DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 851 e vergadering van het 4 mei 2016 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 23 maart 2016 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Definitieve versie openbaar verslag. Aanpassing betreft de agendapunten: 3.1.a, 3.1.b, 3.1.c, 3.1.d, 3.2.a, 3.2.e, 3.2.i, 3.2.j en 3.3.a. definitief 1.1 Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Translarna ataluren Spierziekten 3.1.b Cediranib cediranib Oncologie 3.1.c Rezleo reslizumab Luchtwegen 3.1.d Easygol macrogol Gastro-intestinaal 3.2 Producten Europees (overige) 3.2.a Zontivity vorapaxar Cardiovasculair 3.2.b Dropcys mercaptamine (cysteamine) Oogheelkunde 3.2.c Agendapunt vervallen 3.2.d Kyprolis carfilzomib Oncologie 3.2.e Dacepton apomorfine Neurologie 3.2.f Halaven eribuline Oncologie 851e Collegevergadering 23 maart pagina 1

2 3.2.g 3.2.h 3.2.i 3.2.j Avastin bevacizumab Oncologie SB2 infliximab Reumatoïde artritis Haldoperidol haloperidol Psychiatrie Haldol haloperidol decanoaat Psychiatrie 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Epanutin fenytoïne Neurologie / Cardiovasculair 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag maart Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 851e Collegevergadering 23 maart pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 851 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Agendapunt 3.2.e is van de agenda geschrapt. Na agendapunt 1.4 volgen de agendapunten 3.1.b, 3.2.d, 3.2.f en 3.2.g. Daarna wordt de agenda ongewijzigd voortgezet vanaf agendapunt 3.1.d. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen Collegeverslagen of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen Collegelid Van Rensen is verhinderd. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Translarna Translarna ataluren RVG-nummer --- Zaaknummer granules voor orale suspensie: 125 mg Spierziekten M09AX03 Centrale : Rapporteur= Nederland, Co-Rapporteur= Spanje Het betreft de 1 e ronde van een herregistratie via de centrale procedure. De huidige goedgekeurde indicatie is: Translarna is indicated for the treatment of Duchenne muscular dystrophy resulting from a nonsense mutation in the dystrophin gene, in ambulatory patients aged 5 years and older (see section 5.1). Efficacy has not been demonstrated in non-ambulatory patients. The presence of a nonsense mutation in the dystrophin gene should be determined by genetic testing (see section 4.4). Aan Translarna is een conditional approval toegekend die jaarlijks hernieuwd dient te worden totdat de firma aan de gestelde conditie heeft voldaan. De volgende conditie is opgelegd: De firma dient een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde bevestigende studie (020) uit te voeren waarin de werkzaamheid en veiligheid van ataluren 10, 10, 20 mg/kg wordt onderzocht bij patiënten met nonsense mutatie Duchenne spierdystrofie. Klinische onderzoeken De conditional approval is afgegeven op basis van een post hoc analyse die is uitgevoerd op studie 007. Deze post hoc analyse wees op werkzaamheid bij de ADP (Ambulatory Decline Phase) populatie. Inmiddels is het finale rapport van de studie 020 beschikbaar gekomen. De resultaten van studie 020 bevestigen niet het beeld dat de post hoc analyse van studie (007) schetste; er wordt geen klinisch of statistisch significant effect gezien op het primaire eindpunt of op de secundaire eindpunten in de subgroep waarvoor de registratie is afgegeven. Dit zorgt voor een discussie over de benefit/risk balans, waarbij het College tot de conclusie komt dat deze negatief is op basis van de nu beschikbare data. Er blijkt geen sprake te zijn van een klinisch relevant effect. Voorgesteld wordt deze conclusie voor te leggen aan een Scientific Advisory Group (SAG). Als uiteindelijk op Europees niveau besloten wordt de continuering van de registratie niet te verlenen moet een plan worden opgesteld voor patiënten die met het huidige product worden behandeld. Het College is negatief ten aanzien van de continuering van de registratie van dit geneesmiddel. Dit geneesmiddel is goedgekeurd op voorwaarde dat de resultaten die werden gezien in een post hoc analyse van studie 007 zouden worden bevestigd door de resultaten van studie 020. Dit blijkt niet het geval te zijn, waarmee de basis voor de initiële goedkeuring van dit geneesmiddel komt te vervallen. Er blijkt geen sprake te zijn van een klinisch relevant effect. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 4

5 Agendapunt 3.1.b Cediranib Cediranib cediranib RVG-nummer , Zaaknummer filmomhulde tabletten: 15 en 20 mg Oncologie L01XE32 Centrale : Rapporteur= Nederland, Co-Rapporteur= Denemarken Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Tradename in combination with platinum-based chemotherapy followed by maintenance monotherapy is indicated for the treatment of adult patients with platinum sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (including fallopian tube or primary peritoneal). De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 839 e Collegevergadering (d.d. 1 oktober 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Op dit moment is het College nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Een winst in PFS en OS is aangetoond, maar twijfels over de betrouwbaarheid van de effectschatting op gebied van PFS maken de benefit/risk balans vooralsnog negatief. Daarnaast resteert een major objection op gebied van de kwaliteit. Kwaliteit De major objection die in de vorige ronde werd geformuleerd over het uitgangsmateriaal voor het werkzame is opgelost. Tevens zijn de vragen over de genotoxische onzuiverheden voldoende beantwoord. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In de vorige ronde leidden twijfels over de wijze waarop de Progression Free Survival (PFS) winst is vastgesteld tot een major objection over de betrouwbaarheid van de effectschatting. In onderhavige ronde is de robuustheid van PFS als eindpunt bevestigd door drie sensitiviteitsanalyses. Hiermee is de major objection opgelost. De major objection over de benefit/risk balans van cediranib in de maintenance fase blijft onopgelost. In de vorige ronde werd duidelijk dat het effect in de maintenance fase relatief weinig bijdraagt aan het effect dat wordt bereikt in de inductiefase. Tevens zijn de bijwerkingen in de maintenance fase ernstiger. Dit maakt de benefit/risk balans negatief. Er zijn kritische Good Clinical Practice (GCP) bevindingen gedaan. Deze zijn mogelijk van invloed op de betrouwbaarheid van de veiligheidsdata. Hierover is een major objection geformuleerd. Op dit moment is het College nog steeds niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. Hoewel de robuustheid van PFS als eindpunt is aangetoond blijft de benefit/risk balans van cediranib in de maintenance fase negatief en zorgen kritische GCP bevindingen voor vraagtekens over de betrouwbaarheid van de veiligheidsdata. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 5

6 Agendapunt 3.1.c Rezleo Rezleo reslizumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor infusie: 10 mg/ml Luchtwegen R03DX08 Centrale : Rapporteur= Nederland, Co-Rapporteur= Ierland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: CINQAERO is indicated as add on treatment in adult patients with severe eosinophilic asthma. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 839 e Collegevergadering (d.d. 1 oktober 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De voorgestelde indicatie is te breed en dient te worden beperkt tot patiënten met ernstige ( severe ) eosinofiele astma. Kwaliteit & Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In onderhavige ronde is de indicatie beperkt tot patiënten met ernstige ( severe ) eosinofiele astma. Daarmee is het belangrijkste bezwaar van het College uit de vorige ronde opgelost. De indicatie is nu in lijn met de patiëntenpopulatie die is onderzocht in de klinische studies. De Co-Rapporteur is het niet eens met de voorgestelde indicatie, en vindt dat deze in lijn moet worden gebracht met de indicatie van Nucala: Nucala is indicated as an add-on treatment for severe refractory eosinophilic asthma in adult patients. Het College wijst er op dat de studies voor Nucala zijn uitgevoerd toen het Global Initiative for Asthma (GINA) richtsnoer nog niet beschikbaar was. In de studies met Rezleo zijn patiënten geïncludeerd die op basis van het GINA richtsnoer onder de noemer ernstig vallen en waarvan slechts een deel (30-40%) als refractair geclassificeerd kan worden. In deze studies is bij deze bredere patiëntenpopulatie een duidelijk effect aangetoond. Er blijkt geen sprake te van een verhoogd risico op maligniteiten. De other concern die hierover in de vorige ronde werd geformuleerd blijft echter bestaan omwille van een aantal numerieke onduidelijkheden. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De indicatie is beperkt tot patiënten met ernstige eosinofiele astma en daarmee is deze in lijn met de patiëntenpopulatie waarbij werkzaamheid is aangetoond. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 6

7 Agendapunt 3.1.d Easygol Easygol macrogol RVG-nummer Zaaknummer poeder voor drank: 52,5 g macrogol per dosis Gastro-intestinaal A06AD65 Decentrale : RMS= Nederland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: For bowel cleansing prior to any clinical procedures requiring a clean bowel e.g. bowel endoscopy or radiology. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 840 e Collegevergadering (d.d. 14 oktober 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De toegevoegde waarde van simeticon aan het product is niet aangetoond. Kwaliteit In de vorige ronde werd de firma verzocht een aantal specifieke specificaties aan te scherpen. Volgens de firma is dit niet haalbaar. Zonder de aanscherping van de specificaties is het fabricageproces mogelijk onvoldoende onder controle en hierover is een major objection geformuleerd. Tevens is een major objection geformuleerd over het ontbreken van een Qualified Person (QP) verklaring voor twee van de productielocaties. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Literatuurdata laten zien dat simethicon de hoeveelheid gasbellen reduceert en in behandelrichtlijnen wordt simethicon aanbevolen vanwege een verbetering van zichtbaarheid van mucosa. In de klinische studies was verbeterde zichtbaarheid een secundair eindpunt en de verschillen waren klein en niet statistisch significant. In de klinische praktijk wordt dit product reeds gebruikt bij deze indicatie. Hoewel de onderbouwing niet geheel voldoet aan de regulatoire eisen geeft dit voor het College de doorslag om positief te worden. Wel is het College van mening dat in de productinformatie geen claim mag worden opgenomen over verbetering van zichtbaarheid van mucosa. Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de twee major objections op gebied van kwaliteit worden opgelost. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 7

8 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Zontivity Zontivity vorapaxar RVG-nummer Zaaknummer filmomhulde tabletten: 2,08 mg Cardiovascular B01AC26 Centrale : Rapporteur= Verenigde Koninkrijk, Co-Rapporteur=Estland Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Myocardial Infarction (MI) - Zontivity, co-administered with acetylsalicylic acid (ASA) and, where appropriate, clopidogrel, is indicated for the reduction of atherothrombotic events in adult patients with a history of myocardial infarction (MI). Peripheral Arterial Disease (PAD) - Zontivity, co-administered with acetylsalicylic acid (ASA) and/or, where appropriate, clopidogrel, is indicated for the reduction of atherothrombotic events in adult patients with symptomatic peripheral arterial disease (PAD). Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 843 e Collegevergadering (d.d. 26 november 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is de balans voor patiënten met PAD negatief. Klinische onderzoeken De firma heeft geen nieuwe data ingediend. Wel is een analyse uitgevoerd waaruit zou blijken dat werkzaamheid bij PAD vergelijkbaar is met de werkzaamheid bij het belangrijkste cohort (PAD en CAD) en met het CAD cohort. Dit gaat vergezeld van een breder betrouwbaarheidsinterval. Daarnaast zijn data overlegd van symptomatische PAD patiënten. Tot slot blijkt dat behandeling met voraxapar leidt tot afname in hospitalisatie en een afname in revascularisatieprocedures. Op basis van deze overwegingen is voldoende aannemelijk gemaakt dat behandeling met voraxapar klinische voordelen biedt bij de voorgestelde indicatie. Op gebied van veiligheid blijkt het bloedingsrisico bij combinaties aspirine+voraxapar en clopidogrel+voraxapar niet significant hoger te zijn dan bij aspirine of clopidogrel monotherapie. Data over de triple combinatie (aspirine+voraxapar+clopidogrel) ontbreken. Dit is een major objection. Deze data zijn nodig voor een adequate weging van de benefit/risk balans van de triple therapie. De indicatie die in onderhavige ronde wordt voorgesteld is opgesplitst. Dit is opmerkelijk, aangezien de uitgesplitste indicaties zijn gebaseerd op één klinische studie. Indien het advies over achtergrondgebruik van aspirine en/of clopidogrel verschilt per indicatie dan is het uitsplitsen geoorloofd. Indien dit niet het geval is dan heeft het College een sterke voorkeur voor het samennemen van beide indicaties. Het College is nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans voor dit geneesmiddelen met deze indicatie. Behandeling met voraxapar biedt klinische voordelen, maar het bloedingsrisico bij triple therapie (aspirine+voraxapar+clopidogrel) is nog onduidelijk. Dit is een major objection. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 8

9 Agendapunt 3.2.b Dropcys RVG-nummer Zaaknummer Dropcys mercaptamine (cysteamine) poeder en oplosmiddel voor oplossing voor intraoculaire instillatie: 0,1% w/v Oogheelkunde S01XA21 Centrale : Rapporteur= Ierland, Co-Rapporteur= Verenigd Koninkrijk In de oorspronkelijke aanvraag waren Spanje en Polen de Rapporteurs. Het betreft een herbeoordeling naar aanleiding van een bezwaar op de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) opinie in de arbitrageprocedure volgens artikel 9(2) via de centrale procedure. De initiële aanvraag betreft de volgende indicatie: DROPCYS is a medicinal product for ocular use indicated in the prevention and treatment of corneal cystine deposits in patients with cystinosis receiving oral mercaptamine therapy. DROPCYS should be used from the time of diagnosis. De 3 e ronde van de initiële aanvraag is besproken in de 842 e Collegevergadering (d.d. 11 november 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van WEU is de werkzaamheid onvoldoende aangetoond en hierover is een aantal major objections geformuleerd. Daarnaast zijn major objections geformuleerd over verschillende aspecten van de formulering die onvoldoende zijn onderbouwd. Kwaliteit De kwaliteit van dit geneesmiddel is nog steeds niet acceptabel. Major objections resteren ten aanzien van het gehalte conserveermiddel benzalkonium chloride en de ph / buffercapaciteit van het geneesmiddel. De major objections over de microbiële zuiverheid na reconstitutie en over de stabiliteit tijdens gebruik zijn opgelost. Non-klinische onderzoeken en Klinische onderzoeken Tijdens de herbeoordeling zijn geen nieuwe data aangeleverd en zijn geen nieuwe inzichten opgedaan. Op basis van de huidige beschikbare data blijft het College van mening dat de werkzaamheid van de 0,1% mercaptamine onvoldoende is aangetoond. Verder blijven de aanwezigheid van benzalkonium chloride (BAK) en de lage ph zorgen voor twijfels over de veiligheid. De major objections die hierover zijn geformuleerd blijven bestaan. Ook de major objection over het preventiedeel van de indicatie blijft bestaan aangezien onderbouwing ontbreekt. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het College ziet geen aanleiding om zijn eerder ingenomen standpunt te wijzigen. De werkzaamheid van 0,1 % mercaptamine is onvoldoende aangetoond en verschillende aspecten van de formulering zijn onvoldoende onderbouwd. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 9

10 Agendapunt 3.2.d Kyprolis Kyprolis carfilzomib RVG-nummer Zaaknummer poeder voor oplossing voor injectie: 60 mg Oncologie L01XX45 Centrale : Rapporteur= Spanje, Co-Rapporteur= Frankrijk Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Kyprolis in combination with either lenalidomide and dexamethasone or dexamethasone alone is indicated for the treatment of adult patients with multiple myeloma who have received at least one prior therapy. Toe te voegen tekst is onderstreept. Voor de nieuwe indicatie wordt een hogere dosering carfilzomib voorgesteld. Klinische onderzoeken De variatie wordt onderbouwd met de resultaten van een klinische fase III studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van carfilzomib+dexamethason is vergeleken met de werkzaamheid en veiligheid van bortezomib+dexamethason bij patiënten met recidiverend multipel myeloom. Op basis van deze studie is de werkzaamheid van carfilzomib in combinatie met alleen dexamethason voldoende aangetoond en het veiligheidsprofiel is acceptabel. De voorgestelde hogere dosering van carfilzomib wordt acceptabel geacht. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. heid is aangetoond en het veiligheidsprofiel is acceptabel. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 10

11 Agendapunt 3.2.e Dacepton Dacepton apomorfine RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor injectie in een cartridge: 10mg/ml Neurologie N04BC07 Decentrale : RMS= Oostenrijk Het betreft een wederzijdse erkenningsprocedure die is doorverwezen naar de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised s (CMDh). Een arbitrageprocedure wordt gestart indien één of meerdere Concerned Member States (CMS) de beoordeling van de Reference Member State (RMS) niet kan/kunnen erkennen. Het dossier wordt vervolgens besproken in de CMDh. De oorspronkelijke aanvraag betreft een soort generieke aanvraag (hybride aanvraag) met ApoGo PEN als referentiegeneesmiddel. De aangevraagde indicatie is gelijk aan de indicatie van het referentiegeneesmiddel: Treatment of motor fluctuations ( on-off phenomena) in patients with Parkinson's disease which are not sufficiently controlled by oral anti-parkinson medication. De toedieningspen van Dacepton wijkt af van de toedieningspen van het referentiegeneesmiddel. De drie onderdelen waarop de aangevraagde toedieningspen wezenlijk verschilt zijn wijze van afgifte (manual/spring-driven), minimale/maximale dosering en dialing resolutie. Volgens de RMS kunnen deze verschillen tussen de pennen worden ondervangen met instructies in de productinformatie. Nederland was van mening dat dit onvoldoende was onderzocht door de firma. Voor Nederland was dit aanleiding om de procedure door te verwijzen naar de CMDh. In de arbitrageprocedure is een aantal vragen naar de firma gestuurd. Deze gingen o.a. over de effectiviteit van de voorgestelde maatregelen die het risico op doseringsfouten moeten minimaliseren. Inmiddels heeft de firma de productinformatie en het Risk Management Plan (RMP) bijgewerkt met de volgende informatie: Patients and caregivers must receive detailed instructions in the preparation and injection of doses, with particular attention paid to the correct use of the required dosing pen (see instructions for use included with the dosing pen). Het College is van mening dat de productinformatie en het RMP tevens moeten worden bijgewerkt met een uitgebreide instructies voor gebruik van de pen. De productinformatie van het referentiegeneesmiddel bevat al een dergelijke instructie voor gebruik. De firma wordt verzocht te bediscussiëren hoe de pen op de Nederlandse markt wordt geïntroduceerd, met nadruk op de informatie naar patiënten toe. Voorkomen moet worden dat de introductie van een nieuwe pen leidt tot verwarring bij patiënten. Hierbij wordt verwezen naar de website van de Nederlandse Parkinson Vereniging, waar goede voorbeelden te vinden zijn van duidelijk uitleg rondom de toepassing van dergelijke pennen in de praktijk. De patiëntenvereniging moet worden betrokken bij het voorbereiden van de communicatie. Het College besluit een Europese bredere discussie te starten over het toekennen van registraties aan producten die vergezeld gaan van maatregelen waarvan het belang voor de patiënt niet altijd evident is. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 11

12 Agendapunt 3.2.f Halaven Halaven eribuline RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor injectie: 0,44 mg/ml Oncologie L01XX41 Centrale : Rapporteur= Zweden, Co-Rapporteur= Denemarken Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Treatment of adult patients with locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed after at least one chemotherapeutic regimen for advanced disease (see section 5.1). Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting unless patients were not suitable for these treatments. HALAVEN is also indicated for the treatment of adult patients with unresectable liposarcoma or leiomyosarcoma who have received prior systemic therapy for advanced or metastatic disease (see section 5.1). Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de variatie is besproken in de 841 e Collegevergadering (d.d. 29 oktober 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Een major objection resteert. Niet bij elke subgroep patiënten in de indicatie is werkzaamheid aangetoond. Klinische onderzoeken Additionele analyses op gebied van Overall Survival (OS) en Progression Free Survival (PFS) bevestigen de primaire resultaten; alleen bij de subgroep patiënten met liposarcoom wordt een OS winst gezien. Voor de subgroep patiënten met leiomyosarcoom wordt geen OS of PFS winst gezien. Daarom dient de indicatie te worden beperkt tot patiënten met liposarcoom. In de vorige ronde werd de firma verzocht de behandeling van patiënten die minder dan twee voorgaande systemische behandelingen ondergingen te rechtvaardigen. Dit aangezien in de klinische studie alleen patiënten zijn geïncludeerd die al twee of meer systemische behandelingen (waaronder een antracycline regime) hadden ondergaan. Inmiddels is duidelijk dat de resultaten van de twee ondersteunende studies bevestigen dat eribuline ook werkzaam is bij patiënten die één voorafgaande behandeling hadden ondergaan. Op basis van deze overwegingen kan het College akkoord gaan met de volgende indicatie: HALAVEN is also indicated for the treatment of adult patients with unresectable liposarcoma or leiomyosarcoma who have received prior anthracycline containing therapy (unless unsuitable) systemic therapy for advanced or metastatic disease. Toe te voegen tekst is onderstreept. Het College is positief ten aanzien van de voorgestelde indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat deze als volgt wordt verwoord: HALAVEN is also indicated for the treatment of adult patients with unresectable liposarcoma or leiomyosarcoma who have received prior anthracycline containing therapy (unless unsuitable) systemic therapy for advanced or metastatic disease. Toe te voegen tekst is onderstreept. Alleen bij patiënten met liposarcoom is een klinisch relevant effect aangetoond. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 12

13 Agendapunt 3.2.g Avastin Avastin bevacizumab RVG-nummer Zaaknummer concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie: 25 mg/ml Oncologie L01X C07 Centrale : Rapporteur= Denemarken, Co-Rapporteur= Noorwegen Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de huidige goedgekeurde indicatie: Avastin (Bevacizumab) is indicated in combination therapy for a variety of tumours including metastasized carcinoma of the colon or rectum, metastatic breast cancer (MBC), renal cell carcinoma (RCC), ovarian cancer (EOC), NSCLC (in combination with platinum-based chemotherapy) and cervical cancer. Bevacizumab, in combination with erlotinib, is indicated for first-line treatment of adult patients with unresectable advanced, metastatic or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) activating mutations. Toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 840 e Collegevergadering (d.d. 14 oktober 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Major objections resteren over de methodologie en de externe validiteit van de klinische studie. Klinische onderzoeken De twijfels over de robuustheid van de aangetoonde Progression Free Survival (PFS) winst zijn in onderhavige ronde voldoende weggenomen. Hoewel nog geen sprake is van een Overall Survival (OS) winst, wordt de 6 maanden winst in PFS als klinisch relevant beschouwd. Wanneer de OS data beschikbaar komen dienen deze in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) te worden opgenomen. Dit is een other concern. Ten aanzien van de externe validiteit van de klinische studie is in onderhavige ronde duidelijk geworden dat de PFS winst die is behaald bij Aziatische patiënten relevant is voor de Kaukasische patiëntenpopulatie. Er zijn geen verschillen geïdentificeerd die mogelijk kunnen leiden tot een verschil in werkzaamheid. De gediagnosticeerde EGFR mutaties bij de Aziatische patiënten komen voldoende overeen met de gediagnosticeerde EGFR mutaties bij Kaukasische patiënten om de studieresultaten te kunnen extrapoleren. Wel dienen de specifieke activerende EGFR mutaties van de onderzochte Aziatische patiënten te worden opgenomen in rubriek 5.1 (farmacodynamische eigenschappen) van de SmPC. Hiernaar dient te worden verwezen in de rubriek 4.1 (therapeutische indicaties). Het veiligheidsprofiel van bevacizumab is bekend en hanteerbaar. Het College is positief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel, op voorwaarde dat de specifieke activerende EGFR mutaties worden opgenomen in rubriek 5.1 van de SmPC. De aangetoonde PFS winst van 6 maanden is klinisch relevant en kan worden geëxtrapoleerd naar de Kaukasische patiëntenpopulatie. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 13

14 Agendapunt 3.2.h SB2 SB2 infliximab RVG-nummer Zaaknummer poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie: 100 mg Reumatoïde artritis L04AB02 Centrale : Rapporteur= Duitsland, Co-Rapporteur= Denemarken Het betreft de 4 e ronde van een biosimilar aanvraag via de centrale procedure met Remicade als referentiegeneesmiddel. De firma vraagt dezelfde indicaties aan als voor Remicade zijn goedgekeurd: Rheumatoid arthritis, Adult Crohn s disease, Paediatric Crohn s disease, Ulcerative colitis, Paediatric ulcerative colitis, Ankylosing spondylitis, Psoriatic arthritis, Psoriasis. Dit is een verkorte weergave van de indicaties. De 3 e ronde van de aanvraag is besproken in de 849 e Collegevergadering (d.d. 17 februari 2016). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is geen biosimilarity aangetoond tussen SB2 en het referentiegeneesmiddel. Het is niet uitgesloten dat het verschil in antilichaamvorming dat wordt gezien tussen SB2 en het referentiegeneesmiddel wordt veroorzaakt door een verschil op gebied van kwaliteit. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Kwaliteit & Klinische onderzoeken Het College blijft bij zijn eerder ingenomen standpunt dat biosimilarity onvoldoende is aangetoond. Opnieuw wordt gewezen op het verschil in immunogeniciteit dat tussen SB2 en het referentiegeneesmiddel wordt gezien in twee studies met gezonde vrijwilligers en met patiënten met reumatoïde artritis (RA). Anti-Drug Antibodies (ADA s) beïnvloeden de farmacokinetiek (PK) van infliximab en verminderen de werkzaamheid. Dit wordt bevestigd door de resultaten van de klinische fase III waarin de werkzaamheid van infliximab bij ADA negatieve patiënten is vergeleken met de werkzaamheid van infliximab bij ADA positieve patiënten. Tevens blijkt de American College of Rheumatology 20% improvement criteria (ACR20) het laagst te zijn bij ADA positieve patiënten. Op basis van deze overwegingen is het College het niet eens met de zienswijze van de Rapporteur dat het verschil in immunogeniciteit dat wordt gezien in de klinische studies niet klinisch relevant is. Op basis van de huidige beschikbare data kan niet worden uitsloten dat het verschil in immunogeniciteit tussen SB2 en het referentiegeneesmiddel veroorzaakt wordt door kwaliteitsverschillen. Op kwaliteitsgebied is nog geen root cause gevonden, maar dit houdt niet in dat er geen root cause is. De multidisciplinaire major objection die in de vorige ronde is geformuleerd blijft onopgelost. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Op basis van de huidige beschikbare data is biosimilarity onvoldoende aangetoond tussen SB2 en het referentiegeneesmiddel. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 14

15 Agendapunt 3.2.i Haldoperidol Haldoperidol haloperidol oplossing voor injectie: 5 mg/ml druppels: 2 mg/ml tabletten: 10 mg Psychiatrie N05AD01 Centrale : Rapporteur= Duitsland, Co-Rapporteur= Kroatië RVG-nummer 03185, 03186, Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 30 via de centrale procedure. De huidige goedgekeurde indicaties in Nederland zijn: Behandeling van: psychosen; manie; symptomatische behandeling van ernstige vormen van opwinding en onrust; tics en choreatische bewegingen; kortdurende behandeling van misselijkheid en braken veroorzaakt door matige prikkeling indien andere middelen falen of gecontra-indiceerd zijn. De 1 e ronde van deze arbitrageprocedure is besproken in de 826 e Collegevergadering (d.d. 18 maart 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College vindt het belangrijk dat in de indicaties wordt verwezen naar syndromen in plaats van symptomen. Dit sluit aan bij de wijze waarop DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) klasse V is ingedeeld. Het College is zich er echter ook van bewust dat psychose niet alleen optreedt bij schizofrenie, en dat haloperidol in de huidige klinische praktijk reeds breed wordt ingezet. Hier is in de commentaren op de indicaties rekening mee gehouden. In onderhavige ronde wordt het indicatievoorstel van de firma besproken. Toe te voegen tekst is onderstreept. HALDOL solution for injection is indicated in adult patients for the following: Treatment of severe acute psychomotor agitation associated with psychotic disorder or manic episodes of bipolar I disorder, for rapid control when oral therapy is not appropriate. Het College kan akkoord gaan met deze wijziging. Treatment of delirium when non-pharmacological treatments have failed. Deze indicatie moet als volgt worden aangepast: Acute treatment of psychotic symptoms of delirium when non-pharmacological treatments have failed. Hiermee wordt hypoactief delirium uitgesloten van de indicatie. As an adjunct to benzodiazepines in the treatment of delirium, delusions or hallucinations in alcohol withdrawal syndrome. Het College kan akkoord gaan met het verwijderen van deze indicatie. Treatment of agitation in acute alcohol intoxication. Deze indicatie kan worden verwijderd indien de deliriumindicatie behouden blijft. Treatment of choreatic movement disorders, including Huntington s disease, when other medicinal products are ineffective or not tolerated. Het College vindt dat deze indicatie moet worden verwijderd. As an anti-emeticprophylaxis and treatment of postoperative nausea and vomiting when other medicinal products are ineffective or not tolerated Het College vindt dat deze indicatie moet worden verwijderd. Voor deze indicatie zijn er alternatieven met een beter veiligheidsprofiel. HALDOL tablets and oral solution are indicated for the following. Adult patients aged 18 years and above Treatment of: Schizophrenia and prevention of relapse of schizophrenia. Acute treatment of delirium when non-pharmacological treatments have failed. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 15

16 Het College kan akkoord gaan met deze wijziging. Mania Moderate to severe manic episodes associated with bipolar I disorder. Acute Ppsychomotor agitation associated with psychotic disorder or manic episodes of bipolar I disorder.psychotic symptoms, suspiciousness, hostility and impulsive behaviour associated with borderline and schizotypal personality disturbances. Het College kan akkoord gaan met deze wijziging. Agitation, aggression and psychotic symptoms associated with dementia (for up to 12 weeks). Deze indicatie dient als volgt worden verwoord: Short-term treatment (up to 12 weeks) of psychotic symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's dementia unresponsive to non-pharmacological approaches and when there is a risk of harm to self or others. Agressie en agitatie bij dementie dienen op een niet-farmacologische manier te worden behandeld. Tic disorders, including Tourette s syndrome, in patients with severe impairment after non-pharmacological treatments have failed. Het College kan akkoord gaan met deze indicatie. Deze is gebaseerd op Well Established Use. Tevens zijn er geen alternatieve behandelopties voorhanden. Choreatic movement disorders, including Huntington s disease, when other medicinal products are ineffective or not tolerated. Het College kan akkoord gaan met deze indicatie. Paediatric patients aged aged >13-17 Treatment of: Schizophrenia. Het College kan akkoord gaan met deze indicatie. Behavioural symptoms such as aggression and impulsive behaviour in children with autism/pervasive developmental disorders. Symptoms of persistent aggression in children with autism or pervasive developmental disorders (for up to 12 weeks), when other medicinal products are ineffective or not tolerated. De firma wordt verzocht voorschrijvingsdata te overleggen zodat kan worden uitgezocht in hoeverre bij deze indicatie sprake is van een medische noodzaak tot behandelen. Tic disorders, including Tourette s syndrome, in patients with severe impairment after non-pharmacological treatments have failed. Het College kan akkoord gaan met deze indicatie. Deze is gebaseerd op Well Established Use. Tevens zijn er geen alternatieve behandelopties voorhanden. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 16

17 Agendapunt 3.2.j Haldol Haldol haloperidol decanoaat RVG-nummer 08994, Zaaknummer oplossing voor injectie: 50 en 100 mg/ml Psychiatrie N05AD01 Centrale : Rapporteur= Duitsland, Co-Rapporteur= Hongarije Het betreft de 2 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 30 via de centrale procedure. Onderhoudsbehandeling van chronische of recidiverende psychosen. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 826 e Collegevergadering (d.d. 18 maart 2015). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: De indicatie dient te worden aangepast naar: The maintenance treatment of schizophrenia or other psychoses currently stabilized with oral antipsychotics. Toe te voegen tekst is onderstreept. Dit is in lijn met de indicatie voor andere antipsychotica in een langwerkende formulering. Het College is het eens met het voorstel van de Rapporteurs om or other psychosis te verwijderen uit de indicatie, aangezien onderhavige toedieningsvorm een depot betreft dat niet bij andere soorten psychosen wordt toegepast. In onderhavige ronde stelt de firma de volgende indicatie voor: Haldol Decanoate is indicated for the maintenance treatment of schizophrenia and other psychoses in adult patients currently stabilised with oral antipsychotics. Het College kan positief zijn indien de indicatie als volgt wordt verwoord: Haldol Decanoate is indicated for the maintenance treatment of schizophrenia and other and psychoses in the context of schizoaffective or bipolar disorder in adult patients currently stabilised with oral antipsychotics.. Toe te voegen tekst is onderstreept. Hiermee wordt psychosen meer in de context van specifieke aandoeningen geplaatst. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 17

18 Agendapunt 3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Epanutin Epanutin fenytoïne injectievloeistof: 250 mg/5ml Neurologie / Cardiovasculair N03AB Nationaal RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de nationale procedure voor een aanpassing van de huidige goedgekeurde indicatie: De controle van status epilepticus na een inleidende medicatie met bijvoorbeeld diazepam. De behandeling van cardiale aritmieën, zoals levensbedreigende ventriculaire aritmieën of aritmieën als gevolg van in het bijzonder indien ze digitalisintoxicatie geïnduceerd zijn indien deze niet reageerden op andere beschikbare anti-aritmische behandelingen of indien alternatieve middelen niet werden verdragen. Er is niet aangetoond dat fenytoïne de overleving verbetert bij patiënten met ventriculaire aritmieën. Toe te voegen tekst is onderstreept. In de vigerende richtlijnen wordt fenytoïne niet meer aanbevolen bij levensbedreigende ventriculaire aritmieën aangezien inmiddels betere behandelopties voorhanden zijn. In de tweede lijn heeft fenytoïne nog wel een plaats in de behandeling van aritmieën als gevolg digitalisintoxicatie. De firma heeft niet onderbouwd waarom de zin Er is niet aangetoond dat fenytoïne de overleving verbetert bij patiënten met ventriculaire aritmieën is opgenomen in de indicatie. Bovendien hoort dergelijke informatie niet thuis in de indicatie. Op basis van deze overwegingen dient de indicatie als volgt te worden aangepast: De behandeling van cardiale aritmieën, zoals levensbedreigende ventriculaire aritmieën of aritmieën als gevolg van digitalisintoxicatie indien deze niet reageerden op andere beschikbare anti-aritmische behandelingen of indien alternatieve middelen niet werden verdragen. Er is niet aangetoond dat fenytoïne de overleving verbetert bij patiënten met ventriculaire aritmieën. Het College is positief ten aanzien van de voorgestelde indicatie, op voorwaarde dat deze als volgt wordt aangepast: De behandeling van cardiale aritmieën, zoals levensbedreigende ventriculaire aritmieën of aritmieën als gevolg van digitalisintoxicatie indien deze niet reageerden op andere beschikbare anti-aritmische behandelingen of indien alternatieve middelen niet werden verdragen. Er is niet aangetoond dat fenytoïne de overleving verbetert bij patiënten met ventriculaire aritmieën. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 18

19 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag maart 2016 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het openbare verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Artikel 31 arbitrageprocedure inhalatiecorticosteroïden (ICS) De PRAC heeft de artikel 31 arbitrageprocedure afgerond van het bekende risico op pneumonie (longontsteking) bij gebruik van inhalatiecorticosteroïden bij chronische obstructieve longziekte (COPD). Corticosteroïden worden in de Europese Unie (EU) op grote schaal gebruikt voor de behandeling van COPD, meestal in de vorm van inhalatie. De herbeoordeling bevestigt de verhoogde kans op pneumonie bij COPDpatiënten die inhalatiecorticosteroïden gebruiken. Daarnaast stelt de PRAC dat de werkzaamheid van inhalatiecorticosteroïden opweegt tegen de risico s. Ook heeft de PRAC bestudeerd of er tussen de inhalatiecorticosteroïden verschillen bestaan wat betreft het risico op pneumonie. Er zijn geen aanwijzingen voor een dergelijk verschil gevonden. Pneumonie is bij al deze middelen een vaak voorkomend verschijnsel. Artikel 20 arbitrageprocedure Zydelig (idelalisib) De PRAC is een artikel 20 arbitrageprocedure gestart voor Zydelig (idelalisib). Aanleiding voor deze arbitrageprocedure is een verhoogd percentage ernstige bijwerkingen in drie klinische studies bij patiënten die Zydelig of een placebo kregen. In deze studies werd het geneesmiddel op andere manieren gebruikt dan waarvoor het geregistreerd is. Zydelig is momenteel in de Europese Unit (EU) toegelaten voor de behandeling van twee vormen van bloedkanker, te weten chronische lymfatische leukemie (CLL) en folliculair lymfoom. Om een zo veilig mogelijk gebruik te realiseren gedurende de periode van de arbitrageprocedure is uit voorzorg een tijdelijk advies aan artsen en patiënten opgesteld. Artsen in Nederland ontvangen deze week dit advies per brief. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvatting t.b.v. intern beraad. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 19

20 Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Actiepuntenlijst Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 851e Collegevergadering 23 maart pagina 20

21 Presentielijst Collegeleden Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot (voorzitter) Mw. dr. V. Deneer Prof. dr. P.A. de Graeff Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. J.L. Hillege Mw. Prof. dr. G.M.M. Groothuis Dr. C. van Nieuwkoop Prof. dr. J.H.M. Schellens Dr. M. Maliepaard Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. S.M.J.M. Straus Farmacotherapeutische groep I L. Bongers Drs. G.R. Rooijer Dr. A.J.A. Elferink Mw. dr. E.J. Rook Drs. H. Kommerie Dr. M. van Teijlingen Mw. C. Loeb Farmacotherapeutische groep II Mw. Dr. A.N. El Gazayerly T.B.M. Monster M.B. Scholten Farmacotherapeutische groep III Dr. G.J.A. ten Bosch Dr. P.N. Post F. Blommaert mw. R.M. de Schipper Mw. dr. M. van Dartel Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Mw. L. Spruijt Mw. A. Huttinga Mw. Dr. I.B.B. Walsh K. Liebrand Mw. dr. H.J. van der Woude Farmacotherapeutische groep IV Mw. E. Boons Mw. N.S. Breekveldt-Postma Mw. drs. C. Jonker Geneesmiddelenbewaking Dr. F.A. Sayed Tabatabaei Mw. M.J.H.A. Vanenburg Kwaliteit Dr. J.J. Bergers Mw. dr. ing. N. Brouwer Dr. J.H. Goedemoed FTK Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Dr. J.W. van der Laan Dr. J.J.C.M. Romme Mw. I.M.M. Schellens J.P.T. Span Mw. drs. U.A.O. Vetter Drs. P.M.J. Jongen Mw. Drs. O.A. Lake Drs. R. de Vries Mw. C.H.M. Versantvoort Mw. Y. Yu Ondersteuning Mw. R. Rameswar Auteur verslag Drs. Ing. A. Bergsma 851e Collegevergadering 23 maart pagina 21