Inhoud Surviving sepsis Snapper 2017 Marieke de Regt Internist-infectioloog UMCU Introductie Definities Pathofysiologie Behandeling Take-home message Toekomst Sepsis major healthcare problem Hoe vaak in de praktijk? Hoe groot is het probleem? Man, 47 jaar RvK SEH: koorts na bezoek Thailand (3d terug) VG/ Syndroom van Marfan 99 aortaklepprothese: kunstklep Med/ acenocoumarol; statine, losartan Anamnese: 3d koorts tot 40.1 C en koude rillingen Druk achter ogen 1 week geleden eenmalig diarree Is er sprake van een sepsis? A. Ja, want ernstige respons op infectie B. Ja, want verdenking infectie + 3 SIRS criteria C. Nee, want maar 1 qsofa criterium D. Misschien, afhankelijk of bloedkweek positief wordt Metingen: RR 125/50 mmhg, P 96/min, T 38.8 C, RF 22/min EMV max 1
Wat is sepsis? Sepsis oudste en meest ongrijpbare syndromen Hippocrates: proces wat ervoor zorgt dat vlees rot, moerassen stinken en wonden pussen Galen: noodzakkelijk proces om wonden te laten genezen Semmelweis/Pasteur: Systemische infectie door bloedvergiftiging Antibiotica tijdperk: Host respons die sepsis veroorzaakt Sepsis Sepsis-1 criteria ACCP/SCCM consensus conference 1991 Geen directe noodzaak klinische praktijk: I can't define obscenity, but I know it when I see it. Evaluatie/verbetering kennis/therapie/zorg Provide a conceptual and practical framework Infectie Virulentie Load Lokalisatie Host response Genetische achtergrond Comorbiditeiten Immunosuppressie Medicatie Ontwikkeling definitie sepsis: SIRS + (verdenking) infectie Diagnostische criteria Prognostische stadiering: ernstige sepsis, septische shock Bone et al. Chest 1992, 101: 1644-55 Jacobellis v Ohio, 378 US 184, 197 (1964) (J. Stewart concurring) Sepsis-1 criteria Sepsis-2 criteria ACCP/SCCM consensus conference 1991 Geen directe noodzaak klinische praktijk: Consenus I can't panel: define obscenity, but I know it when I see it. This consensus Evaluatie/verbetering statement kennis/therapie/zorg not last word on these disorders. We must resign ourselves to the fact that these new criteria are not perfect. In a hypothetical example, during the study of a new therapeutic drug, the experimental treatment of a group of patients defined by these consensus criteria Ontwikkeling might demonstrate definitie that sepsis: the drug SIRS is not + infectie beneficial, with the result that it is discarded. Diagnostische Yet, with criteria the use of a different set of criteria, the agent might be found to be beneficial. Prognostische As we stadiering: learn more ernstige about sepsis, the cause septische of SIRS, shock it may become necessary to readjust our terminology. Such adjustments in language would be a small price to pay if we finally learn how to substantively improve outcome for patients with these disorders. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference Veel kritiek klinische praktijk Hoge sensitiviteit, makkelijk toepasbaar, faciliteren clinicus Sepsis-2 criteria: SIRS + (verdenking) infectie Zelfde definities ernstige sepsis en septische shock Stadiering host response niet goed mogelijk Grotere variatie in symptomen Bone et al. Chest 1992, 101: 1644-55 Jacobellis v Ohio, 378 US 184, 197 (1964) (J. Stewart concurring) Levy et al. Crit Care Med 2003, Vol 31, No 4 2
Sepsis-3 Sepsis-3 The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (2016) Limitaties oude definities infectie versus sepsis The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (2016) Limitaties oude definities infectie versus sepsis Concept definitie sepsis: Levensbedreigende orgaan dysfunctie door gedysreguleerde host response op infectie Criteria: Infectie + (q)sofa 2 ~Ziekenhuismortaliteit >10% Concept definitie sepsis: Levensbedreigende orgaan dysfunctie door gedysreguleerde host response op infectie Criteria: Infectie + (q)sofa 2 ~Ziekenhuismortaliteit >10% Definitie septische shock subset sepsis met > mortaliteit (>40%) door circulatoire/cellulaire/metabole abnormaliteiten Criteria: sepsis vasopressie MAP >65mmHg & lactaat > 2 mmol/l ondanks adequate vochttoediening Definitie septische shock subset sepsis met > mortaliteit (>40%) door circulatoire/cellulaire/metabole abnormaliteiten Criteria: sepsis vasopressie MAP >65mmHg & lactaat > 2 mmol/l ondanks adequate vochttoediening Sepsis-3 Interne validatie: AUC scores in-hospital mortality 1 Is er sprake van een sepsis? Externe validatie: 1088 SEH patienten 2 A. Ja, want ernstige respons op infectie B. Ja, want verdenking infectie + 3 SIRS criteria C. Nee, want maar 1 qsofa criterium D. Misschien, afhankelijk of bloedkweek positief wordt 1 Seymour et al. JAMA. 2016;315(8):762-774. doi:10.1001/jama.2016.0288 2 Freund et al. JAMA. 2017;317(3):301-308. doi:10.1001/jama.2016.20329 3 Finkelsztein et al. Critical Care. 2017; 21:73 Sepsis enige getallen Klinisch achteruit Koorts 40.4 C, P 120/min, RR 96/50 mmhg, RF 24/min, sat 97% O2- Verward; EMV13 ->qsofa : 3 punten Wereld: toenemende incidentie geschat ~ 27 miljoen cases per jaar Hoge mortaliteit Top 3 doodsoorzaken IC Voor antibiotica: ~80% Nu ~20-40% SSC Crit. Care Med 2017; Rhodes et al. BMJ2016 3
Sepsis - pathogenese Verhoogde adhesie leucocyten Procoagulante staat (DIS) Vasodilatatie Verlies barriere functie -> oedeem - Verhoogde permeabiliteit darmepitheel - Translocatie -> systemische inflammatie - Darmschade door o.a. pancreasenzymen Sepsis pathogenese cellulair/moleculair Pro-inflammatoire respons - Verhoogde permeabiliteit longcapillairen - Dysfunctie epitheliale barriere - Interstitieel oedeem -> alveoli - ARDS - Cholestase - Verminderde leverfunctie - Verminderde klaring enterale pathogene lipiden - coagulopathie - Anti-inflammatoire signalen - Encefalopathie/delier - Direct effect cytokines - Toxines door lever/nier dysfunctie - Myocardiale depressie - Verlaagde systemische vaatweerstand - Cardiac output: normaal -verhoogd - Immuun systeem dysfunctie - CD4/CD8+ depletie - cytopenieen AKI: - Prerenaal - ATN - Cytokines/immuungemideerde microvasculaire en tubulaire dysfuntie - Immobiliteit - Myopathie - catabool Sepsis pathogenese cellulair/moleculair Anti-inflammatoire respons A: vrij B: RF 24/min, sat 97% O2-, VAG bdz, geen bijg C: sinustachycardie 120/min, RR 96/50 mmhg, D: EMV 13, PEARL, nekstijf-, lateralisatie -, gluc 6.8 E: T. 40.4C, heel mild exantheem rug? C/ sepsis, focus? -> wat gaan we doen? Sepsis behandeling: zuurstof Optimaliseren oxygenatie weefsels Verminderen ademarbeid Hyperoxie gevaarlijk? Onduidelijk Invasieve beademing: longprotectief! Sepsis behandeling: vocht resuscitatie Hoe, wat, hoeveel, hoe snel? A. synthetische colloïden B. HSA: humaan serum albumine C. 0,9% NaCl D. Ringer s lactaat E. een mix van (enkele van) bovenstaande F. maakt niks uit 4
Vocht: wat? Vocht: hoeveel en hoe snel? Crystalloiden! NaCl 0.9% Ringer s lactaat Minder hyperchloremische acidose Geen verschil op harde eindpunten Albumine wsl niet beter Wisselend bewijs Surviving Sepsis Campaign 16: Overweeg in septische shock naast crystalloiden Initiele vochtresuscitatie: geen goede evidence Advies SSC 2016: Start minimaal 30 ml/kg crystalloiden i.v. in 1 e 3 uur Verder vullen o.b.v. hemodynamische status, urineproductie en lactaat Streef MAP 65 mmhg 1 Hogere MAP: geen effect op mortaliteit; meer AF; minder dialyse in pt met hypertensie Cave: te veel vullen potentiele associatie verhoogde mortaliteit 2 -> Rol echo? Geen colloïden! Verhoogde mortaliteit Verhoogde kans nierfalen 1 Asfar et al. SEPSISPAM. NEJM 2014; 2 Wiedermann et al. NEJM 2006 Vocht: hoeveel en hoe snel? Sepsis- behandeling: bundels Rol lactaat? Geen directe maat weefselperfusie Weefsel hypoxie Aerobe glycolyse Leverfalen Wel geassocieerd met slechtere uitkomst Uitkomsten sepsis sterk verbeterd (o.a.) toegeschreven aan sepsis bundels Eerdere/betere herkenning Gestructureerde opvang/behandeling Early goal directed therapy Gotts et al. BMJ 2016; SSC Crit Care Med 2017 Levy et al. Crit Care Med 2010 Early Goal Directed Therapy Early Goal Directed Therapy EGDT 6 uur resuscitatie protocol Vocht, vasopressie, bloed transfusies Specifieke doelen: oa RR, ScvO2, Hb, CVP Rivers Trial 2001: sterke verbetering mortaliteit tov standard care EGDT 6 uur resuscitatie protocol Vocht, vasopressie, bloed transfusies Specifieke doelen: oa RR, ScvO2, Hb, CVP Rivers Trial 2001: sterke verbetering mortaliteit tov standard care Nieuwe evidence: EGDT NIET beter dan standard care Meta-analyse individual patient data: ProCESS, ARISE, ProMISE trials 3723 pts, 138 zkh, 7 landen, 2008-2014 Nieuwe evidence: EGDT NIET beter dan standard care Meta-analyse individual patient data: ProCESS, ARISE, ProMISE trials 3723 pts, 138 zkh, 7 landen, 2008-2014 PRISM investigators. NEJM June 8, 2017 PRISM investigators. NEJM June 8, 2017 5
Met O2, vulling en paracetamol iv ABCDE stabiel Volgende stap? - wat? - Hoe snel? Sepsis- behandeling: infectie (Werk)diagnose Klachten/symptomen Beloop Exposure/risico s Diagnostiek: focusonderzoek Kweken vooraf aan antibiotica! Sneltesten Beeldvorming Sepsis- behandeling: empirische antibiotica Sepsis- behandeling: empirische antibiotica Golden hour? Meeste evidence: hoe sneller, hoe beter Eerst kweken!! Antibiotic stewardship: Breed beter (bijv CAP-START studie) Zsm gerichte therapie Gericht empirisch behandelen Werkdiagnose! Focusonderzoek Lokale resistentie Oude kweken Risk/benefit: hoe ziek is patient? Source control! Immuungecomprommitteerde patient Opportunistische verwekkers Nosocomiale verwekkers Barriere dysfunctie: ander focus Antibiotica exposure: selectie/resistentie Ferrer et al. Crit Care Med 2014 Postma et al. NEJM 2015 Symptomen: 3d hoge koorts, koude rillingen, malaise, druk achter ogen Eenmalig diarree 1,5w gelden, nu obstipatie LO: ABCDE; souffle kunstklep; mild exantheem rug?; lichtrode conjunctivae? Exposure/bescherming: 3 wkn Thailand met echtgenote, noorden en zuiden muggenbeten +; geen dierenbeten in zoet en zout water gezwommen (stilstaand en stromend) met wonden aan benen alles gegeten en gedronken in lokale restaurants (niet van straat) incl ijs en ongeschild fruit geen onveilige seksuele contacten 2,5 week geleden van fiets gevallen in Bangkok in modderig watertje geen malariaprofylaxe; adequate vaccinatie HAV en DTP; rijksvaccinaties + US: ery's 60, eiwit0,30, L neg Dikke druppel: geen malaria 2x bloedkweken 6
Werkdiagnose/dd: Salmonella Leptospirose Cave: endocarditis Dengue/(chicungunya) Andere GI infectie Niet direct verdacht voor banale infectie (virale/bacteriele LWI; UWI) (toch malaria?) Op SEH wachten voor overplaatsing 1 uur na gift ceftriaxon: HD instabiel Temp 42,1 C Ernstig verward > Vullen met gekoelde vloeistoffen, paracetamol B/ extra diagnostiek: leptocheck, faeces SSYC - Ceftriaxon 1dd 2 gram i.v. Sepsis- behandeling: vasopressie Sepsis behandeling: vasopressie Wanneer? A. als patiënt niet meer fluid responsive is B. als de eerste liter erin zit C. als er 30mL/kg in zit D. direct bij de opvang E. anders F. weet ik / men niet Waarom? Verhoging cardiale pre- en afterload, cardiac output Verbetering weefselperfusie Wanneer? Geen goede evidence Praktijk: meestal pas na 2-3L vulling Start < 6 uur mogelijk lagere mortaliteit 1 Welke? Noradrenaline geassocieerd met lagere mortaliteit tov dopamine 2 Overweeg toevoegen vasopressine Dopamine Geen gunstig effect nierfunctie 3,4 Bij aanhoudende hypotensie evt toevoegen 1 Waechter et al. Crit Care Med 2014; 2 Avni et al. PLoS One 2015; 3 de Backer et al. NEJM 2010; Parker et al. Ann Intern Med. 1983; SSC Crit Care Med 2017 Sepsis- behandeling: vasopressie Sepsis behandeling: corticosteroiden? Wanneer? Wanneer? A. als patiënt niet meer fluid responsive is B. als de eerste liter erin zit C. als er 30mL/kg in zit D. direct bij de opvang E. anders F. weet ik / men niet A. nooit, geen betere survival B. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op noradrenaline > 0,05ug/kg/min C. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op noradrenaline > 0,1ug/kg/min D. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op een tweede vasopressor naast noradrenaline E. anders F. weet ik / men niet 7
Sepsis behandeling: corticosteroiden Sepsis behandeling: corticosteroiden? Vele studies, reviews, meta-analyses Conflicterend bewijs: wel/geen effect mortaliteit Advies SSC 2016: Geen hydrocortison indien HD stabiel met vocht/vasopressie Indien niet HD stabiel: hydrocortison 200 mg iv per dag Testen ACTH test niet nuttig Random cortisol test niet nuttig NB. Wel steroiden bij verdenking (tertiaire) bijnierschorsinsufficiëntie Wanneer? A. Waarschijnlijk bijna nooit, geen betere survival B. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op noradrenaline > 0,05ug/kg/min C. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op noradrenaline > 0,1ug/kg/min D. als patiënt adequaat gevuld is en geen reactie op een tweede vasopressor naast noradrenaline E. anders F. weet ik / men niet Sepsis behandeling: bloedtransfusie Sepsis behandeling: bloedtransfusie Welk Hb streven we na? A. Hb > 6 mmol/l; conform de 4-5-6 regel: sepsis B. Hb > 5 mmol/l; conform de 4-5-6- regel: koorts C. Hb > 4,4 mmol/l; als dat bij hematemesis goed is, dan vast ook bij sepsis D. Even de 4-5-6-regel erop naslaan 2014 TRISS trial RCT met IC populatie septische shock n= 998 streef Hb 4,4 vs 5,6 Holst et al. NEJM 2014; 371 Sepsis behandeling: bloedtransfusie Sepsis-behandeling: glucose Welk Hb streven we na? A. Hb > 6 mmol/l; conform de 4-5-6 regel: sepsis B. Hb > 5 mmol/l; conform de 4-5-6- regel: koorts C. Hb > 4,4 mmol/l; als dat bij hematemesis goed is, dan vast ook bij sepsis D. Even de 4-5-6-regel erop naslaan Intensieve glucose control versus conventioneel 4,5-6,0 mmol/l versus <10 mmol/l Conflicterende studies Recente evidence: Meta-analyse in IC sepsis pt: Geen verschil mortaliteit NICE-SUGAR: RCT alle IC pt Verhoogde mortaliteit intensieve controle Advies SSC 2016: glucose < 10 mmol/l in IC pt 1 Song et al. Biomed Res Int 2014; 2 NICE-SUGAR, NEJM 2009 8
Sepsis gefaalde therapie Wekdiagnose: leptospirose met Jarisch-Herxheimer reactie Zekerheidshalve eenmalig gentamycine Twaalf uur later: HD stabiel 11 L gevuld; vasopressie niet (goed) mogelijk Gotts BMJ 2016;353:i1585 Take home messages Wekdiagnose: leptospirose met Jarisch-Herxheimer reactie Zekerheidshalve eenmalig gentamycine Twaalf uur later: HD stabiel 11 L gevuld; vasopressie niet (goed) mogelijk Daarna spoedig herstel Sepsis frequent en ernstig ziektebeeld: hoge mortaliteit/morbiditeit Zeer heterogeen: scala aan verwekkers/foci/gastheren Herkenning en diagnose lastig qsofa: identificatie slechte prognose Pathofysiologie: zeer complex Pro-inflammatoire respons Anti-inflammatoire respons MOF/DIS/immuunsupressie Meer en meer kennis, maar nog meer vraagtekens Therapie nog verre van tailor-made Antimicrobiele middelen ondersteunende maatregelen Take home messages - behandeling Vroege herkenning en geprotocolleerde opvang zeer belangrijk! SPACE cohort SePsis in Acutely ill patients in the Emergency room Sepsis-2 Klinische blik Sepsis-3 Zorgpad sepsis - Verbetering herkenning - Verbetering zorg - Onderzoek Gotts BMJ 2016;353:i1585 9
Sepsis- nieuwe therapeutische middelen Survived sepsis? 10