Creatinine, een vaste waarde? Prof. Dr. Joris Delanghe Dienst klinische biologie, UZ Gent

Transcriptie

1 Creatinine, een vaste waarde? Prof. Dr. Joris Delanghe Dienst klinische biologie, UZ Gent

2 Gouden standaard methoden om GFR te berekenen Plasma klaring van inuline, iohexol, 51 Cr-EDTA, 125 I-iothalamaat, 99m Tcdiethyleen triamine penta-aijnzuur

3

4 Jaffe reactie

5

6 VARIATIE BINNEN METHODE-GROEPEN

7 Variabiliteit binnen de Jaffe methode (I) (Hanser et al, Ann Biol Clin 2001;59:737-42)

8 Technische evolutie 1954 Skeggs: dialysemembraan 1970 centrifugale analyzer geen dialyse stap! invoering van de eiwitfout 1980 random acess analyzer

9

10 Fysiologiehandboeken, afgeleide formules, farmacokinetiek?????? De eiwitfout sloop in de meting! : Jaffe beheerst de creatinine markt in Europe en VS Eiwitfout leidt tot onderschatting van GFR! (CrCl << GFR) Enzymatische bepalingen omgerekend naar Jaffe-equivalentie! Alleen referentiewaarden werden aangepast!!!!

11 EU richtlijn 98/79/EG over in-vitro diagnostica Calibratie op basis van standard of a higher order EU RICHTLIJNEN

12 NIST SRM 967 Commuteerbaar referentiemateriaal IDMS (isotope dilution mass spectrometry) traceerbaar Herziene MDRD :Aanpassing door IVD industrie Enzymatische methoden aanbevolen Nationale implementatieprogramma s promoten het gebruik van egfr, belangrijk element om chronic kidney disease op bevolkingsniveau op te sporen. Probleem opgelost?

13 De actuele situatie in de EU

14 mean creatinine (level 1; µmol/l) Enzym Enzym UV Enzym dry Jaffe Jaffe comp Method group

15 mean creatinine (level 3; µmol/l) Enzym Enzym UV Enzym dry Jaffe Jaffe comp Method group

16 Recente multicentrische evaluaties

17

18 2013 Ondanks een substantiële analytische verbetering door de gecompenseerde Jaffe methode, genieten enzymatische methoden de voorkeur voor klassificatie van chronic kidney disease. effecten van pseudo-chromogenen (vnl. eiwit); compensatie van Jaffe methoden kan leiden tot overcorrectie bij kinderen, bejaarden, kanker of cirrhose belangrijke overschatting van nierfunctie door egfr.

19 LOST EEN PERFECTE CREATININE BEPALING HET PROBLEEM OP? Wanneer gebruiken we geen MDRD vergelijking: Niet-volwassenen (alle individuen jonger dan 18). De Schwartz vergelijking dient gebruikt om GFR te schatten bij kinderen tot 18 jaar. Individuen met een onstabiele creatinine concentratie: zwangere vrouwen, patiënten met ernstige co-morbiditeit, gehospitaliseerde patiënten met acuut nierfalen. De MDRD vergelijking kan alleen gebruikt worden bij patiënten met stabiele creatininewaarden. Personen met extremen in spiermassa en dieet: dit houdt in, maar is niet beperkt tot geamputeerden, paraplegiekers, bodybuilders, of obesen; ptn met een verminderde spiermassa of een neuromusculaire aandoening; patiënten met ondervoeding, met een vegetarisch of vleesarm dieet, of inname van creatine voedingssupplementen.

20 GFR-merkers bij patiënten met spieratrofie Non-parametric ROC plots for serum cystatin C (solid line) AUC = and serum creatinine (dotted line) AUC = AUC = 0.50 equals the diagnostic efficiency of tossing a coin

21

22 Prioriteit bij lever transplantatie MELD score: x ln(serum Creat; mg/dl) x ln(serum bili; mg/dl) ln (INR) ) x 10 (bij hemodialyse, is creat gelijk gesteld met 4.0 mg/dl)

23 Hoe egfr schatten bij kinderen? aangepaste formule: Schwartz GJ, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol. 2009; 20: GFR (ml/min/1.73 m2) = k x L (cm)/p (mg/dl) Alleen geldig voor enzymatische methode

24 egfr en pediatrie, een MDRD gedomineerd beeld. MDRD rules!

25

26

27

28 BALANS TUSSEN ANALYTISCHE EN FYSIOLOGISCHE FOUTEN!! weggenomen door SRM 967 compatibele standardisatie Jaffe aspecificiteit Tubulaire secretie fout

29

30

31

32 Creatinine clearance 24-uurs urine collectie is in de praktijk vaak moeilijk (in het bijzonder bij kinderen) Intra individuele CV 10 %

33 VERWARRING Cockroft-Gault vergelijking CrCl (ml/min) = (140-leeftijd) * gewicht * 0.85 bij de vrouw 72 * Creatinine (serum) IDMS-Traceable MDRD vergelijking Mag alleen worden gebruikt met creatinine methoden die IDMS gecalibreerd zijn. GFR (ml/min/1.73 m2) = 175 x (Scr) x (leeftijd) x (0.742 bij de vrouw) x (1.210 bij Afro Amerikanen)

34 VERWARRING MDRD met conventionele calibratie mogen alleen gebruikt met creatinine methoden die niet IDMS traceerbaar zijn. GFR (ml/min/1.73 m2) = 186 x (Scr) x (leeftijd) x (0.742 vrouw) x (1.210 bij Afro-Amerikaan) IDMS-Traceerbare MDRD vergelijking Alleen bruikbaar met creatinine methoden die gecalibreerd zijn t.o.v. IDMS. GFR (ml/min/1.73 m2) = 175 x (Scr) x (leeftijd) x (0.742 vrouw) x (1.210 if African American)

35 VERWARRING! 8 Citation ratio (old M DRD/new MDRD+CK-EP I) SRM 967 CKD-EPI Year

36

37

38 CKD-EPI FORMULE! CKD-EPI : een nieuwe vergelijking ontwikkeling gebruikte gegevens van > 8,000 patiënten uit 10 studies gevalideerd op gegevens van bijna patiënten uit16 studies. De CKD-EPI vergelijking is accurater dan de MDRD vergelijking. De CKD-EPI vergelijking is accurater op alle niveaus; het verschil is het grootst bij hoge GFR waarden. Voordeel t.o.v. MDRD: lagere bias bij hoge egfr. de CKD-EPI vergelijking kan MDRD vervangen in de dagelijkse praktijk

39

40

41 Accuraatheid van CKD-EPI en MDRD (Levey 2009)

42

43 Uitgebreid gebruik van formules huisartssetting hospitaalgebruik Vaak worden de NKF beperkingen niet gerespecteerd!! (leeftijd, GFR>60 ml/min) GFR CrCl!! Niet bedoeld voor dosisberekening!

44 Clinische impact van een verandering in CrCl, referentiebereik Gebieden met een potentieel risico : geneesmiddelen met een renale klaring: aminoglycosiden/glycopeptiden/carboplatinum Important for borderline Clcr for antibiotics management van bepaalde antineoplastische geneesmiddelen

45 15% van de bedden in Zweedse hospitalen zijn bezet door patiënten met gevolgen van overdosage van geneesmiddelen, vaak ten gevolge van onbekende daling van de GFR ovan de (bejaarde) patiënten

46 CASE 1 86 jarige vrouw 41 kg, 152 cm S creatinine: 0.92 mg/dl L egfr: >60 ml/min/1.73 m 2 Cockroft Gault: 28 ml/min

47 CASE 1 Enaxaparine dosis: GFR <30 ml/min 1 mg/kg GFR>30 ml/min 2 mg/kg CG: 40 mg/ddag MDRD: 80 mg/dag

48 Het schatten van GFR: moeilijker dan men denkt! 85 jarige man 60 kg, 170 cm Creatinine 0.48 mg/dl MDRD: 169 ml/min Cockroft Gault: 61 ml/min

49 CASE jarige man 165 cm, 80 kg CG: CrCl = 41 ml/min gentamycine 220 mg /dag MDRD:GFR= 67 ml/min gentamycine 400 mg /dag

50 52-jarige man, ascites kg, 179 cm, creat 1.17 mg/dl, cystatine C 1.67 mg/l; bilirubine 9.4 mg/dl METHODE/VERGELIJKING GFR (ml/min) COCKROFT-GAULT MDRD MDRD-4 revised 64.0 MDRD CKD-EPI 72.0 Hoek (cys C) EDTA Cl Inuline Cl 54.0

51 Cystatine C vs. creatinine Voordelen: 1/[Cys C] ~ GFR Onafhankelijk van spiermassa, dieet Bepaling in urine niet vereist bruikbaar in de blind range zone van creatinine geen tubulaire secretie

52 Creatinine-blind gebied

53

54

55 GFR-schatting: vergelijkingen Relatieve GFR in ml/min/1.73m 2 MDRDIDMS-traceable: GFR = 175 x (creat/88.4) x leeftijd x (indien vrouw) x (bij Afro Amerikaan) GFR (CC-estimate) = x cystatine C x (indien kind< 14j)

56 Wanneer formules een eigen leven leiden.. Weinigen beseffen de fout van een egfr resultaat!

57 egfr helling in functie van baseline egfr en leeftijd

58 CONCLUSIES (I) Ondanks een grote vooruitgang in creatinine standardisatie, blijven bepaalde problemen bestaan: Het is onmogelijk om alle bestaande dosisaanbevelingen aan te passen aan gestandardiseerde creatinine waarden. Voor de meerderheid van de patiënten en voor de meeste geneesmiddelen, is er weinig verschil qua berekende dosis tussen de vergelijkingen. Wanneer men egfr gebruikt bij erg grote of erg kleine patiënten, dient egfr te worden vermenigvuldigd met de lichaamsoppervlakte om de egfr te berekenen. Schatting van de nierfunctie m.b.v. alternatieve methoden (e.g. gemeten CrCl of gemeten GFR met exogene merkers) dient overwogen voor geneesmiddelen met een nauwe therapeutische index, of bij patiënten waarbij GFR en CrCl verschillende resultaten opleveren, of bij patiënten waarbij creatinine-gebaseerde schattingen waarschijnlijk fout zijn. Waakzaamheid blijft geboden!

59 Conclusies (II) MDRD heeft beperkingen (CrCl waarde, leeftijd, standardisatie) die dienen gerespecteerd te worden. egfr data zijn gekenmerkt door een belangrijke fout. Daarom zijn afgeleide berekeningen (bvb. ΔeGFR/Δt) niet aan te raden. Bij kinderen kan cystatine C bepaling een interessant alternatief bieden voor de GFR schatting. De recente beschikbaarheid van de IFCC cys C standaard vormt hierbij een bijdrage.