MDRD: Diagnostiek en interpretatie Daan van de Kerkhof Dr ir D. van de Kerkhof 06-10-010 Daan.vd.kerkhof@cze.nl (040) 39 86 39 1 CHRONISCHE NIERSCHADE Chronische nierschade is een belangrijke, onafhankelijke risicofactor voor: Cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit Nierfunctieverlies en eindstadium nierfalen Richtlijnen: Richtlijn voor de behandeling van Chronische Nierschade (NfN mei 009) Landelijke Transmurale Afspraak (LTA) Chronische Nierschade (NHG september 009) Regionale Transmurale Afspraak Chronische NierSchade bij volwassenen (HaCa 010)
CHRONISCHE NIERSCHADE De nier heeft vele functies: Wat is nierfunctie? Processen: Ontgifting Water en zouthuishouding Zuur-base evenwicht Overig In de praktijk = Nierfunctie Glomulaire filtratie Tubulaire reabsorptie Tubulaire secretie Hormoonproductie (EPO, Renine, vitamine D) = glomerulaire filtratie glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) = hoeveelheid per tijdseenheid = ml/min Het is dus belangrijk dat we ons realiseren dat wanneer in de patiëntenzorg nierfunctie genoemd wordt in het algemeen gedoeld wordt op de GFR of kreatinineklaring, maar dat nierfunctie meer is dan dat. 3 1 CHRONISCHE NIERSCHADE Definitie Chronische Nierschade: Verminderde glomerulaire filtratie (=GFR) Afwijkingen in de urine > 3 maanden Sedimentsafwijkingen (erythrocyturie) Eiwit (micro-albuminurie proteïnurie) 4
1 CHRONISCHE NIERSCHADE Indeling in stadia van nierschade Klassificatie voorgesteld door NKF KDOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) Stadium GFR Albuminurie Prevalentie (ml/min/1,73 m ) 1 > 90 Ja 1.3% 89-60 Ja 3.8% 3 59-30 Ja/nee 5.3% 4 9-15 Ja/nee 0.04% 5 <15 Ja/nee <0.04% De Zeeuw et al. Kidney Int Suppl 005; S5-S9. 5 CHRONISCHE NIERSCHADE Nierschade: proteïnurie Meetmethode 1: Semikwantitatief met urineteststroken Heel geschikt voor screening op hematurie en proteïnurie Ongevoelig, ongeschikt voor lage concentraties albumine Meetmethode : kwantitatief met immunochemisch albumine 4 uurs urine of urineportie Let op: grote variabiliteit; toename eiwituitscheiding bij koorts, inspanning, menstruatie, urineweginfectie Vaststellen van micro-albuminurie altijd meting herhalen 6
CHRONISCHE NIERSCHADE Albuminurie Nierschade: definitie proteïnurie 4 uurs urine Albumine (mg/4 uur) Normaal < 30 mg M V Microalbuminurie 30-300 mg M V Urineportie ---------------------------------- Albumine/Kreatinineratio Geslacht mg/mmol 1,5 -,5 1,75-3,5,5-5 3,5 35 macro - albuminurie (= proteïnurie) > 300 mg/4 uur M V >5 > 35 Opmerkingen: Macro-albuminurie > 300 mg/dg = proteïnurie > 0,5 g/dg 7 METING GFR MET KREATININEKLARING Glomerulaire filtratiesnelheid A. filtratie, geen resorptie bijv. inuline, kreatinine B. filtratie en deels resorptie bijv. natrium, kalium, ureum C. filtratie en gehele resorptie bijv. glucose, aminozuren D. filtratie en excretie bijv. para-aminohippuurzuur (PAH) 8
METING GFR MET KREATININEKLARING Nierfunctie wordt oa bepaald door de mate van klaring (de mogelijkheid om afvalstoffen te verwijderen en essentiële stoffen te resorberen) Klaring is het volume plasma dat geheel gezuiverd wordt van een bepaalde stof in een bepaalde tijdseenheid glomerulaire filtratie snelheid (GFR) GFR = de maat voor klaring van een vrij filtreerbare stof, waarbij geen resorptie en geen excretie van die stof plaatsvindt 9 METING GFR MET KREATININEKLARING GFR wordt gemeten door het bepalen van de urineklaring van een stof (marker) waarvoor geldt dat de stof: Glomerulaire filtratiesnelheid Klaring x = U x * V P x Niet eiwitgebonden Klein, vrij filtreerbaar Geen tubulaire reabsorptie of secretie Exogene markers Inuline Cr 51 -EDTA J 15 -thalamaat Niet gemetaboliseerd Nadelen: Intraveneus Duur Tijdrovend 10
METING GFR MET KREATININEKLARING In nier, lever, pancreas: gevormd uit gly en arg In spieren: Creatinine kinase Kreatine In spieren: spontaan 1-%/dag In spieren: degradatie Hoeveelheid gevormd kreatinine is constant (evenredig aan spiermassa) 11 METING GFR MET KREATININEKLARING Voorbeeld berekening kreatinineklaring Serum kreatinine = 80 µmol/l 4 uurs urine = 1,6 L Urine kreatinine = 8 mmol/l Kreatinineklaring = U x V = 8 x 1000 x 1,6 x 1000 = 111 ml/min P 80 x 1440 Kreatinineklaring 700 x U x V 700 x 1,6 x 8 11 ml/min P 80 1
METING GFR MET KREATININEKLARING Nadelen van de creatinineklaring: 4 uurs urine verzamelen: Bewerkelijk; veel patiënten vinden het lastig Grote variatie door verzamelfouten 13 METING GFR MET KREATININEKLARING 1000 Plasma kreatinine: niet sensitief voor geringe veranderingen in GFR Serum creatinine (micromol/l) 800 600 400 00 Mannen Vrouwen 0 0 0 40 60 80 100 10 140 GFR (ml/min) 14
Formule 1: Cockcroft & Gault (Kreatinineklaring ml/min) Klaring = (140-leeftijd) x gewicht 0,815 x kreatinine (x0,85 voor vrouwen) (Leeftijd = jr; gewicht = kg) Getest bij 36 Canadese mannen (18-9 jr) op basis van kreatinineklaring Normaalwaarden 105-140 ml/min (<50jr); 80-10 ml/min bij 50-80jr; 45-85 ml/min bij >80jr Nadelen: kreatinine-klaring gemeten, dus overschatting GFR; gewicht moet bekend zijn (als indicator voor spiermassa); bij over/ondergewicht duidelijke over/onderschatting egfr waardoor misklassifikatie kan ontstaan Sokoll et al. Clin Chem 1994; 40:76-81 15 Formule : de MDRD formules MDRD-studie = Modification of Diet in Renal Disease MDRD-6 = GFR ml/min/1,73 m 170 x (kreatinine / 88,4) -0,999 x (leeftijd) -0,176 x (ureum x,8) -0,170 x (albumine/10) +0,318 x 0,76 (vrouw) x 1,18 (black) MDRD-4 = GFR ml/min/1,73 m 186,3 x (kreatinine / 88,4) -1,154 x leeftijd -0,03 x (0,74 vrouw) x 1,1 (black) MDRD-4 (gecalibreerd) = GFR ml/min/1,73 m 175 x (kreatinine / 88,4) -1,154 x leeftijd -0,03 x (0,74 vrouw) x 1,1 (black) Levey et al. Ann Intern Med 1999; 130: 461-70 Levey et al. Ann Intern Med 006; 145: 47-54 Levey et al. Clin Chem 007; 53: 766-7 16
De MDRD formule: MDRD = GFR ml/min/1,73 m 175 x (creatinine x 0,0113) -1,154 x leeftijd -0,03 x (0,74 vrouw) x 1,1 (Afro- Amerikaan) Gemeten in 168 patiënten 18-70 jaar met nierfunctiestoornis obv iothalamaat-klaring (in quatroplo) mbv multiple regressie Nadelen: Vanaf het 75e percentiel grotere onbetrouwbaarheid tussen gemeten en geschatte GFR. Geen ouderen en DM patiënten in meegenomen JASN 007 18(10) 749-57 17 Vergelijking MDRD vs Cockcroft-Gault MDRD formule Iothalamaat GFR: ml/min/1,73 m Onderschatting bij vrouwen Onderschatting bij hoge GFR Kreatininebepaling: Calibratie en standaardisatie essentieel Methode essentieel Kwaliteit essentieel Niet gevalideerd voor: Kinderen Buiten-gemiddelde lichaamsbouw (gewicht, spiermassa, voedingsstatus) > 75 jaar Zwangeren Comorbiditeit Froissart M et al. J Am Soc Nephrol 005;16:763-773 Cockcroft-Gault Kreatinineklaring: ml/min Onderschatting bij ouderen Overschatting bij obesitas Kreatininekalibratie? Niet gevalideerd voor: Kinderen Buiten-gemiddelde lichaamsbouw 18
Vergelijking MDRD vs kreatinineklaring MDRD formule Iothalamaat GFR: ml/min/1,73 m Onderschatting bij vrouwen Onderschatting bij hoge GFR Kreatinineklaring Kreatinineklaring ml/min Overschatting bij ouderen Overschatting bij lage GFR Kreatininebepaling: Calibratie en standaardisatie essentieel Methode essentieel Kwaliteit essentieel Niet gevalideerd voor: Kinderen Buiten-gemiddelde lichaamsbouw (gewicht, spiermassa, voedingsstatus) > 75 jaar Zwangeren Comorbiditeit Grote variatiecoëfficient (verzamelproblemen) Geschikt voor: Kinderen Buiten-gemiddelde lichaamsbouw > 75 jaar Zwangeren Comorbiditeit 19 Een vergelijking t.o.v. de gemeten GFR n=1070 met GFR < 90 ml/min/1,73m AJKD 00, 39: supplement : S76-S110. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification 0
Meting kreatinine gouden standaard : isotope dilution mass spectrometry of HPLC. nadeel: erg dure methode voordeel: werkelijke waarde Jaffé-methode: plasma + alkaline pikraat rood complex nadeel: niet specifiek voor kreatinine voordeel: goedkoop Enzymatisch: m.b.v. kreatinekinase nadeel: langere incubaties voordeel: traceerbaar naar gouden standaard, dus te standaardiseren 1 Kreatininebepaling in Nederland N=39 (0%) N=101 (50%) N=36 (0%) N=1 (10%)
Creatininebepaling in Nederland N=39 (0%) N=101 (50%) N=36 (0%) N=1 (10%) 3 Doel: MDRD voor gezonden (huidige MDRD onderschat GFR in gezonden) Methode: 30 CNS patiënten (15 met niertranspl) en 580 gezonden (nierdonor kandidaten) Iothalamaat klaring vs kreatinine Conclusie: MDRD onderschat GFR in 6% CKD en 9% van de gezonden, dus voorzichtigheid met MDRD is geboden in eerste lijn. Rule et al. Ann Int Med 004 141(1): 99-37 4
1 Prevalentie van CNS 3-5 in gezonde personen Wetzels JF et al. Kidney Int. 007;7:63-7 Wetzels JK et al. Kidney Int. 008; 73:656-8 5 1 GFR: normaalwaarden egfr neemt af met de leeftijd egfr < 60 ml/min/1,73m is geen risicogetal bij ouderen Indeling in risicoklasse is derhalve afhankelijk van de leeftijd Wetzels J et al. Kidney Int 008; 007; 7: 63-7 Wetzels JK et al. Kidney Int. 008; 73:656-8 6
5 Uitgangspunten beleid bij CNS 3-5: behandeling is afhankelijk van risico zonder micro-albuminurie GFR leeftijd <30 30-45 45-60 > 60 > 75 HR 65-75 HR HR <65 HR HR HR met micro-albuminurie GFR leeftijd <30 30-45 45-60 > 60 > 75 HR HR 65-75 HR HR HR <65 HR HR HR 7 3 CONCLUSIE De MDRD formule is geschikt voor schatting van de GFR in de dagelijkse praktijk in het kader van klassificatie chronisch nierfalen. Iedere schatting van nierfunctie heeft kritische beperkingen. Pas op met de interpretatie. Bij patiënten met lage, hoge of veranderende spiermassa is bepaling van kreatinineklaring in 4-uurs urine nuttig/noodzakelijk. Kalibratie en standaardisatie van de kreatininebepaling in het laboratorium is essentieel. 8