Eerste versie openbaar verslag Definitieve versie openbaar verslag. Aanpassing betreft de

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 853 e vergadering van het 2 juni 2016 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 20 april 2016 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Definitieve versie openbaar verslag. Aanpassing betreft de definitief agendapunten: 3.1.a, 3.2.a, 3.2.b, 3.2.c en 3.2.e. 1.1 Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Translarna ataluren Spierziekten / Luchtwegen 3.1.b Adcetris brentuximab Oncologie 3.1.c Agendapunt vervallen 3.2 Producten Europees (overige) 3.2.a Vimpat lacosamide Neurologie 3.2.b Natpar parathyroïdhormoon Endocrinologie 3.2.c Ryzodeg insuline aspart en insuline degludec Diabetes mellitus 3.2.d Slinda drospirenon Anticonceptie 3.2.e Thorinane enoxaparine Cardiovasculair 3.3 Producten Nationaal 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag april e Collegevergadering 20 april pagina 1

2 4.1.b SSRIs / SNRIs paroxetine, mirtazapine, sertraline, fluoxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, venlafaxine, duloxetine Psychiatrie 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 853e Collegevergadering 20 april pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 853 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda Agendapunt 3.1.c is vervallen. Verder zijn er geen wijzigingen in de agenda en in de volgorde van bespreking. Met inachtneming van deze wijziging wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen De Collegeleden Schellens en Van Zwieten zijn verhinderd. Interview met Collegevoorzitter Leufkens in NRC Handelsblad In het NRC Handelsblad van 20 april staat een uitgebreid interview met Collegevoorzitter Leufkens. Het artikel gaat onder meer over het CBG, adaptive pathways en de kritiek van de Deense hoogleraar Gotzsche op het geneesmiddelensysteem. Het CBG is niet betrokken geweest bij de keuze en totstandkoming van de kop van dit artikel. Interview met Collegelid Van Rensen in Pharmaceutisch Weekblad In het Pharmaceutisch Weekblad van 15 april is een interview met Collegelid Van Rensen gepubliceerd. Het interview gaat met name in op patiënten- en consumentenperspectief. In het College is dit is het aandachtsgebied van Collegelid Van Rensen. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 853e Collegevergadering 20 april pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Translarna Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Translarna ataluren RVG-nummer Zaaknummer granules voor orale suspensie in sachet: 125 mg, 250 mg, 1000 mg Spierziekten / Luchtwegen M09AX03 Centrale Procedure: Rapporteur= Nederland, Co-Rapporteur= Spanje Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een aanpassing van de huidige goedgekeurde indicatie: Translarna is indicated for the treatment of: Duchenne muscular dystrophy resulting from a nonsense mutation in the dystrophin gene, in ambulatory patients aged 5 years and older (see section 5.1). Efficacy has not been demonstrated in non-ambulatory patients. Cystic fibrosis resulting from a nonsense mutation in at least one allele of the CFTR gene, in patients who are not concurrently receiving inhaled aminoglycoside antibiotics (see section 5.1). The presence of a nonsense mutation should be determined by genetic testing (see section 4.4). Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de variatie is besproken in de 842 e Collegevergadering (d.d. 11 november 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid en de indicatie. De post-hoc gedefinieerde subgroep patiënten waarbij een klinisch voordeel wordt gezien is geselecteerd op basis van een biologische rationale die onvoldoende is onderbouwd. Tevens dient de werkzaamheid bij deze subgroep bevestigd te worden. Klinische onderzoeken De firma claimt een indicatie die is beperkt tot een subpopulatie patiënten die niet is blootgesteld aan geïnhaleerde tobramycine. Deze claim is gebaseerd op de resultaten die zijn behaald bij een post-hoc gedefinieerde subgroep patiënten. Volgens de firma bevestigen deze resultaten de negatieve interactie tussen ataluren en geïnhaleerde tobramycine. Volgens het College zijn er alternatieve verklaringen voor het effect dat wordt gezien bij deze subgroep. Daarom blijft het College van mening dat de resultaten van de nu lopende (tweede) studie nodig zijn, zodat kan worden beoordeeld of de resultaten de claim bevestigen die de firma doet op basis van een post-hoc analyse van de eerste studie. Hierover is een major objection geformuleerd. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De resultaten die worden gezien bij de post-hoc gedefinieerde subgroep patiënten uit de eerste studie moeten worden bevestigd door de resultaten van de nog lopende tweede studie. Op basis van de huidige beschikbare data is het College niet overtuigd van de negatieve interactie tussen ataluren en geïnhaleerde tobramycine waarvan volgens de firma sprake is. 853e Collegevergadering 20 april pagina 4

5 Agendapunt 3.1.b Adcetris Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Adcetris brentuximab RVG-nummer Zaaknummer poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 50 mg Oncologie L01XC12 Centrale Procedure: Rapporteur= Nederland, Co-Rapporteur= Duitsland Het betreft de 3 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: ADCETRIS is indicated for the treatment of adult patients with relapsed or refractory CD30 + Hodgkin lymphoma (HL): 1. following autologous stem cell transplant (ASCT) or 2. following at least two prior therapies when ASCT or multi-agent chemotherapy is not a treatment option. ADCETRIS is indicated for the treatment of adult patients with CD30 + HL at increased risk (having two or more risk factors) of relapse or progression following ASCT (see section 5.1). ADCETRIS is indicated for the treatment of adult patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma (salcl). Toe te voegen tekst is onderstreept. De 2 e ronde van de variatie is besproken in de 838 e Collegevergadering (d.d. 16 september 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is niet aangetoond dat vroegbehandeling van patiënten met een verhoogd risico op terugval of progressie een klinisch voordeel biedt. Er zijn geen OS data beschikbaar waaruit blijkt dat de PFS winst die wordt gezien voor de geanalyseerde subgroepen opweegt tegen de substantiële toxiciteit. Klinische onderzoeken Inmiddels is deze zaak besproken in de Scientific Advisory Group (SAG). De SAG is van mening dat de aangetoonde Progression Free Survival (PFS) winst bij patiënten met twee of meer risicofactoren klinisch relevant is en opweegt tegen de substantiële toxicologie, en tegen het feit dat een aantal patiënten onterecht behandeld wordt. De SAG baseert zich voornamelijk op de investigator based analyse (30 % PFS verschil tussen brentuximab en placebo). Het College blijft van mening dat de benefit/risk balans negatief is. In tegenstelling tot de SAG baseert het College zich op de analyse van de Independent Review Facility (IRF) die een lagere PFS winst laat zien (20% ). Deze PFS winst valt waarschijnlijk nog lager uit aangezien de patiënten in de placebogroep alsnog behandeld kunnen worden met brentuximab en er additionele genezing bereikt kan worden. 40% van de patiënten geneest na autologe stamceltransplantatie zonder extra behandeling. De tijd tot (en aantal) vervolgbehandeling is gelijk voor brentuximab en placebo. Het aantal allogene stamceltransplantaties dat voorkomen wordt is laag (12 op een studiepopulatie van 329). De toxiciteit van brentuximab is aanzienlijk en kan leiden tot staken of uitstellen van vervolgbehandeling. Door de beoogde vroegbehandeling met brentuximab neemt de Quality of Life (QoL) af in een periode waarin de patiënt op basis van de huidige klinische praktijk therapievrij zou zijn (watchful waiting). 853e Collegevergadering 20 april pagina 5

6 Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De de PFS winst bij vroegbehandelde patiënten weegt niet op tegen de substantiële toxiciteit waaraan patiënten worden blootgesteld. Dit resulteert in een afname in QoL gedurende een periode waarin de patiënt op basis van de huidige klinische praktijk therapievrij zou zijn. 853e Collegevergadering 20 april pagina 6

7 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Vimpat Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Vimpat lacosamide RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tabletten: 50 mg Neurologie N03AX18 Centrale Procedure: Rapporteur= Zweden, Co-Rapporteur=Italië Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Vimpat is indicated as monotherapy and adjunctive therapy in the treatment of partial onset seizures with or without secondary generalisation in adult and adolescent (16-18 years) patients with epilepsy. Toe te voegen tekst is onderstreept. Naast uitbreiding van de indicatie naar monotherapie wordt ook een wijziging in dosering voorgesteld. Voor de startdosering wordt 200 mg/dag (zonder optitreren) voorgesteld met een maximale dagdosering 600 mg/dag. De huidige startdosering is tweemaal daags 50 mg met langzaam optitreren naar tweemaal daags 100 mg, of een loading dose van 200 mg, 12 uur later tweemaal daags 100 mg als onderhoudsdosering. Klinische onderzoeken De variatie wordt onderbouwd met de resultaten van vier klinische studies, waaronder twee extensiestudies. Eén van de studies is een non-inferioriteitsstudie waarin gedurende 121 weken de werkzaamheid en veiligheid van Vimpat is vergeleken met die van carbamazepine. Werkzaamheid is aangetoond en het veiligheidsprofiel blijkt niet af te wijken van adjunct therapie. Hoewel de non-inferioriteitsstudie geen placebo-arm bevatte is de gevoeligheid voldoende gewaarborgd; de geïncludeerde patiënten bleken voldoende vatbaar voor toevallen. In de registratieprocedure voor onderhavige goedgekeurde indicatie werd duidelijk dat sprake is van een dosisgerelateerde toename in het PR interval. Vanuit dit oogpunt zijn er zorgen over de voorgestelde verhoging van de maximale dagdosering. Mogelijk wordt dit risico nog verder verhoogd door gelijktijdig gebruik van antiaritmica. De firma dient te bediscussiëren of en hoe dit kan worden ondervangen met o.a. waarschuwingen in de productinformatie en met dosisaanpassingen. Conclusie Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat het verhoogde risico op PR door de verhoogde startdosering met passende maatregelen wordt geminimaliseerd. 853e Collegevergadering 20 april pagina 7

8 Agendapunt 3.2.b Natpar Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Natpar parathyroïdhormoon poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie: 25, 50, 75 of 100 microgram per dosering Endocrinologie H05AA03 Centrale Procedure: Rapporteur= België, Co-Rapporteur= Verenigde Koninkrijk RVG-nummer , , , Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Natpar is indicated fort he treatment of adult patients with chronic hypoparathyroidism who are not well-controlled with standard therapy. A patient with hypoparathyroidism is considered not well-controlled if despite attempts to optimise treatment one or more of the following criteria are met: Albumin-corrected serum calcium levels <2.0 mmol/l despite using active vitamin D 3 microgram/day (1-α-hydroxycholecalciferol or equivalent), or broadly fluctuating without apparent cause. Serum phosphate levels >1.6 mmol/l. 24h urinary calcium excretion >7.5 mmol/24h in males or >6.25 mmol/24h in females. Persistent, severe hypoparathyroidism symptoms or intolerable adverse events from standard therapy Standard therapy may include oral calcium, active vitamin D, magnesium, thiazide diuretics, and/or phosphate binders. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 838 e Collegevergadering (d.d. 16 september 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid. Bij de algehele patiëntenpopulatie is geen toegevoegde waarde aangetoond ten opzichte van behandeling met calcium en vitamine D supplementen en de mogelijkheid van een ingeperkte indicatie voor een subgroep patiënten is onvoldoende onderzocht. Daarnaast ontbreken data over de lange termijn veiligheid en werkzaamheid. Kwaliteit De aanvankelijk voorgestelde pen bleek te fluctueren in afgifte en hierover werd in de vorige ronde een major objection geformuleerd. De firma stelt nu een nieuwe pen voor. Voor deze pen is nog geen CE certificaat afgegeven en dit is een major objection. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken / Geneesmiddelenbewaking De major objections die in de vorige ronde werden geformuleerd zijn in onderhavige ronde opgelost. De indicatie is ingeperkt; de subgroep patiënten die wél klinisch voordeel ervaart (patiënten waarbij behandeling met calcium en vitamine D supplementen onvoldoende effect sorteert), is nu beter gedefinieerd. Een plan is opgesteld waarmee post-marketing data worden verzameld over de lange termijn veiligheid en werkzaamheid. In de vorige ronde gaf het College aan dat het risico op osteosarcoom hierin een belangrijke plek moest krijgen. Dit wordt meegenomen in de geplande registerstudie. Tevens is dit in het Risk Management Plan (RMP) opgenomen als potential safety issue. Onder de geplande studies is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie waarin Natpar wordt vergeleken met standaardbehandeling. Het College heeft twijfels over de haalbaarheid van deze studie, gelet op het relatief grote aantal patiënten dat moet worden geïncludeerd. Dit geldt ook voor de voorgenomen registerstudie. Hierover is een other concern geformuleerd. 853e Collegevergadering 20 april pagina 8

9 Conclusie Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De ingeperkte indicatie en het plan van de firma waarmee post-marketing data worden verzameld over de lange termijn veiligheid en werkzaamheid bieden voldoende basis voor het wegenemen van de major objections uit de vorige ronde. Wel dient de major objection op gebied van kwaliteit te worden opgelost, en dient de haalbaarheid van een aantal post-marketing studies nader te worden bediscussieerd. 853e Collegevergadering 20 april pagina 9

10 Agendapunt 3.2.c Ryzodeg Productnaam Werkzame bestanddelen Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer , Zaaknummer Ryzodeg insuline aspart en insuline degludec oplossing voor injectie in voorgevulde pen: 100 eenheden/ml Diabetes mellitus A10AD06 Centrale Procedure: Rapporteur= Zweden, Co-Rapporteur= Denemarken Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Treatment of diabetes mellitus in adults. Treatment of type 1 diabetes mellitus in adolescents and children from 2 years old. Toe te voegen tekst is onderstreept. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van twee bekende werkzame bestanddelen. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 847 e Collegevergadering (d.d. 20 januari 2016). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. De verhoogde incidentie van hypoglycemie zorgt voor een major objection over de veiligheid van Ryzodeg voor kinderen <6 jaar. Verder ontbreken data over de toepassing van insuline aspart + insuline degludec bij kinderen onder de 2 jaar. Klinische onderzoeken De indicatie is aangepast naar kinderen vanaf 2 jaar oud. Daarom is het bezwaar dat het College in de vorige ronde formuleerde over het gebrek aan data over kinderen jonger dan 2 jaar niet meer van toepassing. Opnieuw wordt uitvoerig gediscussieerd over het hogere risico op hypoglykemie dat wordt gezien bij kinderen jonger dan 6 jaar. De Rapporteur ziet ruimte voor toepassing bij een kleine groep patiënten, mits in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) uitvoerig wordt gewaarschuwd voor het verhoogde risico op hypoglykemie. Het College vindt ook dat in de SmPC gewaarschuwd moet worden voor dit risico, maar benadrukt dat combinatiepreparaten zoals deze absoluut niet de eerste keus behandeling zijn van kinderen in deze leeftijdsgroep. Vanuit dit oogpunt wordt de firma verzocht de relevantie van de toepassing van onderhavige combinatiegeneesmiddel bij kinderen van jonger dan 6 jaar nader te onderbouwen. Conclusie Op dit moment is het College nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Hoewel het lagere aantal benodigde injecties een voordeel kan zijn, zijn combinatiegeneesmiddelen als deze niet de eerste keus behandeling voor kinderen jonger dan zes jaar. De relevantie van de toepassing bij deze leeftijdsgroep moet beter worden onderbouwd. 853e Collegevergadering 20 april pagina 10

11 Agendapunt 3.2.d Slinda Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Slinda drospirenon RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tabletten: 4 mg Anticonceptie G03AC Decentrale Procedure: CMS= Duitsland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Oral contraception. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 822 e Collegevergadering (d.d. 14 januari 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit anticonceptivum. Major objections resteren over: de berekening waaruit de Pearl Index is voortgekomen, het advies ten aanzien van de vergeten pil, en; het veiligheidsrisico dat optreedt door het onderdrukken van de oestrogeenspiegels. Kwaliteit De dissolutieprofielen van de verschillende batches die zijn gebruikt in de klinische studies komen niet voldoende overeen. Hierdoor voldoen niet alle gebruikte batches aan de vereiste specificaties en dit is een major objection. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Het bezwaar ten aanzien van de berekening van de Pearl Index is in onderhavige ronde opgelost. Gebleken is dat zwangerschappen die zijn opgetreden na de studie niet ten tijde van de studie zijn ontstaan. Het bezwaar over het advies omtrent een vergeten pil blijft bestaan. Inmiddels is voldoende onderbouwd dat contraceptieve werkzaamheid gewaarborgd blijft indien tot 24 uur na het tijdstip waarop een vergeten pil ingenomen had moeten worden de pil alsnog wordt ingenomen. Echter, het is onvoldoende aangetoond dat contraceptieve werkzaamheid gewaarborgd is indien pilinname langer dan 24 uur is vertraagd, of wanneer de pil meerdere keren wordt vergeten. Hierover dienen additionele waarschuwingen in de productinformatie te worden opgenomen. Op dit gebied dient de productinformatie in lijn te worden gebracht met de productinformatie van Yaz. Ten aanzien van het veiligheidsrisico dat optreedt door het onderdrukken van de oestrogeenspiegels (lagere botdichtheid op latere leeftijd) stelt de firma voor een Post-Approval Safety Study (PASS) uit te voeren waarin dit wordt onderzocht. Het College heeft twijfels over o.a. de technische uitvoerbaarheid van deze studie, aangezien bij jonge vrouwen tot 26 jaar de botdichtheid nog toeneemt. Naar verwachting zal de afname in botdichtheid echter niet dusdanig zijn dat het een doorslaggevende rol speelt in de benefit/risk balans. Daarom kan worden volstaan met een categorie 3 studie. Conclusie Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De dissolutieprofielen van de verschillende batches die zijn gebruikt in de klinische studies komen niet voldoende overeen en dit is een major objection. 853e Collegevergadering 20 april pagina 11

12 Agendapunt 3.2.e Thorinane Productnaam Werkzaam bestanddeel Farmaceutische vorm en sterkte Indicatiegebied ATC-code Procedure Thorinane enoxaparine oplossing voor injectie: 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg Cardiovasculair B01AB05 Centrale Procedure: Rapporteur= Oostenrijk, Co-Rapporteur= Ierland RVG-nummer , , , , en Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Prophylaxis of venous thromboembolism, particularly in patients undergoing orthopaedic, internal medicine or general surgery. Prophylaxis of venous thromboembolism in medical patients bedridden due to acute illnesses including acute heart failure, acute respiratory failure, severe infections, as well as exacerbation of rheumatic diseases causing immobilization of the patient (applies to doses of 40 mg/0.4 ml). Treatment of deep vein thrombosis (DVT), complicated or uncomplicated by pulmonary embolism. Treatment of unstable angina and non-qwave myocardial infarction, in combination with acetylsalicylic acid (ASA). Treatment of acute ST-segment Elevation Myocardial Infarction (STEMI) including patients who will be treated conservatively or who will later undergo percutaneous coronary angioplasty (applies to doses of 60 mg/0.6 ml, 80 mg/0.8 ml, and 100 mg/1 ml). Blood clot prevention in the extracorporeal circulation during haemodialysis. Dit is een biosimilar aanvraag met Clexane als referentiegeneesmiddel. De aangevraagde indicatie is niet geheel gelijk aan de indicatie van Clexane. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 833 e Collegevergadering (d.d. 2 juli 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is biosimilarity niet aangetoond. Op gebied van kwaliteit resteren een major objections over verschillende openstaande kwesties met betrekking tot de structurele analyse. Daarnaast is een overkoepelende major objection geformuleerd over het ontbreken van een geïntegreerde vergelijking die zich met name richt op de vergelijkbaarheid van de immunogeniciteit die onvoldoende is onderzocht. Kwaliteit De major objections die in de vorige ronde resteerden over verschillende openstaande kwesties met betrekking tot de structurele analyse zijn grotendeels opgelost, maar een aantal openstaande zaken verhinderen vooralsnog een adequaat oordeel over de biosimilarity op gebied van kwaliteit. Non-klinische onderzoeken en Klinische onderzoeken Opnieuw wordt uitvoerig stilgestaan bij de vergelijkbaarheid van de immunogeniciteit van Thorinane en het referentiegeneesmiddel. Volgens de Rapporteurs zijn in vitro/ in vivo data nodig om inzicht te krijgen in mogelijke immunogeniciteitsverschillen. Het College steunt deze zienswijze niet. Het College wijst op de beperkingen van dergelijke non-klinische in vitro modellen; het is zeer de vraag of deze bij enoxaparines uitsluitsel kunnen geven over mogelijke verschillen in immunogeniciteit. Ook klinische studies geven volgens het College geen uitsluitsel op gebied van immunogeniciteit. Het is bekend dat heparines als enoxaparine een lage incidentie van Heparin-Induced Thrombocytopenia (HIT) geven. Dit houdt in dat een erg omvangrijke klinische studie uitgevoerd zou moeten worden om voldoende betekenisvolle data te kunnen genereren. Daarom heeft adequate monitoring van HIT in postmarketing data in dit geval de voorkeur van het College boven klinische studies. Indien de resterende punten op gebied van kwaliteit worden opgelost en biosimilarity op gebied van kwaliteit voldoende is aangetoond, dan is het College van mening dat de adequate monitoring van HIT in postmarketing data voldoende basis biedt voor het ondervangen van mogelijke (onwaarschijnlijke) immunogeniteitsverschillen. Hierbij wordt opnieuw benadrukt dat de bekende lage incidentie van HIT bij 853e Collegevergadering 20 april pagina 12

13 heparines voor het College een belangrijk gegeven is op basis waarvan in dit geval kan worden toegestaan dat de immunogeniciteit niet in de non-klinische modellen of klinische studies is onderzocht. Conclusie Op basis van de huidige beschikbare data is het College er nog niet van overtuigd dat biosimilarity is aangetoond. Vergelijkbare werkzaamheid is aangetoond, en mogelijke (onwaarschijnlijke) verschillen op gebied van immunogeniciteit kunnen worden ondervangen middels adequate monitoring van HIT in postmarketing data. Echter, een aantal openstaande punten op gebied van kwaliteit dienen te worden opgelost alvorens de biosimilarity adequaat kan worden beoordeeld. 853e Collegevergadering 20 april pagina 13

14 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Er zijn geen producten in deze categorie geagendeerd. 853e Collegevergadering 20 april pagina 14

15 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag april 2016 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Bredere scope lopende artikel 20 arbitrageprocedure van direct werkende antivirale middelen voor hepatitis C De PRAC heeft een lopende artikel 20 arbitrageprocedure een bredere scope gegeven. Het gaat om de zogeheten direct werkende antivirale middelen (Daklinza, Exviera, Harvoni, Olysio, Sovaldi en Viekirax) voor de behandeling van chronische (langdurige) hepatitis C (een infectieziekte die de lever aantast en wordt veroorzaakt door het hepatitis C-virus). In maart 2016 is de PRAC een arbitrageprocedure gestart nadat zich een aantal gevallen van reactivering van hepatitis B voordeden. Het betrof patiënten die met het hepatitis B- en C-virus waren geïnfecteerd en met direct werkende antivirale middelen voor hepatitis C werden behandeld. In april 2016 kwamen onderzoeksgegevens beschikbaar over het risico op terugkeer van leverkanker (hepatocellulair carcinoom) bij patiënten die met deze geneesmiddelen werden behandeld. Hieruit bleek dat deze patiënten het risico hadden dat de kanker bij hen eerder terugkwam dan bij patiënten met hepatitis C die niet met direct werkende antivirale middelen werden behandeld. De lopende arbitrageprocedure is daarom uitgebreid met het risico op leverkanker bij gebruik van deze geneesmiddelen. Artikel 20 arbitrageprocedure canagliflozine De PRAC is een artikel 20 arbitrageprocedure gestart van het diabetesgeneesmiddel canagliflozine nadat in het lopende klinische onderzoek CANVAS een toename van het aantal amputaties, voornamelijk van tenen, was waargenomen. Zowel de placebo- als de behandelgroep had patiënten bij wie een amputatie van een onderste ledemaat noodzakelijk was. Een oorzakelijk verband met canagliflozine is op dit moment niet aangetoond. De PRAC heeft de firma om data gevraagd om te kunnen beoordelen of canagliflozine tot een verhoogd risico op amputatie van de tenen leidt. Canagliflozine is de werkzame stof in twee centraal toegelaten diabetesmiddelen: Invokana en Vokanamet (dat ook metformine bevat). 853e Collegevergadering 20 april pagina 15

16 Agendapunt 4.1.b SSRIs/ SNRIs Productnaam SSRIs/ SNRIs Werkzaam bestanddeel paroxetine, mirtazapine, sertraline, fluoxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, venlafaxine, duloxetine Farmaceutische diversen vorm en sterkte Indicatiegebied Psychiatrie ATC-code N06AB/N06AX Procedure Signaaldetectie: Lead Member State = Nederland, Zweden, Frankrijk, Verenigd Koninkrijk, Spanje RVG-nummer diversen Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) procedure naar aanleiding van een signaal dat in september 2015 Frankrijk is aangedragen. Het signaal betreft een risico op misvorming en een risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen (met name Autisme Spectrum Stoornis [ASS]) bij pasgeborenen dat wordt geassocieerd met gebruik van Selectieve Serotonine-Heropnameremmers (SSRI s) of selectieve serotonine-en-noradrenalineheropnameremmers (SNRI s) gedurende de zwangerschap. Naar aanleiding hiervan is de betreffende firma s gevraagd een cumulative review op te stellen. Op basis van de cumulative reviews komt het College tot de conclusie dat voor paroxetine, mirtazapine, sertraline, fluvoxamine, citalopram, escitalopram, venlafaxine en duloxetine geen causaal verband aangetoond kan worden, en dat geen wijziging productinformatie of andere actie noodzakelijk is. Voor fluoxetine geeft lead member state Frankrijk aan dat de data weliswaar tegenstrijdig zijn, maar dat een verhoogd risico op ASS niet uitgesloten kan worden. Derhalve stelt Frankrijk voor Health Care Professionals) te infomeren via een wijziging in rubriek 4.6 (Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC). Het College en de overige lead member states delen deze zienswijze niet; de huidige beschikbare data voor fluoxetine wijzen niet op een causaal verband. Benadrukt wordt dat de zienswijze van Frankrijk over fluoxetine gebaseerd is op dezelfde data waarop het College en de overige lead member states hun zienswijze voor de andere werkzame bestanddelen baseren. 853e Collegevergadering 20 april pagina 16

17 Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 853e Collegevergadering 20 april pagina 17

18 Presentielijst Collegeleden Prof.dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Mw. dr. V. Deneer Dr. A.A.M. Franken Directie / Secretariaat Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. J.L. Hillege Dr. M. Maliepaard Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Mw. drs. I.M. Mulder-van Dam Drs. G.R. Rooijer Farmacotherapeutische groep II E.C. Bojtor Msc Drs. W. van Brussel Mw. Dr. E.G.J. Carrière Mw. L.A.C. Claessen Farmacotherapeutische groep III Mw. A.I. van Ee Mw. P.B. van Hennik Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Farmacotherapeutische groep IV Drs. E. Hergarden Geneesmiddelenbewaking Mw. N. Babae Mw. Dr. L.D. Gross-Martirosyan Dr. M. Kwa Prof. dr. P.A. de Graeff Dr. P.A.F. Jansen Mw. dr. J.M.L. van Rensen Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. S.M.J.M. Straus Dr. J.J.C.M. Romme Dr. M. van Teijlingen Mw. Dr. A.N. El Gazayerly Mw. Drs. N.A.H. Visser Mw. E.F.W. van Vlijmen Mw. L. Spruijt Mw. dr. H.J. van der Woude J.P.T. Span Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Mw. M.J.H.A. Vanenburg Kwaliteit Dr. M.H.N. Hoefnagel Drs. P.M.J. Jongen W. Iwema Bakker Mw. Drs. O.A. Lake FTK Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma 853e Collegevergadering 20 april pagina 18