DATUM AANPASSING VERSIE

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 796 e vergadering van het 30 januari 2014 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, woensdag 11 december 2013 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE Eerste versie openbaar verslag Aanpassing betreft de agendapunten: 3.2.a, 3.2.c, 3.2.d, 3.2.e, 3.2.f, g, en 3.3.b. Voor het volgende agendapunt is nog geen definitief besluit genomen: 3.1.b Definitieve versie openbaar verslag definitief 1.1 Opening 1.1.a Belangenconflicten 1.2 Vaststelling agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co-)Rapporteur of NL=RMS) 3.1.a Agendapunt vervallen 3.1.b Geiscold amylmetacresol, lidocaïne en dichloorbenzylalcohol Mond- en keelpijn 3.1.c Yaz 24+4 ethinylestradiol en drosperinon Anticonceptie 3.1.d Reasanz serelaxin Cardiovasculair 3.1.e Translarna ataluren Erfelijke spierziekten 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Avastin bevacizumab Oncologie 3.2.b Lurasidon Takeda lurasidon Psychiatrie 3.2.c Tevabone alendronaat en alfacalcidol Osteoporose 3.2.d Invega paliperidon Psychiatrie 3.2.e Protelos/Osseor 796e Collegevergadering 11 december pagina 1

2 3.2.f 3.2.g strontium ranelaat Botmodulatie Vizamyl flutemetamol (18F) CNS diagnostiek Halaven eribuline Oncologie 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Mycobutin rifabutine Longtuberculose en MAC infecties bij AIDS patienten 3.3.b Allergovit pollen allergovit pollen Allergie 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PRAC-verslag 2-5 december Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.2.a Lareb kwartaalbericht 4 e kwartaal Agenda s voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Rondvraag 8 Sluiting 9 Ter kennisneming 796e Collegevergadering 11 december pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 796 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Belangenconflicten Er zijn geen meldingen van mogelijke belangenconflicten. Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda De agendavolgorde is gewijzigd. Na agendapunt 1.4 worden de oncologische producten 3.2.a en 3.2.g besproken. Daarna volgt agendapunt 3.3.b, en vervolgens wordt de agenda vanaf 3.1.a zonder verdere wijzigingen in de volgorde afgehandeld. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Afmeldingen De Collegeleden Franken, de Graeff, Neef, Schobben en van Zwieten zijn verhinderd. CBG-directeur Aginus Kalis naar CIBG Per 1 februari 2014 zal Aginus Kalis, directeur en secretaris van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, het CBG verlaten. Vanaf die datum gaat hij als directeur aan de slag bij het Centraal Informatiepunt Beroepen Gezondheidszorg (CIBG). Dhr. Kalis is sinds 2004 directeur van het CBG. Onder zijn leiding heeft het CBG grote veranderingen ondergaan zoals optimalisering van de bedrijfsvoering, een succesvolle introductie van anders werken op één centrale kantoorlocatie in Utrecht en het versterken van de nationale en Europese positie van het CBG. Ook op het gebied van farmacovigilantie, het borgen van kennisontwikkeling (academische allianties, regulatory science) en het versterken van de transparantie zijn belangrijke stappen gemaakt. Dhr. Kalis heeft in deze ontwikkelingen een richtinggevende en vaak doorslaggevende rol als voorloper gespeeld. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 796e Collegevergadering 11 december pagina 3

4 Agendapunt 3 Producten Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.b Geiscold Productnaam Werkzame bestanddelen Indicatiegebied ATC-code Procedure Geiscold amylmetacresol, lidocaïne en dichloorbenzylalcohol zuigtabletten Mond- en keelpijn R02AA20 Decentrale procedure: RMS = Nederland RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure voor de indicatie: Local relief of symptoms related to mild infections of the mouth and throat that are presented with pain, but without fever in adults and adolescents over 12 years of age. Dit is een soort generieke aanvraag (hybride aanvraag) met Strepsils Lidocaïne als referentiegeneesmiddel. Dit geneesmiddel is een vaste combinatie van drie bekende werkzame bestanddelen. Kwaliteit Voor een van de actieve bestanddelen is te weinig bekend over de bereidingswijze, waardoor niet kan worden uitgesloten dat de samenstelling van dit actieve bestanddeel gaat variëren. Dit is een major objection. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken Het College vindt deze combinatie van actieve bestanddelen acceptabel. Ter onderbouwing van de equivalentie is een in-vivo afgifte studie ingediend. In deze studie is het afgifteprofiel van Geiscold vergeleken met het afgifteprofiel van het referentiegeneesmiddel. In het College wordt uitvoerig stilgestaan bij de vraag of deze methodiek acceptabel is voor het aantonen van equivalentie. Het betreft een nieuwe en relatief onbekende methode, waarbij wordt gewezen op mogelijke precedentwerking. Het College is van mening dat op basis van de huidige beschikbare data onvoldoende is onderbouwd of en waarom de verschillen in in-vivo afgifte tussen Geiscold en het referentiegeneesmiddel niet leiden tot klinisch relevant verschillen in werkzaamheid en veiligheid. Dit is een major objection. Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de kwaliteit en werkzaamheid. Er is onvoldoende onderbouwd of de spreiding in resultaten van de verschillen in in-vivo afgifte tussen Geiscold en het referentiegeneesmiddel niet leiden tot klinisch relevant verschillen in werkzaamheid en veiligheid. Daarnaast ontbreekt informatie over de bereidingswijze van een van de actieve bestanddelen. 796e Collegevergadering 11 december pagina 4

5 Agendapunt 3.1.c Yaz 24+4 Productnaam Yaz 24+4 Werkzame ethinylestradiol en drosperinon bestanddelen film-omhulde tabletten: 0,02 mg/3 mg Indicatiegebied Anticonceptie ATC-code G03AA12 Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure: RMS = Nederland RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de bespreking van een openbaar beoordelingsrapport. Dit openbare beoordelingsrapport bevat een samenvatting van een wederzijdse erkenningsprocedure waarvoor Nederland Reference Member State (RMS) was. Het initiële openbare beoordelingsrapport is geaccordeerd in de 749 e Collegevergadering (d.d. 22 december 2011). Deze bestond uit een bespreking van de wederzijdse erkenningsprocedure en de ingetrokken variatie voor de indicatieuitbreiding Pre-Menstrual Dysphoric Disorder (PMDD). De huidige, bijgewerkte versie is aangevuld met Annex II, waarin de variatie voor toevoeging van de indicatie matig ernstige acne vulgaris wordt besproken. Deze variatie is verwezen naar de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human (CMDh) en de Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), wat uiteindelijk resulteerde in een negatief besluit. Vanuit het College wordt opgemerkt dat een inhoudsopgave gewenst is om de overzichtelijkheid van dit omvangrijke document te waarborgen. Verder heeft het College een aantal algemene opmerkingen over het template van een openbaar beoordelingsrapport voor een type II variatie. Deze opmerkingen worden meegenomen bij de bespreking van het template in een komende Collegevergadering. Met inachtneming van de voorgestelde wijzigingen gaat het College akkoord met het toevoegen van voorgestelde Annex II aan het openbare beoordelingsrapport. 796e Collegevergadering 11 december pagina 5

6 Agendapunt 3.1.d Reasanz Productnaam Werkzaam bestanddeel Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Reasanz (voorheen Serelaxin) serelaxin concentraat voor oplossing voor infusie: 3,5 mg/3,5 ml Cardiovasculair C01DX21 Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Italië PRAC-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, PRAC-Co-Rapporteur = Nederland Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: For the symptomatic treatment of acute heart failure in adults with normal to elevated blood pressure. It should be used on top of standard of care, including loop diuretics. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 791 e Collegevergadering (d.d. 3 oktober 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de werkzaamheid. De gerapporteerde effecten op de dyspneu score hebben onvoldoende statistische en klinische relevantie. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er resteren geen vragen. Klinische onderzoeken Het College blijft van mening dat een verlichtend effect op dyspneu onvoldoende is aangetoond, en handhaaft zijn bedenkingen uit de vorige ronde. De verbetering in dyspneu Visual Analogue Scale (VAS) vertaalt zich niet naar een relevante afname in benauwdheid bij patiënten. Verder zijn imputaties toegepast die zorgen voor twijfel over de robuustheid van de effectschatting. Over deze kwesties blijft een major objection bestaan. Het College ziet dit standpunt bevestigd door de Scientific Advisory Group (SAG). Ook de SAG is van mening dat de verbetering in dyspneu op de Visual Analogue Scale (VAS) niet klinisch relevant is en meent dat de toegepaste imputaties te zwaar meewegen bij de effectschatting. Daarnaast is sprake van inadequate basisbehandeling met nitroglycerine bij de overwegend hypertensieve populatie in de studie. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert over de werkzaamheid. Op basis van de huidige beschikbare data is geen klinisch relevant verlichtend effect op dyspneu aangetoond. 796e Collegevergadering 11 december pagina 6

7 Agendapunt 3.1.e Translarna Productnaam Werkzaam bestanddeel Indicatiegebied ATC-code Procedure Translarna ataluren RVG-nummer --- Zaaknummer granulaat voor orale suspensie: 125 mg, 250 mg, en 1000 mg Erfelijke spierziekten V03A Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Spanje Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: For the treatment of Duchenne muscular dystrophy resulting from a nonsense mutation in the dystrophin gene, in patients aged 5 years and older. Efficacy has not been demonstrated in non-ambulatory patients. The presence of a nonsense mutation in the dystrophin gene should be determined by genetic testing. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 789 e Collegevergadering (d.d. 29 augustus 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Major objections resteren over de werkzaamheid. De werkzaamheid is onvoldoende onderbouwd, en er zijn twijfels over de robuustheid van de data, de klinische relevantie, en over de patiëntenpopulatie die baat heeft bij dit geneesmiddel. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Alleen voor de lagere dosering wordt werkzaamheid gezien ten opzichte van placebo. Volgens de firma is dit de verklaren door een klokvormige dosis respons curve. De Scientific Advisory Group (SAG) wijst op de mogelijkheid van additionele dierstudies om beter inzicht te krijgen in de relatie tussen dosis en respons. Klinische onderzoeken De SAG is van mening dat de huidige beschikbare klinische data wel in de richting wijzen van een pathofysiologisch werkingsmechanisme, maar nog niet voldoende onderbouwing bieden. Verder meent de SAG, in lijn met het College, dat de klinische relevantie van de aangetoonde werkzaamheid niet evident is en bevestigende klinische data nodig zijn. De uitkomst van de lopende fase III klinische studie moet worden afgewacht. De Six Minute Walking Test (6MWT) werd als eindpunt niet ter discussie gesteld door de SAG. Het College merkt echter op dat de verbetering in de 6MWT zich niet zonder meer vertaalt in een verbetering op secundaire eindpunten. Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Het College ziet zijn eerdere ingenomen standpunt bevestigd door de SAG, en blijft van mening dat de klinische relevantie van de aangetoonde werkzaamheid niet evident is. Additionele, bevestigende klinische data zijn nodig. 796e Collegevergadering 11 december pagina 7

8 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Avastin Productnaam Werkzaam bestanddeel Indicatiegebied ATC-code Procedure Avastin bevacizumab RVG-nummer Zaaknummer concentratie voor solutie voor infusie: 25 mg/ml Oncologie L01XC07 Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Noorwegen Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Bevacizumab in combination with paclitaxel, topotecan, or pegylated liposomal doxorubicin is indicated for the treatment of adult patients with recurrence of platinum-resistant epithelial ovarian cancer (EOC), fallopian tube cancer (FTC), or primary peritoneal cancer (PPC) who received no more than two prior chemotherapy regimens. Avastin is reeds geregistreerd als chemotherapie bij verschillende soorten gemetastaseerde kanker. De indicaties zijn terug te vinden in de productinformatie. Klinische onderzoeken De aangevraagde indicatie wordt onderbouwd met resultaten van een klinische studie waarin de werkzaamheid van combinaties bevacizumab + paclitaxel, bevacizumab + topotecan, en bevacizumab + doxorubicin is onderzocht bij patiënten met terugkerende, platina-resistente EOC, FTC, of PPC. In deze studie is Progression Free Survival (PFS) het primaire eindpunt. De resultaten laten een 3,4 maanden PFS winst zien. Het College heeft een aantal bezwaren. Gelet op de slechte prognose van de patiënten in de studie had Overall Survival (OS) als primair eindpunt gehanteerd moeten worden. De PFS winst gaat niet vergezeld van een OS winst, en data over de Quality of Life (QoL) ontbreken. Dit zorgt voor twijfels over de klinische relevantie van de waargenomen PFS winst. Er zijn twijfels over de betrouwbaarheid en externe validatie van de waargenomen PFS winst. Het is niet duidelijk of de PFS winst representatief is voor alle patiënten in de studie. Daarnaast betreft het een open label studie, waardoor het risico bestaat dat de progressie is beoordeeld op basis van alleen klinische symptomen. Verder is het zo dat progressie bij patiënten is beoordeeld door onderzoekers. Deze beoordelingen zijn niet retrospectief bevestigd door een onafhankelijke toetsingscommissie. Het veiligheidsprofiel van bevacizumab + chemotherapie is bij de voorgestelde indicatie onvoldoende in kaart gebracht. Op dit gebied ontbreken belangrijke gegevens (o.a. laboratoriumwaarden en data over benodigde dosisaanpassingen). Over bovenstaande kwesties zijn major objections geformuleerd. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Het College stelt de betrouwbaarheid en externe validatie van de waargenomen PFS winst ter discussie, en zet zijn vraagtekens bij de klinische relevantie van deze PFS winst, aangezien deze niet wordt ondersteund door OS data of QoL data. Verder ontbreken data over de veiligheid van bevacizumab + chemotherapie bij de voorgestelde indicatie, waardoor geen adequate benefit/risk balans kan worden opgemaakt. 796e Collegevergadering 11 december pagina 8

9 Agendapunt 3.2.b Lurasidon Takeda Productnaam Werkzaam bestanddeel Indicatiegebied ATC-code Procedure Lurasidon Takeda lurasidon film-omhulde tabletten: 20 mg, 40 mg, en 80 mg Psychiatrie N05AE05 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Verenigd Koninkrijk RVG-nummer , , Zaaknummer Het betreft de 3 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: Treatment of schizophrenia in adults aged 18 years and over. De 2 e ronde van de aanvraag is besproken in de 786 e Collegevergadering (d.d. 17 juli 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Een major objection resteert ten aanzien van de werkzaamheid. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Het College is het niet eens met de classificatie van lurasidon als persistente, bioaccumulerende en toxische (PBT) substantie. Met name de classificatie als toxische substantie wordt niet ondersteund. De voorgenomen classificatie is gebaseerd op dierstudies met lurasidon waarin een verstoring van prolactinegehaltes is waargenomen. Echter, in de mens blijkt de verstoring van het prolactinegehalte gering, en de mogelijke nadelige effecten hiervan treden slechts sporadisch op bij therapeutisch doseringen. Het College is van mening dat deze kwestie aanleiding geeft tot een algemene Europese discussie over het opnemen van een PBT vermelding in de productinformatie, en de gevolgen hiervan (precedentwerking). Klinische onderzoeken In eerdere ronden is het College een discussie gestart over de grootte van het aangetoonde effect. In vergelijking met beschikbare alternatieve behandelingen blijkt lurasidon minder werkzaam te zijn. Reden voor het opstarten van deze discussie is de eerdere afwijzing van een antipsychoticum met een vergelijkbare mate van werkzaamheid. Echter, dit antipsychoticum had daarnaast ook een ongunstig veiligheidsprofiel (QT-problematiek). Het veiligheidsprofiel van lurasidon is gunstiger; er is geen QT-problematiek en er zijn geen metabole effecten waargenomen. Op basis van deze overwegingen is het College nu van mening dat de benefit/risk balans als positief kan worden beschouwd. Het College is positief geworden ten aanzien van dit geneesmiddel. Ondanks de matige werkzaamheid heeft Lurasidon karakteristieken waardoor het als aanvulling op het huidige therapeutische arsenaal kan worden beschouwd. 796e Collegevergadering 11 december pagina 9

10 Agendapunt 3.2.c Tevabone Productnaam Werkzame bestanddelen Indicatiegebied ATC-code Procedure Tevabone alendronaat en alfacalcidol tabletten: 70 mg zachte capsules: 1 microgram Osteoporose M05BA04 en A11CC03 Centrale procedure: Rapporteur = Duitsland, Co-Rapporteur = Spanje RVG-nummer Zaaknummer (vervolg van zaak ) Het betreft de 2 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 29 via de centrale procedure. Voor een combinatieverpakking van alendronaat en alfacalcidol wordt de volgende indicatie aangevraagd: Postmenopausal osteoporosis. Alendronic acid reduces the risk of vertebral and hip fractures, whilst a significant reduction in the fall rate has been demonstrated for alfacalcidol in the elderly. De 1 e ronde van deze arbitrageprocedure is besproken in de 786 e Collegevergadering (d.d. 17 juli 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College blijft negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. De firma heeft onvoldoende aannemelijk gemaakt dat alfacalcidol een rol heeft bij de preventie van val incidenten. Klinische onderzoeken De firma heeft aangegeven de claim "whilst a significant reduction in the fall rate has been demonstrated for alfacalcidol in the elderly" te verwijderen uit de indicatie. Het College vindt de indicatie zonder deze claim acceptabel. De firma wil deze claim nu opnemen in rubriek 5.1 (Farmacodynamische eigenschappen) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC). Het College kan daarmee instemmen, indien de volgende bewoording wordt gehanteerd: in some clinical studies, alfacalcidol seems to reduce the risk of falls in the elderly". Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel. De claim dat alfacalcidol een rol heeft bij de preventie van val incidenten is verwijderd uit de indicatie. 796e Collegevergadering 11 december pagina 10

11 Agendapunt 3.2.d Invega Productnaam Werkzaam bestanddeel Indicatiegebied ATC-code Procedure Invega paliperidon prolonged release tablet: 1,5 mg; 3 mg, 6 mg, 9 mg, en 12 mg Psychiatrie N05AX13 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Duitsland RVG-nummer , 73264, 73265, 73263, Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor een uitbreiding van de indicatie met: Treatment of schizophrenia in adolescents 12 years and older. De huidige goedgekeurde indicatie is: Treatment of schizophrenia in adults. Treatment of psychotic or manic symptoms of schizoaffective disorder in adults. Effect on depressive symptoms has not been demonstrated. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 783 e Collegevergadering (d.d. 6 juni 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Er zijn major objections over de veiligheid in de gehele leeftijdsgroep en de werkzaamheid in de kinderen van twaalf tot vijftien jaar. Non-klinische en klinische onderzoeken Het College blijft bij zijn eerder ingenomen standpunt dat bij kinderen in de leeftijd van twaalf tot vijftien jaar de dosering onvoldoende is onderbouwd en werkzaamheid niet overtuigend is aangetoond. In de gehele leeftijdscategorie worden extrapiramidale symptomen (EPS), sedatie en prolactine verhoging gezien. Bij patiënten in de leeftijd van 12 tot 15 jaar staat hier geen overtuigende mate van werkzaamheid tegenover en de veiligheidsdatabase voor deze groep is klein, hetgeen zorgt voor een negatieve benefit/risk balans voor deze specifieke patiëntenpopulatie. Daarnaast zijn een aantal beschikbare neurofarmacologische literatuurdata door de firma niet in beschouwing genomen. Het betreft met name studies met ratten waaruit blijkt dat blootstelling aan paliperidon bij jonge dieren leidt tot afwijkingen in de expressie van dopamine-, glutamaat- en serotoninereceptoren. Het is niet duidelijk of deze veranderingen persistent zijn, en of deze therapeutisch of schadelijk van aard zijn. De firma dient dit nader te bediscussiëren in het licht van de benefit/risk balans. Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie voor dit geneesmiddel. Bij patiënten in de leeftijd van 12 tot 15 jaar weegt de werkzaamheid niet op tegen de bijwerkingen. 796e Collegevergadering 11 december pagina 11

12 Agendapunt 3.2.e Protelos/Osseor Productnaam Werkzaam bestanddeel Indicatiegebied ATC-code Procedure Protelos/Osseor strontium ranelaat granulaat voor orale supsensie: 2 mg Botmodulatie M05BX03 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Oostenrijk RVG-nummer Protelos: Osseor: Zaaknummer Protelos: Osseor: Het betreft de 2 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 20 via de centrale procedure. De huidige goedgekeurde indicatie voor Protelos/Osseor is: Behandeling van ernstige osteoporose bij: Postmenopauzale vrouwen met een hoog risico op fractuur ter vermindering van het risico van wervel- en heupfracturen. Volwassen mannen met een verhoogd risico op fractuur. De beslissing om strontium ranelaat voor te schrijven dient te zijn gebaseerd op een beoordeling van het totale risico voor de individuele patiënt. De 1 e ronde van deze arbitrageprocedure is besproken in de 788 e Collegevergadering (d.d. 14 augustus 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is het eens met de voorgestelde vragenlijst voor de Scientific Advisory Group (SAG), en voegt een vraag toe over de mogelijke rol die het werkingsmechanisme die strontium ranelaat heeft in het ontstaan van trombo-embolische aandoeningen. Met het heroverwegen van de benefit/risk balans wordt gewacht tot de SAG vergadering heeft plaatsgevonden zodat de zienswijze van de SAG meegenomen kan worden. Doel van onderhavige artikel 20 arbitrageprocedure is het uitgebreider bestuderen van de reeds bekende klinische data. Hierbij wordt de benefit/risk balans opnieuw bepaald binnen de ingeperkte indicatie en wordt gekeken of de bij de beoordeling van het Periodic Safety Update Report (PSUR) besloten restricties in de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) in de klinische praktijk daadwerkelijk leiden tot minimalisatie van geïdentificeerde risico s. Op basis van de huidige inzichten is het College van mening dat de ingeperkte indicatie en SmPC restricties voldoende zijn om het risico op cardiovasculaire bijwerkingen te reduceren tot een acceptabel niveau. Verder is het College van mening dat door het verlaagde risico op cardiovasculaire bijwerkingen, voortkomend uit de voorgestelde restricties, de benefit/risk balans nu ook positief is voor patiënten met een niet-ernstige vorm van osteoporose. De zienswijze van het College is in lijn met die van de Scientific Advisory Group (SAG). Het College is van mening dat de voorgestelde SmPC restricties leiden tot minimalisatie van geïdentificeerde risico s, waarmee de benefit/risk balans positief blijft voor patiënten met een verhoogd risico op fractuur, ongeacht de ernst van de osteoporose. Het College ziet strontium ranelaat met name als waardevolle behandeloptie voor patiënten in de tweede lijn. In de SmPC dient te worden vermeld dat alleen specialisten dit geneesmiddel mogen voorschrijven. 796e Collegevergadering 11 december pagina 12

13 Agendapunt 3.2.f Vizamyl Productnaam Werkzaam bestanddeel Indicatiegebied ATC-code Procedure RVG-nummer Zaaknummer Vizamyl flutemetamol (18F) oplossing voor injectie: 150 MBq/ml CNS diagnostiek V09AX04 Centrale procedure: Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 2 e ronde van een aanvraag via de centrale procedure voor de indicatie: VIZAMYL is a radiopharmaceutical indicated for Positron Emission Tomography (PET) imaging of β-amyloid neuritic plaque density in the brains of adult patients with cognitive impairment who are being evaluated for Alzheimer s disease (AD) and other causes of cognitive impairment. VIZAMYL should be used in conjunction with a clinical evaluation. A negative scan indicates sparse or no plaques, which is not consistent with a diagnosis of AD. For the limitations in the interpretation of a positive scan, see sections 4.4 and 5.1. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 779 e Collegevergadering (d.d. 4 april 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn twijfels over de specificiteit van flutemetamol. De huidige beschikbare data zijn onvoldoende om uitspraken te kunnen doen over de diagnostische betekenis van flutemetamol bij deze indicatie. Kwaliteit Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Non-klinische onderzoeken Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Klinische onderzoeken In deze ronde blijkt dat de firma beschikt over data uit een re-reading studie. Het betreft data die voortkomen uit de autopsies van 39 patiënten. Het is niet duidelijk waarom de firma deze data nog niet heeft geanalyseerd. De firma wordt middels een major objection gevraagd de geanalyseerde data in te dienen. Verder moet de firma de resultaten van een lopende conversiestudie indienen. In deze studie wordt de predictieve waarde van PET-imaging met flutemetamol bij de diagnosticering van Alzheimer nader onderzocht. Naar verwachting wordt deze studie op korte termijn afgerond. Op basis van de huidige beschikbare data blijft het College bij zijn eerder ingenomen standpunt. Het is nog niet aangetoond wat het diagnostisch nut van flutemetamol is, aangezien er nog steeds weinig data over pre-alzheimer patiënten zijn. Het College blijft negatief ten aanzien van dit diagnosticum. De huidige beschikbare data lenen zich niet voor een adequate beoordeling van dit diagnosticum. 796e Collegevergadering 11 december pagina 13

14 Agendapunt 3.2.g Halaven Productnaam Werkzaam bestanddeel Indicatiegebied ATC-code Procedure Halaven eribuline RVG-nummer Zaaknummer oplossing voor injectie: 0,44 mg/ml Oncologie L01XX41 Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Denemarken Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de volgende aanpassingen van de huidige goedgekeurde indicatie: HALAVEN monotherapy is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed after at least one two chemotherapeutic regimen regimens for advanced disease (see section 5.1). Prior therapy should have included an anthracycline and a taxane in either the adjuvant or metastatic setting unless patients were not suitable for these treatments. Patients whose tumours overexpress HER2 should receive anti-her2 therapy unless it is not indicated. Te verwijderen tekst is doorgehaald, toe te voegen tekst is onderstreept. De 1 e ronde van de aanvraag is besproken in de 786 e Collegevergadering (d.d. 17 juli 2013). Het College kwam toen tot de volgende conclusie: Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Superioriteit ten opzichte van capecitabine is niet aangetoond. De firma wordt verzocht de resultaten te bediscussiëren uitgaande van een non-inferiority setting. Daarbij dient de analyse meer te worden toegespitst op tweedelijns patiënten. Klinische onderzoeken In de vorige ronde bleek eribuline niet superieur te zijn aan capecitabine op primaire eindpunten Progression Free Survival (PFS) en Overall Survival (OS). In onderhavige ronde zijn de data bediscussieerd vanuit een non-inferioriteitssetting. Hieruit wordt duidelijk dat op basis van eindpunten PFS en OS geen sprake is van een klinisch relevant verschil in werkzaamheid tussen eribuline en capecitabine. Het veiligheidsprofiel van eribuline wijkt af van dat van capecitabine (andere bijwerkingen) maar is hanteerbaar. Daarnaast is de verdraagbaarheid van eribuline voor de doelpopulatie vergelijkbaar met capecitabine. Op basis van deze overwegingen is het College van mening dat de voorgestelde indicatie voor eribuline acceptabel is, aangezien eribuline kan dienen als alternatieve behandeling voor patiënten die niet behandeld kunnen worden met capecitabine. Het College is positief ten aanzien van de voorgestelde aanpassing van de indicatie. Op basis van de huidige beschikbare data kan een klinisch relevant verschil in werkzaamheid tussen eribuline en capecitabine bij de doelpopulatie worden uitgesloten, waarmee non-inferioriteit van eribuline ten opzichte van capecitabine is aangetoond. Verder wijkt het bijwerkingenprofiel van eribuline af van dat van capecitabine, maar is de verdraagbaarheid vergelijkbaar. Dit maakt eribuline een geschikte alternatieve behandeloptie voor patiënten die capecitabine niet verdragen. 796e Collegevergadering 11 december pagina 14

15 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Mycobutin Productnaam Mycobutin Werkzaam rifabutine bestanddeel capsules: 150 mg Indicatiegebied Longtuberculose en MAC infecties bij AIDS patiënten ATC-code J04AB04 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 2 e ronde van een variatie via de nationale procedure. De variatie betreft het opnemen van nieuwe informatie over het combineren van rifabutine met een aantal andere geneesmiddelen in rubriek 4.5 (Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC). De huidige goedgekeurde indicatie is: Mycobutin kan toegepast worden in combinatie met andere behandelingsmogelijkheden voor de behandeling van symptomatische gedissemineerde Mycobacterium avium-infecties bij AIDS patiënten. Behandeling van longtuberculose. In overeenstemming met de doorgaans aanvaarde criteria voor de behandeling van infecties met M. tuberculosis moet een behandeling met Mycobutin altijd toegediend worden in combinatie met andere antimycobacteriёle middelen die niet behoren tot de therapeutische klasse van rifamycinen. De voorgestelde tekst voor rubriek 4.5 van de SmPC heeft geleid tot aanpassing van rubriek 4.2 (Dosering en wijze van toediening). In de 1 e ronde van deze variatie is de firma gevraagd de voorgestelde wijzigingen in dosering en wijze van toediening (posologie), met name voor de Mycobaterium Avium Complex infecties (MAC), nader te bediscussiëren op basis van wetenschappelijk bewijs en de vigerende richtlijnen voor behandeling van mycobacteriële infecties bij AIDS en HIV-negatieve patiënten. In onderhavige ronde doet de firma een voorstel voor de rubriek dosering en wijze van toediening dat is gebaseerd op wetenschappelijk bewijs. De voorgestelde posologie voor de behandeling en profylaxe van MAC-infecties in AIDS patiënten is acceptabel, op voorwaarde dat de indicatie hierop wordt aangepast (profylaxe in indicatie opnemen). De firma heeft alleen een doseringsvoorstel gedaan voor de initiële behandeling van longtuberculose. Voor patiënten met ernstige pulmonaire infecties doet de firma geen doseringsvoorstel. Op voorwaarde dat de dosering verder wordt aangepast, wordt de indicatie: Behandeling van MAC-gerelateerde longinfecties in HIV-negatieve patiënten acceptabel geacht. 796e Collegevergadering 11 december pagina 15

16 Agendapunt 3.3.b Allergovit pollen Productnaam Allergovit pollen Werkzaam allergovit pollen bestanddeel suspensie voor injectie: 1000 TE/ml (Sterkte A) en/of TE/ml (Sterkte B) Indicatiegebied Allergie ATC-code V01AA02 Procedure Nationale procedure RVG-nummer Zaaknummer Het betreft de 1 e ronde van een variatie via de nationale procedure vervanging van de huidige goedgekeurde indicatie voor de volgende: Allergene toebereidingen van pollen voor hyposensibilisatie/specifieke immunotherapie. Causale behandeling van allergische (IgE-gemedieerde) ziekten zoals allergische rinitis, allergische conjunctivitis, allergische bronchiale astma enz. geactiveerd door de blootstelling aan onvermijdbare allergenen. De huidige goedgekeurde indicatie is: Behandeling van IgE gemedieerde allergie voor graspollen bij patiënten met rhinoconjunctivitis en/of allergisch astma, indien de symptomen grotendeels veroorzaakt worden door specifiek IgE tegen de pollen zoals aangetoond door middel van een in vitro test of huidtest en er gedurende langere tijd een dagelijkse behoefte bestaat aan geneesmiddelen. Dit is een verkorte weergave van de indicatie. Naar aanleiding van een Periodic Safety Update Report (PSUR) is de firma gevraagd rubrieken 4.3 (Contra-indicaties) en 4.8 (Bijwerkingen) van de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) aan te passen aan de Reference Safety Information (RSI). Echter, de firma heeft nu de volledige SmPC herzien. Dit leidt tot de volgende bezwaren: Voorgestelde indicatie is breder dan de huidige goedgekeurde indicatie en dit is niet acceptabel. Het voorgestelde nieuwe doseringsschema is niet onderbouwd. Contra-indicaties voor zwangerschap en de contra-indicaties voor ernstige nierinsufficiëntie moeten gehandhaafd blijven. Het College is positief over de aanpassingen in rubrieken 4.3 (Contra-indicaties) en 4.8 (Bijwerkingen) van de SmPC. Het College is negatief over de overige voorgestelde wijzigingen, waaronder de nieuwe indicatie en het nieuwe doseringsschema. Verder moeten de contra-indicaties voor zwangerschap en voor ernstige nierinsufficiëntie gehandhaafd blijven. 796e Collegevergadering 11 december pagina 16

17 Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PRAC-verslag 2-5 december 2013 Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) en een aantal punten daaruit besproken. Graag verwijst het College voor verdere informatie naar het eigen verslag van de PRAC op de website van de European Medicines Agency (EMA). Arbitrageprocedure Domperidon Er is een reeks nieuwe vragen naar de firma s gestuurd, waaronder een aantal vragen afkomstig van Nederland. Hierin wordt de firma onder meer gevraagd een positieve benefit/risk balans van de zetpillen te rechtvaardigen, de benefit/risk balans in oncologie en Parkinson patiënten te bediscussiëren, verdere data ten aanzien van de nieuwe doseringsaanbevelingen te presenteren, en in te gaan op de noodzaak voor een doseerspuitje specifiek voor domperidon orale suspensie en de leeftijdsondergrens voor kinderen. Arbitrageprocedure Zolpidem De eerste ronde van deze arbitrageprocedure is besproken in de PRAC. De PRAC volgt in grote lijnen de beoordeling die Nederland als Rapporteur heeft uitgevoerd. Er zijn nu vragen naar de firma gestuurd. De firma wordt verzocht te onderzoeken in hoeverre de bijsluiter voor arts en apotheker (SmPC) nog verbeterd kan worden op gebied van doseringsadvies. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.2.a Lareb kwartaalbericht 4 e kwartaal 2013 Elk onderwerp uit het Lareb kwartaalbericht wordt behandeld door het College, ook als deze niet in de Collegevergadering wordt besproken. In het kader van transparantie worden daarom alle geagendeerde onderwerpen hieronder weergegeven, inclusief de onderwerpen die niet in de Collegevergadering aan bod zijn gekomen. Omeprazol en verkleuring van maaginhoud Het betreft vier meldingen voortkomend uit off-label gebruik bij kinderen onder de 1 jaar. Deze kinderen waren onder behandeling bij een arts. Verkleuring ontstaat in de maag door degradatie van de coating en ompeprazole en wijst op verkeerd gebruik van de capsules. Verkleuring kan een aanwijzing zijn voor verminderde biobeschikbaarheid van omeprazol. Lareb stelt voor de verkleuring van maaginhoud in de productinformatie op te nemen. Verder gaat Lareb een artikel publiceren over dit signaal. Het College is van mening dat het alleen vermelden van de mogelijkheid van verkleuring niet genoeg is. In de productinformatie moet vermeld worden dat bij verkeerd gebruik verkleuring van de maaginhoud kan optreden (ongeacht leeftijd), en dat deze verkleuring kan wijzen op interactie met de coating, wat kan resulteren in een verminderde werkzaamheid. Mirena en galactorroe (melkvloed) Het betreft elf meldingen in de Lareb database, 220 meldingen in de World Health Organisation (WHO) database en 37 meldingen in de Eudravigilance database. Van de Lareb meldingen zijn er zeven medisch bevestigd, is er één positieve dechallenge, en zijn er drie recoveries zonder doseringsaanpassing. De tijd tot optreden varieerde van twee dagen tot tien jaar na de start. Oestrogenen en prolactine zijn betrokken bij het ontstaan van galactorroe, maar er is geen mechanistische verklaring voor het optreden door blootstelling aan progestagenen. Deze bijwerking staat niet beschreven in de productinformatie van Mirena. Lareb stelt voor galactorroe wel in de productinformatie op te nemen. 796e Collegevergadering 11 december pagina 17

18 Het College vraagt Lareb dit signaal te volgen. Voorgesteld wordt bij nieuwe meldingen de onderliggende prolactinespiegels te achterhalen. Mogelijk speelt een verhoogd gehalte aan prolactine een rol bij het ontstaan van galactorroe. Verder onderzoekt het College of dit signaal voorkomt in Periodic Safety Update Reports (PSURs). Indien nodig voorziet het College Lareb van informatie uit de PSURs. Het College vindt dit een mogelijk relevant signaal, maar is van mening dat de bewijsvoering op dit moment onvoldoende is voor een vermelding in de productinformatie. Olanzapine en Cerebrovasculair Accident (CVA) Het betreft zes meldingen in de Lareb database van CVA geassocieerd met het gebruik van olanzapine in patiënten die niet gediagnostiseerd zijn met dementia. Zowel in de Lareb als in de WHO database zijn de CVA meldingen bij gebruik van olanzapine disproportioneel over alle leeftijdsgroepen. Dit is echter niet het geval in de Eudravigilance database. Verder ontving Lareb zes meldingen van CVA die gerelateerd zijn aan gebruik van andere atypische antipsychotica (aripiprazole, risperidone en quetiapine) bij patiënten waarbij geen dementia was gediagnostiseerd. In de SmPC van olanzapine staat een waarschuwing in rubriek 4.4 (Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik) voor het optreden van CVA bij gebruik van olanzapine bij in patiënten met dementie. Volgens Lareb is mogelijk sprake van een signaal voor CVA bij gebruik van olanzapine, en Lareb stelt voor dit onder de aandacht van de Rapporteur te brengen voor verdere discussie. Het College steunt de zienswijze van Lareb, en ziet voorlopig nog geen aanwijzingen die een wijziging in de SmPC rechtvaardigen. Tamsulosine en erectiele disfunctie Het betreft 14 meldingen erectiele disfunctie die worden geassocieerd met het gebruik van tamsolusine bij behandeling van benigne prostaat hyperplasie. Deze meldingen zijn afkomstig uit de Lareb database. Opvallend is dat in acht gevallen sprake was van een positieve dechallenge en in één geval was sprake van een positieve rechallenge. Zowel in de Lareb als in de WHO en Eudravigilance databases waren de meldingen disproportioneel. Erectiele disfunctie staat niet vermeld in de SmPC van tamsulosine. Wel wordt dit signaal gemonitord in de PSURs. Lareb stelt voor dit signaal in de productinformatie op te nemen. Het College vindt dit een mogelijk relevant signaal, maar is van mening dat de bewijsvoering op dit moment onvoldoende is voor een vermelding in de productinformatie. Erectiele disfunctie kan psychogeen zijn, en het onderliggende ziektebeeld is op zichzelf al een risicofactor voor erectiele disfunctie. Vanuit dit oogpunt vindt het College de dechallenges en de rechallenge niet veelzeggend. Verder zijn er signalen uit de literatuur dat de erectiele disfunctie juist zou verbeteren door tamsulosine, en wordt dit signaal niet gezien in placebogecontroleerde klinische studies. De data waarop het College zijn overwegingen baseert worden gedeeld met Lareb. Informatie over case reports van Acemap (penfluridol) Door leveringsproblemen met Semap sinds mei 2012 is Acemap toegelaten onder het compassionate use programma. Begin 2013 heeft Lareb zes spontane meldingen ontvangen van verminderde effectiviteit bij switchen van Semap naar Acemap. Lareb suggereert een verschil in biobeschikbaarheid als mogelijke oorzaak. Het College is van mening dat actie moet worden ondernomen indien na switchen nog meldingen binnen blijven komen. In dat geval ligt de oorzaak mogelijk in andere factoren dan de switch. Commercieel vertrouwelijke informatie weggelaten. Rivastigmine (Permente pleisters) en adhesieproblemen Het betreft 23 meldingen van problemen met de plakkracht van de Permente pleisters. Deze problemen speelden in de periode van 24 september 2013 tot 25 oktober Permente is een generiek product van Exelon en is geregistreerd in maart 2013 met Nederland als Reference Member State (RMS). 15 van de meldingen werden gedaan door één persoon. Het is niet bekend of de instructies voldoende zijn opgevolgd. Dit probleem lijkt zich niet voor te doen in Duitsland. Op 6 november 2013 is de firma gevraagd met een actieplan te komen om de oorzaak van dit probleem te analyseren. 796e Collegevergadering 11 december pagina 18

19 Inmiddels blijkt de manier waarop de folie van de plak-kant van de pleister wordt verwijderd van invloed te zijn op het krullen van de pleister. De firma gaat de instructies voor het gebruik van deze pleisters aanpassen in de productinformatie, om te voorkomen dat de pleisters gaan krullen door incorrect verwijderen van de folie. Het blijft onduidelijk welke invloed het krullen van de pleisters heeft op de hechting van de pleister. De firma moet dit nader onderzoeken en dient met een oplossing te komen. Overzicht van meldingen voor niet-receptplichtige orale Non-Steroidal Anti Inflammatory Drugs (NSAIDs) In Nederland zijn verschillende NSAIDs zonder recept verkrijgbaar. Het betreft diclofenac (12,5 mg en 25 mg tabletten), ibuprofen (200 mg en 400 mg tabletten en capsules, en een 20 mg/ml suspensie), ketoprofen (25 mg tabletten), naproxen (220 mg, 275 mg, en 550 mg). Afhankelijk van verpakkingsgrootte en dosering worden deze NSAIDs verkocht in apotheken, drogisterijen, supermarkten en tankstations. Voor deze geneesmiddelen zijn bij het Lareb gedurende de afgelopen 20 jaar 1184 meldingen van bijwerkingen binnengekomen. De meldingen betreffen met name allergische reacties en gastro-intestinale problemen. Er zijn geen nieuwe bijwerkingen gesignaleerd. Het is niet bekend of alle middelen waarop gemeld is ook via de vrije verkoop verkregen zijn. 23 september 2013 ging de campagne Bijwerkingen? Melden! van start in drogisterijen. Met deze meldactie wordt de consument gewezen op de mogelijkheid om bijwerkingen van zelfzorgmiddelen en gezondheidsproducten te melden. Deze actie heeft niet geleid tot een significante toename in meldingen van bijwerkingen voor niet-receptplichtige NSAIDs. Het CBG onderschrijft de analyses en conclusies van het Lareb ten aanzien van het overzicht van de meldingen voor de vrij verkrijgbare NSAIDs. Het geeft een bevestiging van bekende risicoprofielen van de afzonderlijke middelen en laat geen nieuwe/nog onbekende bevindingen zien. Agendapunt 5 Agenda s voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Rondvraag Er zijn geen punten voor de rondvraag. 796e Collegevergadering 11 december pagina 19

20 Agendapunt 8 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng. Er zijn geen actiepunten voortgekomen uit deze vergadering. 796e Collegevergadering 11 december pagina 20

21 Presentielijst Collegeleden Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot (voorzitter) Prof. dr. P.A. de Graeff Prof. dr. A.W. Hoes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. J.H.M. Schellens (telefonisch) Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Drs. A.H.P. van Gompel Prof. dr. J.L. Hillege Dr. M. Maliepaard Mw. ir. H. Stevenson Mw. dr. S.M.J.M. Straus Farmacotherapeutische groep I L. Bongers Drs. H. Kommerie Dr. A.J.A. Elferink Dr. M. van Teijlingen Dr. J.J.M.C. de Groot Mw. dr. T.D. Wohlfarth Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Drs. W. van Brussel Mw. dr. E.G.J. Carrière Mw. M. Heikens Drs. M. Olling Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. M. van Dartel Mw. I. van Gemert MA Mw. H. ter Hofstede Mw. L.E. van Houte-Pluimgraaff Dr. J.J.C.M. Romme M.B. Scholten Mw. drs. N.A.H. Visser Mw. E.F.W. van Vlijmen P.J.W.S. Vrijlandt Mw. S. Marchetti Drs. G.W. Plokker Mw. dr. L. Veth Farmacotherapeutische groep IV Mw. drs. C. Jonker Mw. M.C. Kooper M. Kooijman J.P.T. Span Geneesmiddelenbewaking Mw. dr. H.J.M.J. Crijns R.G. Duijnhoven Dr. M.E. van der Elst Drs. M.A.C. Lagendijk Dr. F.A. Sayed Tabatabaei CFB Mw. drs. O.A. Lake FTBB Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Lareb Mw. dr. F.P.A.M. van Hunsel Dr. R.M. van der Plas Mw. dr. A.C. Kant Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Auteur verslag Drs. ing. A. Bergsma 796e Collegevergadering 11 december pagina 21