READER. Cursus Sepsis : herkennen en behandelen in de pre-hospitale setting

Transcriptie

1 READER Cursus Sepsis : herkennen en behandelen in de pre-hospitale setting

2 ACHTERGRONDINFORMATIE: PATHOFYSIOLOGIE Pro- inflammatoire en anti-inflammatoire respons Sepsis is de systemische respons van de gastheer op binnendringende microorganismen en zijn toxinen. Deze respons kan uiterst complex, variabel en langdurig zijn, waarbij niet alleen pro-inflammatoire maar ook anti-inflammatoire mechanismen een rol spelen. Hoe een patiënt reageert op de infectie is afhankelijk van welke pathogeen de oorzakelijke verwekker is en patiëntafhankelijke kenmerken, zoals genetische factoren, co-morbiditeiten en leeftijd. De pro-inflammatoire reacties, die gericht zijn op het bestrijden van de binnendringende pathogenen worden ook verantwoordelijk geacht voor collaterale weefselschade bij ernstige sepsis. Anti-inflammatoire reacties, die belangrijk zijn voor het beperken van lokale en systemische weefselbeschadiging, worden daarentegen weer verantwoordelijk geacht voor de vatbaarheid voor secundaire infecties. Immuunsupressie Na het doorstaan van de pro-inflammatoire fase tonen patiënten vaak kenmerken van immuunsupressie ofwel afweeronderdrukking, waarbij de leukocyten in het bloed een Intermezzo Binnendringende micro-organismen activeren afweercellen door een interactie met de patroon-herkennende receptoren die zich op de afweercellen bevinden. Deze patroon-herkennende receptoren kunnen worden ingedeeld in vier grote groepen: - Toll like receptoren (TLRs) - C- type lectin receptoren (CLRs) - Retinoic acid inducible gene 1-like receptors (RLRs) - Nucleotide binding oligomerization domain-like receptoren (NLRs) Deze receptoren herkennen structuren die zich op de pathogenen bevinden, de zogenaamde pathogeen-geassocieerde moleculair patronen (PAMP s). Deze herkenning leidt tot een toename van transcriptie van ontstekings-genen en activatie van het afweersysteem. verminderde functie hebben. Deze toestand van immuunsupressie is gerelateerd aan een verhoogd risico op nosocomiale infecties en late mortaliteit. Het wordt waarschijnlijk veroorzaakt door het vrijkomen van anti-inflammatoire cytokines en apoptose ( geprogrammeerde celdood ) van afweercellen.

3 Figuur 1 (N Engl J Med 2013; 369; ). De gastheer respons wordt gekenmerkt door een pro-inflammatoire respons, een anti-inflammatoire en een immunosupressieve respons. De duur en ernst van deze reacties is afhankelijk van zowel gastheer factoren (e.g. leeftijd, comorbiditeiten, medicaties, genetische factoren) als ook pathogeen factoren (e.g. virulentie en microbial load). Onstekingsprocessen worden geïnitieerd door een interactie tussen pathogeen-geassocieerde moleculair patronen (PAMP s) die zich op de pathogenen bevinden en welke door ons immuunsysteem worden herkend door middel van patroonherkennende receptoren, zoals de toll-like receptoren (TLRs) en C-type lectin receptors (CLRs). Activatie van deze patroonherkennende receptoren tot de activatie van de immuunrespons. Door het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokinen wordt ook de stollingscascade geactiveerd. De anti-inflammatoire respons wordt ook snel geactiveerd, deze wordt o.a gekenmerkt door remming van proinflammatoire cytokine productie door neuro-endocriene regulatie en het vrijkomen van anti-inflammatoire cytokines. Een balans tussen zowel de pro- als de anti-inflammatoire reactie is belangrijk, aangezien hyperinflammatie kan leiden tot ernstige weefselbeschadiging met als gevolg orgaanfalen, en imuunsupressie tot verhoogde vatbaarheid voor secundaire infecties.

4 Gestoorde stollingscascade (Ernstige) sepsis is bijna altijd geassocieerd met een verandering in de stolling, waarbij de stollingscascade geactiveerd wordt en de activiteit van fysiologische stollingsremmers (zoals tissue factor pathway inhibitor (TFPI), anti-trombine, en het proteine C systeem) onderdrukt wordt. Dit leidt vaak tot een uitgebreide intravasculaire coagulatie en draagt ook bij aan de mortaliteit van sepsis patiënten. Figuur 2 (N Engl J Med 2013; 369; ). Sepsis is geassocieerd met micro vasculaire trombose wat veroorzaakt wordt door gelijktijdige activatie van stolling en dysfunctie van antistollingsmechanismen t.g.v. een verminderde activiteit van endogene antistollingscascaden en een disfunctionele fibrinolyse. Trombusformatie leidt tot weefselhypoperfusie, wat nog verder geluxeerd wordt door vasodilatie, hypotensie en verminderde vermogen van rode bloedcellen om zich te vervormen (red cell deformability).. Verminderde weefseloxygenatie wordt verder gestoord door het verlies van de barrièrefunctie van het endotheel. Op cellulair niveau wordt ten gevolge van beschadiging aan de mitochondrien door oxidatieve stress het zuurstofverbruik verstoord.

5 Het is belangrijk dat de afweer strak gereguleerd wordt, waarbij de gastheer beschermd moet worden tegen de binnendringende micro-organismen door activatie van het afweersysteem, maar ook door het voorkomen van overmatige activatie wat op zijn beurt weer kan leiden tot schadelijke systemische ontsteking, weefselschade en intravasculaire stollingsactivatie. Studie van de pathofysiologie van sepsis heeft geleid tot nieuwe inzichten en potentieel veel nieuwe aangrijpingspunten voor de behandeling, welke in onderzoeksverband worden getoetst voor gebruik in de praktijk. De meeste vooruitgang in de behandeling van sepsis is echter toch te danken aan verbetering van de zorg aan acuut zieke patiënten, zoals snelle herkenning en adequate antibioticatoediening. REFERENTIES Pathofysiologie van sepsis (1) Balk RA. Pathogenesis and management of multiple organ dysfunction or failure in severe sepsis and septic shock. Crit Care Clin 2000 Apr;16(2):337-52, vii. (2) Mayr VD, Dunser MW, Greil V, Jochberger S, Luckner G, Ulmer H, et al. Causes of death and determinants of outcome in critically ill patients. Crit Care 2006;10(6):R154. (3) Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2013 Aug 29;369(9): (4) Wiersinga WJ, van der Poll T. [Sepsis: new insights into its pathogenesis and treatment]. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A1130.