is onderstreept. Klinische onderzoeken Deze variatie wordt onderbouwd met de resultaten van een klinische studie met een Aziatische patiëntenpopulatie. De resultaten behaald met de Aziatische patiëntenpopulatie zijn te extrapoleren naar de Europese patiëntenpopulatie, aangezien er geen reden is om aan te nemen dat het effect bij de Europese patiëntenpopulatie afwijkt. Op basis hiervan is werkzaamheid voldoende aangetoond. Het betreft een placebogecontroleerde studie, er is geen vergelijking uitgevoerd met een actieve comparator. Dit is acceptabel, gelet op het bekende werkingsmechanisme en de aangetoonde effecten bij de reeds goedgekeurde indicaties. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Werkzaamheid is voldoende aangetoond en het veiligheidsprofiel is acceptabel. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 9

10 Agendapunt 3.2.b Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. Agendapunt 3.2.c Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 10

11 Agendapunt 3.2.d Cosentyx Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Cosentyx secukinumab RVG-nummer , Zaaknummer poeder voor oplossing voor injectie: 150 mg Dermatologie / Auto-immuunziekten L04AC10 Centrale procedure: Rapporteur = Finland, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Plaque psoriasis - Cosentyx is indicated for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults who are candidates for systemic therapy. Ankylosing spondylitis - Cosentyx is indicated for the treatment of severe active ankylosing spondylitis in adults who have responded inadequately to conventional therapy. Toe te voegen tekst is onderstreept. De firma vraagt tevens één jaar verlenging van marktexclusiviteit aan. Klinische onderzoeken Werkzaamheid is aangetoond bij deze indicatie en het veiligheidsprofiel blijkt beter te zijn dan dat van TNF(TumorNecroseFactor )-α-remmers. De dosering behoeft nadere discussie. Gelet op het fluctuerende karakter van Ankylosing Spondylitis (AS) in de stabiele laag-actieve fase kan mogelijk worden volstaan met een dosering van 75 mg. Verder lijkt de 150 mg dosering niet optimaal voor de hoog-actieve fase. Vanuit dit oogpunt behoeft de dosering nadere discussie; mogelijk is een meer flexibele dosering nodig. Volgens het College kan de aangevraagde verlenging van de marktexclusiviteit worden toegekend. Voor deze indicatie zijn weinig alternatieve behandelopties voorhanden, en het veiligheidsprofiel lijkt beter dan dat van TNF-α-remmers. Geneesmiddelenbewaking De Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) Rapporteur verzoekt de firma een register op te stellen van patiënten met AS, aangezien het huidige register voor psoriasispatiënten niet geschikt wordt geacht om informatie over de nieuwe patiëntenpopulatie te verzamelen. Het College steunt de vraag om een register, maar benadrukt dat goed dient te worden gespecificeerd waaraan dit register moet voldoen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Werkzaamheid is aangetoond en het veiligheidsprofiel is acceptabel. Wel dient te worden onderzocht of een meer flexibele dosering mogelijk is. Het College is positief over de toekenning van één jaar extra marktexclusiviteit. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 11

12 Agendapunt 3.2.e Cosentyx Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Cosentyx secukinumab RVG-nummer , Zaaknummer poeder voor oplossing voor injectie: 150 mg Dermatologie / Auto-immuunziekten L04AC10 Centrale procedure: Rapporteur = Finland, Co-Rapporteur = Zweden Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Plaque psoriasis - Cosentyx is indicated for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in adults who are candidates for systemic therapy. Psoriatic arthritis - Cosentyx, alone or in combination with methotrexate (MTX), is indicated for the treatment of active psoriatic arthritis in adult patients when the response to previous disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD) therapy has been inadequate. Toe te voegen tekst is onderstreept. De firma vraagt tevens één jaar verlenging van marktexclusiviteit aan. Klinische onderzoeken De voorgestelde indicatie wordt acceptabel geacht; werkzaamheid is voldoende aangetoond. Deze werkzaamheid uit zich o.a. in een remming van de radiografische progressie. Het College is tegen het toekennen van één jaar extra marktexclusiviteit voor deze indicatie, aangezien de werkzaamheid van secukinumab bij deze indicatie niet is vergeleken met een comparator. Hierdoor is de winst ten opzichte van de huidige alternatieven onduidelijk. Tot slot is er discussie over de dosering; de firma dient te bediscussiëren waarom de dosering niet wordt verhoogd naar 300 mg, aangezien deze dosering niet lijkt te leiden tot extra bijwerkingen, maar wel een betere werkzaamheid heeft. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Werkzaamheid is aangetoond en het veiligheidsprofiel is acceptabel. Het College is negatief over de toekenning van één jaar extra marktexclusiviteit. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 12

13 Agendapunt 3.2.f Mydrane Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Mydrane lidocaïne, fenylefrine, en tropicamide oplossing voor injectie: 10 mg lidocaïne /3,1 mg fenylefrine, en 0,2 mg/ml tropicamide Oogheelkunde S01FA56 Decentrale procedure: RMS = Denemarken Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Mydrane is indicated for cataract surgery to obtain mydriasis and intraocular anaesthesia during the surgical procedure. Mydrane is indicated in adults only. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 829 e Collegevergadering (d.d. 30 april 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De voordelen van behandeling met Mydrane wegen niet op tegen de nadelen. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Het College blijft van mening dat sprake is van een negatieve benefit/risk balans. De rationale voor het combineren van deze drie geneesmiddelen blijft onduidelijk, met name en aanzien van de toevoeging van lidocaïne. Onderhavige geneesmiddel biedt geen klinisch voordeel voor de patiënt. Bij 26% van de patiënten wordt onvoldoende mydrasis bereikt en is een tweede intracamerale injectie noodzakelijk. Dit betekent dat bij deze patiënten de chirurgische ingreep moest worden onderbroken, wat zeer onwenselijk is. De sneller bereikte mydrasis is geen klinisch voordeel voor de patiënten, aangezien de totale operatietijd gelijk blijft. Daarnaast kan eenzelfde mate van mydrasis ook worden bereikt met topicale toediening en blijft het anesthetische effect van lidocaïne onaangetoond. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De voordelen van behandeling met Mydrane wegen niet op tegen de nadelen. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 13

14 Agendapunt 3.2.g Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 14

15 Agendapunt 3.2.h Revolade Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Revolade eltrombopag filmomhulde tabletten: 25 mg, 50 mg, en 75 mg Cardiovasculair B02BX05 Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Revolade is indicated for adult chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP) splenectomised patients who are refractory had an insufficient response to other treatments (e.g. corticosteroids, immunoglobulins or splenectomy). Revolade may be considered as second line treatment for adult non-splenectomised patients where surgery is contraindicated. Revolade is indicated in adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection for the treatment of thrombocytopenia, where the degree of thrombocytopenia is the main factor preventing the initiation or limiting the ability to maintain optimal interferon-based therapy (see sections 4.4 and 5.1). Klinische onderzoeken De huidige beschikbare data biedt onvoldoende onderbouwing voor een klinisch voordeel bij niet gesplenomectiseerde patiënten ten opzichte van andere tweedelijns behandelopties en dit is een major objection. De werkzaamheid en veiligheid van behandeling van niet gesplenomectiseerde patiënten met eltrombopag dienen te worden vergeleken met andere tweedelijnsbehandelingen. Hierbij moet o.a. worden gekeken naar het effect op het aantal uitgevoerde splenectomieën, de tijd tot splenectomie en de ernst van de optredende bloedingen. Verder is een analyse nodig van de beschikbare data over het risico op de ontwikkeling van ooglensvertroebeling (staar). Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de veiligheid en werkzaamheid. Op basis van de huidige beschikbare data is de indicatie-uitbreiding onvoldoende onderbouwd. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 15

16 Agendapunt 3.2.i Cotellic Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Cotellic cobimetinib RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tabletten: 20 mg Oncologie L01XE38 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = België Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: For use in combination with vemurafenib for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 821 e Collegevergadering (d.d. 8 januari 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de indicatie; het includeren van patiënten die progressie vertonen op vemurafenib is onvoldoende onderbouwd met klinische data. De data voor patiënten die niet zijn voorbehandeld met vemurafenib wijzen op werkzaamheid maar zijn vooralsnog immatuur. Kwaliteit In de vorige ronde was de New Active Substance (NAS) status onvoldoende onderbouwd. In onderhavige heeft de firma additionele informatie overlegd waaruit blijkt dat de NAS status van toepassing is. Non-klinische onderzoeken Er resteren geen vragen. Klinische onderzoeken Aanvullende data bevestigt de positieve trend die in de 1 e ronde werd gezien op gebied van werkzaamheid voor de combinatie cobimetinib+vemurafenib in vergelijking met vemurafenib monotherapie. Hiermee is de major objection opgelost die in de 1 e ronde werd geformuleerd over de immaturiteit van de data. De major objection uit de vorige ronde over het includeren van de patiëntengroep die progressie vertoont na vemurafenib monotherapie blijft bestaan. Het College blijft van mening dat behandeling beperkt moet worden tot patiënten met een BRAFV600 mutatie die nog niet eerder zijn behandeld met een BRAF remmer. Hiertoe dient in sectie 4.1 (therapeutische indicaties) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) te worden vermeld dat geen werkzaamheid is aangetoond bij patiënten die progressie vertoonden na eerdere behandeling met een BRAF remmer. Dit is in lijn met het soortgelijke geneesmiddel Mekinist (trametinib). De resulterende beperkte indicatie is een goede weergave van de onderzochte studiepopulatie en van de te behandelen patiëntenpopulatie in de klinische praktijk. Conclusie Het College wordt positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat in de indicatie wordt vermeld dat geen werkzaamheid is aangetoond bij patiënten die progressie vertoonden na eerdere behandeling met een BRAF remmer. Bij patiënten met een BRAFV600 mutatie die nog niet eerder zijn behandeld met een BRAF remmer is werkzaamheid voldoende aangetoond. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 16

17 Agendapunt 3.2.j Imlygic Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Imlygic talimogene laherparepvec RVG-nummer , Zaaknummer oplossing voor injectie:1x10 e6 PFU/ml en 1x10 e8 PFU/ml Oncologie L01 Centrale procedure: Rapporteur = Finland, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor een Advanced Therapy Medicinal Product (ATMP) met de indicatie: For the treatment of adults with injectable melanoma that is regionally or distantly metastatic with no visceral disease. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 821 e Collegevergadering (d.d. 8 januari 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren ten aanzien van de werkzaamheid. Werkzaamheid is onvoldoende aangetoond, en Imlygic is niet vergeleken met de huidige beschikbare alternatieve behandelopties, waardoor niet duidelijk is welke plaats Imlygic heeft in het therapeutische arsenaal. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In onderhavige ronde blijft het College bij zijn eerder ingenomen standpunt. Er blijven twijfels bestaan over de klinische relevantie van het aangetoonde effect op de Durable Response Rate (DRR), mede gelet op het gebrek aan een significante verbetering in Overall Survival (OS). Daarnaast dient dit geneesmiddel vroeg in de behandeling te worden toegepast, maar juist in die fase van behandeling is een aantal betere alternatieve behandelingen beschikbaar. Een vergelijking met de huidige standaardbehandeling ontbreekt, waardoor onderhavige geneesmiddel niet in perspectief van de huidige behandelpraktijk kan worden geplaatst. Vanuit dit oogpunt vindt het College het belangrijk dat de vragen aan de Scientific Advisory Group (SAG) zich met name richten op de plaats die dit geneesmiddel zou hebben in de huidige klinische praktijk. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Werkzaamheid is onvoldoende aangetoond, en de plaats Imlygic van in het huidige therapeutische arsenaal blijft onduidelijk. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 17

18 Agendapunt 3.2.k Zink Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Zink zink RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor infusie: 1 mg/ml zink Mineraalsupplement A12CB02 Decentrale procedure: RMS = Verenigd Koninkrijk Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Prevention of zinc deficiency in patients receiving parenteral nutrition. Treatment of proven zinc deficiency that cannot be cured by oral or enteral nutrition alone. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 816 e Collegevergadering (d.d. 15 oktober 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is positief ten aanzien van de indicatie waarbij zink wordt gecombineerd met parenterale voeding, indien de indicatie in lijn wordt gebracht met de indicatie die de Food and Drug Administration (FDA) heeft goedgekeurd: Zinc 1 mg/ml is indicated for use as a supplement to intravenous solutions given for parenteral nutrition. Het College is voorlopig negatief ten aanzien van de indicatie Treatment of proven zinc deficiency that cannot be cured by nutrition alone, aangezien de werkzaamheid en veiligheid bij deze indicatie onvoldoende zijn onderbouwd. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Voor het deel van de indicatie waarover het College in de vorige ronde negatief was (zinkdeficiëntie) is in onderhavige ronde voldoende onderbouwing aangeleverd. Op basis hiervan vindt het College ook deze indicatie acceptabel, op voorwaarde dat de indicatie van het enige in Europa (Frankrijk) geregistreerde zinkproduct wordt overgenomen. Ook de posologie van dit product dient te worden overgenomen. Geneesmiddelenbewaking Het College gaat akkoord met het voorgestelde Risk Management Plan (RMP). Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel is als identified risk opgenomen. De relevantie van de vermeende interactie tussen koper en zink wordt nog verder uitgezocht. Conclusie Het College wordt positief ten aanzien van de indicatie voor zinkdeficiëntie, indien deze gelijk wordt gesteld aan de indicatie van het in Frankrijk geregistreerde zinkproduct: Supplementation solution in prolonged parenteral nutrition and in situations in which a pronounced deficiency is of concern: severe malnutrition, hypercatabolism, digestive fistula, chronic diarrhoea. The supplementation scheme must cover the needs (3 to 4 mg/d for adults) and compensate for abnormally high losses (up to 15 mg per day). Ook de bijbehorende posologie dient te worden overgenomen. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 18

19 Agendapunt 3.2.l Ravicti Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Ravicti glycerol fenylbutyraat drank: 1,1 g/ml RVG-nummer Zaaknummer Ureumcyclusdefecten A16AX09 Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Ierland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: RAVICTI is indicated for use as a nitrogen-binding medicinal product for chronic management of adult and paediatric patients 2 months of age with urea cycle disorders (UCDs including deficiencies of carbamyl phosphate synthetase I (CPS), ornithine transcarbamylase (OTC), argininosuccinate synthetase (ASS, also called citrullinemia I), arininosuccinate lyase (ASL, also called arginosuccinic aciduria), arginase I (ARG), CITRIN (also called citrullinemia II) and ornithine translocase (also called HHH [Hyperammonaemia-Hyperornithinemia- Homocitrullinemia Syndrome]) who cannot be managed by dietary protein restriction and/or amino acid supplementation alone. RAVICTI must be used with dietary protein restriction and, in some cases, dietary supplements (e.g., essential amino acids, arginine, citrulline, proteinfree calorie supplements). De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 815 e Collegevergadering (d.d. 2 oktober 2014). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De veiligheid op lange termijn is onvoldoende onderbouwd. Kwaliteit In de vorige ronde kon de New Active Substance (NAS) status niet worden toegekend, aangezien de firma niet had aangetoond dat er sprake is van een klinisch relevant verschil in werkzaamheid en veiligheid tussen glycerol phenylbutyraat en natrium phenylbutyraat. Hoewel ook in onderhavige ronde vergelijkende studiedata ontbreekt, heeft de firma voldoende beargumenteerd dat sprake is van een NAS; glycerol fenylbutyraat geeft een betere ammoniakcontrole, een stabielere afgifte, en geeft meer gemak voor de patiënt. Eén major objection resteert over het Good Manufacturing Practice (GMP) certificaat van de eindfabrikant. De major objections die de Rapporteur formuleert over houdbaarheid en over de geschiktheid van de syringe vindt het College other concerns. Non-klinische onderzoeken Er resteren geen vragen. Klinische onderzoeken In onderhavige ronde heeft de firma de bijwerkingen beter verklaard tegen de achtergrond van het natuurlijk verloop van de ziekte en de bijwerkingen die optreden na langdurig gebruik bij vergelijkbare geneesmiddelen met dezelfde indicatie. Hiermee is de major objection uit de vorige ronde opgelost. Voorgesteld wordt de restrictie in de indicatie ( adult and paediatric patients 2 months of age ) te behouden tot de data uit de lopende pediatrische veiligheidsstudie is beoordeeld. Conclusie Het College wordt positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de resterende major objection op gebied van kwaliteit wordt opgelost. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 19

20 Agendapunt 3.2.m Dit agendapunt blijft vertrouwelijk tot definitief besluit. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 20

21 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag 8-11 juni 2015 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Start herbeoordeling SGLT2-remmers Een herbeoordeling (artikel 20 arbitrageprocedure) is gestart van de SGLT2-remmers canagliflozine, dapaglifozine en empaglifozine. Deze geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van diabetes type 2. Doel van de herbeoordeling is het evalueren van het risico op diabetische ketoacidose. Dit is een ernstige aandoening, met verzuring van het bloed doordat het lichaam vet omzet in energie, die kan optreden bij een tekort aan insuline en voornamelijk bij diabetes type 1 voorkomt. Aanleiding zijn meldingen van optreden van diabetische ketoacidose bij patiënten die SGLT2-remmers gebruikten voor de behandeling van diabetes type 2. Hoewel diabetische ketoacidose meestal gepaard gaat met hoge bloedsuikerspiegels, was in een aantal van deze meldingen de bloedsuikerspiegel slechts matig verhoogd waardoor vertraging kan optreden van de diagnose en de behandeling. De PRAC zal alle beschikbare data over het risico van diabetische ketoacidose bij SGLT2-remmers evalueren en overwegen of er veranderingen nodig zijn in de manier waarop deze geneesmiddelen worden gebruikt. Tevens worden zorgverleners schriftelijk op de hoogte gebracht van het risico hierop en hoe dit verminderd kan worden. Het is belangrijk dat diabetespatiënten hun voorgeschreven behandeling blijven voortzetten en dat ze hun behandeling niet stoppen zonder eerst contact op te nemen met hun arts of apotheker. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijk adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 21

22 Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 832e Collegevergadering 17 juni pagina 22

23 Presentielijst Collegeleden Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Prof. dr. P.A. de Graeff Dr. P.A.F. Jansen Prof. Dr. Y.A. Hekster Directie / Secretariaat Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. J.L. Hillege Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. Dr. S.M.J.M. Straus Drs. G.J. Rooijer Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Dhr. L. Bongers Mw. Dr. H.J.M.J. Crijns Mw. dr. E.J. Rook Dr. Ing N. Brouwer Mw. N. Babae Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Drs. W. van Brussel Mw.. L.A.C. Claessen Drs. J.W. van Brussel Dr. M. van Dartel Dr. J.W. van der Laan Dr. M.E. van der Elst Farmacotherapeutische groep III Mw. L.E. van Houte Mw. A. van Ee Dr. G.J.A. ten Bosch Mw. dr. M. van Dartel Mw. S. Marchetti Mw S. Marchetti Dhr. F.A. Blommaert Farmacotherapeutische groep IV Drs. E. Hergarden Mw. H. Samyn CFB Drs. P.W.J. Caspers Dr. J.H. Goedemoed FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Mw. ir. I.E.M. Bosselaers Prof. dr. J.H.M. Schellens Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Dr. M. Maliepaard Dr. H. Ovelgönne Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. A.H.G.J. Schrijvers Dr. M. van Teijlingen Dr. H.S. Mulder Drs. H. Kommerie Dr. E.J. Rook Dhr. L. van Vliet Dr. M.J.C Willemen Dr. A.N. el Gazayerly Mw. D.M. Bergamin Dr. P. Theunissen Dr. L. Veth Dr. R.M. van der Plas Mw. C.H.M. Versantvoort Mw. dr. L. Veth Mw. Dr. I.B.B. Walsh Dr. C.A. Herberts Mw. T. van der Hoorn Mw. S. Suoth J.P.T. Span Drs. C. Jonker Mw. Drs. O.A. Lake Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Mw. drs. D.M.L. Schewe Ondersteuning Mw. R. Rameswar Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma 832e Collegevergadering 17 juni pagina 23