Een vergelijkende studie tussen de Cockroft-Gault-formule en de MDRD-formule. x (0,85 indien vrouw)

Transcriptie

1 H U I S A R T S & O N D E R Z O E K M E T H O D E N O M D E N I E R F U N C T I E T E S C H A T T E N Een vergelijkende studie tussen de Cockroft-Gault-formule en de MDRD-formule G. VAN POTTELBERGH, L.VAN HEDEN, S.MAES, S.BARTHOLOMEEUSEN, J.DEGRYSE Om nierinsufficiëntie op te sporen zijn verschillende parameters mogelijk. Het bepalen van serumcreatinine is niet voldoende; beter is om de glomerulaire filtratieratio (GFR) te bepalen aan de hand van verschillende formules. Op basis van de literatuur blijkt vooral de MDRD-formule bruikbaar. Laboratoria zouden daarom ook deze formule moeten toepassen zodat de huisarts een beter zicht krijgt op de nierfunctie van zijn patiënt. Dit is nu al het geval in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en Australië. In de dagelijkse praktijk wordt nog vaak de serumcreatininewaarde bepaald als parameter voor de nierfunctie. Deze bepaling is echter laboafhankelijk wegens problemen met de standaardisatie. Bovendien varieert de serumconcentratie volgens de spiermassa. Zowel leeftijd als geslacht, etniciteit en obesitas hebben een invloed op de relatie tussen serumcreatinine, spiermassa/gewicht en de glomerulaire filtratieratio (GFR). Hierdoor is de sensitiviteit van creatinine voor de detectie van nierinsufficiëntie laag 1-7. In 1975 toonden Cockcroft en Gault aan dat de GFR op basis van hun formule (CG-formule: zie kaderstuk) een betere benadering gaf van de GFR bepaald op basis van de insulineklaring (de gouden standaard) dan de waarde van De Glomerulaire Filtratie Ratio (GFR) bepalen met formules op basis van serumcreatinine De formule van Cockcroft-Gault (CG) Ccrml/min = (14- leeftijd x gewicht) (72 Scr) x (,85 indien vrouw) Deze formule werd opgesteld voor het schatten van de Glomerulaire Filtratie Ratio (GFR) op basis van het serumcreatinine, het gewicht, de leeftijd en het geslacht. De correctiefactoren vinden hun oorsprong in het feit dat vrouwen een lagere spiermassa hebben dan mannen en dat de spiermassa daalt met de leeftijd. Deze formule werd opgesteld via regressieanalyse na plotten van de gemiddelde 24 uurscreatinineklaring voor mannen per decade ten opzichte van de gemiddelde leeftijd in deze leeftijdsgroepen. Het gaat hier echter om de creatinineklaring, waarvan nu gekend is dat het een onvolmaakte voorspeller is voor de GFR en dat deze systematisch overschat wordt omdat creatinine ook tubulair gesecreteerd wordt 4. De CG werd gevalideerd op een kleine studiepopulatie van 249 patiënten tussen 18 en 92 jaar. We kennen de leeftijdsspreiding van deze populatie niet, dus we kunnen niet bepalen in welke mate de formule ook voor 8-plussers gecontroleerd werd; 96% van de onderzochte populatie was echter mannelijk. Daarnaast is het opmerkelijk dat de correctiefactor van,85 voor het geslacht oorspronkelijk niet op een studiepopulatie gevalideerd werd. Cockcroft-Gault stelden voor een reductie van 15% aan te wenden op basis van de resultaten van andere studies waarbij een verschil tussen 1% en 2% gevonden werd. De MDRD-formule GFR ml/min per 1,73 m 2 = 186 x (Scr) -1,154 x (leeftijd) -,23 x (,742 indien vrouw) x (1,21 indien van het negroïde ras) Deze formule werd opgesteld door middel van een multivariate regressieanalyse. De studiepopulatie bestond uit 1 6 patiënten tussen 18 en 7 jaar oud. De man-vrouwverhouding was evenredig verdeeld. Deze studie werd uitgevoerd bij patiënten met nierinsufficiëntie, want enkel deze met een GFR tussen 55 en 15 ml/min werden behouden. De formule werd dan ook niet gevalideerd voor de gezonde populatie, noch voor patiënten met terminaal nierfalen. Wel werd de formule nog eens extra gecontroleerd bij patiënten met een creatinine van meer dan 2,5 mg/dl, aangezien men speciaal geïnteresseerd was in de populatie die in aanmerking komt voor niervervangende therapie. Patiënten met een extreem hoog of extreem laag lichaamsgewicht werden geëxcludeerd, net zoals insulinedependente diabetespatiënten. De voorspelde GFR op basis van de formule werd vergeleken met de gouden standaard: GFR gemeten op basis van I-iothalamaat 13. Van de hele studiepopulatie was 4% vrouwelijk. Op deze populatie werd dan ook de correctiefactor voor geslacht gebaseerd in vergelijking met de gouden standaard. Men mag dus verwachten dat hier geen systematische onder- of overschatting meespeelt. Aangezien creatinine afhankelijk is van de etniciteit, is het belangrijk om ermee rekening te houden dat deze studies bij het Kaukasische ras gebeurd zijn. Lewis et al. stelden op basis van hun studie bij 1 73 Afro-Amerikanen een correctiefactor voor bij het negroïde ras (zie formule) 14. Tot op heden is er geen duidelijke validatie of correctiefactor voor het Aziatische ras. 126 Huisarts Nu april 28; 37(3)

2 serumcreatinine 5. Campens en Buntinx bevestigden dit in een meta-analyse van onderzoeken waarbij deze CGformule werd vergeleken met de gouden standaard 8. Zij besloten ook dat de CG-formule een betere correlatie vertoonde met de gouden standaard dan de eigenlijke waarde van het serumcreatinine. Later stelden Levey et al. de MDRD (zie kaderstuk) als nieuwe formule voor om de GFR te schatten 6. Ze vonden dat deze een betere accuraatheid vertoonde dan de CG ten opzichte van de gouden standaard voor hun studiepopulatie. Verschillende studies 9-12 en een overzichtsartikel 4 zijn sindsdien verschenen om deze twee formules te toetsen aan de gouden standaard. De studie van Froisart et al. is interessant omdat in hun studiepopulatie zowel jongeren als ouderen met hoge en lage GFR-waardes werden geïncludeerd (n= 2 95) 12. Ze vergeleek ook de sensitiviteit en specificiteit van beide formules voor het opsporen van stadium 3 van nierfalen (resp. 93% en 88% voor de MDRD en 92% en 89% voor de CG). Het 3%-betrouwbaarheidsinterval (de kans dat de bekomen waarde van de GFR minder dan 3% afweek van de door middel van de standaard bepaalde GFR) bedroeg 87% met de MDRD-formule en 79% met de CG-formule. Deze studie besloot dan ook dat de MDRD-formule in alle leeftijds-, geslachts- en gewichtscategorieën buiten de groep patiënten met een BMI <18,5 kg/m 2, een betere benadering gaf van de GFR dan de CG-formule. Globaal kan men op basis van de verschillende onderzoeken concluderen dat de MDRD een betere benadering is van de gouden standaard dan de CG, ook in subgroepen zoals obese personen en ouderen. Desondanks blijft deze formule een benadering en is deze vooral bij personen met een BMI <18,5 en een GFR >6 minder accuraat. Gezien de gunstige resultaten en de beperkte nood aan gegevens om deze formule te berekenen wordt er zowel in de VK, VS als in Australië aanbevolen het labo deze formule standaard te laten bereken, mits vermelden van de correctie voor ras. In dit onderzoek gaan we na bij welk deel van de patiëntenpopulatie in een Vlaams registratienetwerk van huisartsenpraktijken er grote verschillen zijn in de berekening van de nierfunctie tussen CG en MDRD en welke formule het eenvoudigst is in gebruik in de dagelijkse huisartsenpraktijk. Methode Wij verzamelden retrospectief uit de Integodatabank de laatste waarden voor leeftijd, gewicht, serumcreatinine en geslacht van alle patiënten bij wie deze gekend waren 15. We beperkten ons tot de personen van 2 jaar of ouder aangezien de MDRD-formule en CG-formule niet gevalideerd zijn voor kinderen (zie kaderstuk). Om geen vertekening van onze resultaten te verkrijgen werden personen van 16 kg of meer (n=6) en aberrante gegevens (n=1) uit de onderzoeksgroep weggelaten. Indien er meerdere bepalingen van serumcreatinine waren, beperkten we ons tot de waarde van de laatste bepaling. Bij deze personen bepaalden we de geschatte GFR door middel van CG en de MDRD. We maakten gebruik van de stadia, voorgesteld door de American National Kidney Foudation guidelines om de bekomen nierfunctie onder te verdelen 1. Wij definieerden een gedaalde nierfunctie als stadium 3, 4 of 5 volgens deze classificatie (wat overeenkomt met een GFR van respectievelijk <6, <3 en <15 ml/min). Nadien analyseerden we de verschillen in classificatie in de groep met een GFR van 6 ml/min of meer en de groep met een GFR van minder dan 6 ml/min. Resultaten We hielden de gegevens over van personen, van wie vrouwen, met een gemiddeld gewicht van 76,64 kg (SD=16,5), een gemiddelde leeftijd van 58 jaar (SD= 16,1) en een gemiddelde serumcreatininewaarde van,96 mg/dl (SD=,46). We berekenden de GFR door middel van beide formules. In figuur 1 is de berekende GFR uitgezet in functie van de serumcreatinewaarde voor beide formules. Deze figuur toont aan dat eenzelfde serumcreatininewaarde kan overeenkomen met sterk variabele GFR-waarden. Vervolgens analyseerden we de verschillen tussen de berekende GFR s. In figuur 2 links is het verschil tussen de GFR berekend door middel van CG en MDRD, uitgezet in functie van het gemiddelde van de twee berekende GFR s (Bland Altman plot). Hierbij valt de hoge standaarddeviatie op (46,3 ml/min). Bij een lage gemiddelde GFR zijn er duidelijk beperktere verschillen tussen de twee berekende waarden dan bij een hogere gemiddelde GFR. Ook is duidelijk dat bij een hogere GFR CG vaker een hogere waarde geeft dan MDRD en dat dit verschil ook erg groot is. In figuur 2 rechts is het gemiddelde verschil (in ml/min) tussen de GFR berekend door middel van CG en MDRD uitgezet per leeftijdscategorie. Het is duidelijk dat op jonge leeftijd de CG een gemiddeld hogere schatting van de GFR geeft dan de MDRD en dat dit verschil daalt met de leeftijd. Op hogere leeftijd is dit omgekeerd. In figuur 3 is de mismatch die ontstaat door het vergelijken van de onderverdeling van patiënten in de categorie Huisarts Nu april 28; 37(3) 127

3 Figuur 1: Schatting van de GFR met respectievelijk CG en MDRD Serumcreatinine Serumcreatinine GFR in ml/min berekend met CG GFR in ml/min berekend met MDRD Figuur 2: Links: Bland Altman plot van het verschil van GFR tussen CG en MDRD uitgezet in functie van het gemiddelde van deze waarden; Rechts: Gemiddeld verschil in ml/min tussen GFR berekend met CG en MDRD in functie van de leeftijdscategorie CG - MDRD SD 56,1 Mean 9, Gemiddelde tussen CG en MDRD SD -36, jaar jaar jaar jaar jaar jaar jaar jaar Figuur 3: Mismatch tussen CG en MDRD aan de hand van GFR < of >6. % mismatch tussen CG en MDRD Man Vrouw 45% 4% 35% 3% 25% 2% 15% 1% 5% % leeftijd GFR <6 en GFR 6 op basis van de CG en MDRD, weergegeven in functie van de leeftijd. Globaal gezien kwam de onderverdeling GFR >6 of GFR 6 voor 88,4% overeen tussen beide formules, maar er zijn wel duidelijke verschillen tussen de leeftijdscategorieën onderling. De mismatch neemt duidelijk toe met de leeftijd. Bespreking Bij het analyseren van de gegevens vallen enkele zaken op. Bij een hogere GFR is er een groter verschil tussen CG en MDRD met vaak een duidelijk hoger geschatte waarde via CG. Dit is echter klinisch minder relevant, omdat we vooral beginnende en evoluerende nierinsufficiëntie beter willen detecteren. Op oudere leeftijd is er een duidelijk toegenomen mismatch bij het onderverdelen in sta- 128 Huisarts Nu april 28; 37(3)

4 dia. Ten slotte is het ook opvallend dat slechts een van de twee formules rekening houdt met de factor lichaamsgewicht. Om deze opvallende resultaten te verklaren construeren we eerst een hypothetisch voorbeeld: voor de gemiddelde man uit onze studie (84 kg en een serumcreatinine van 1,7 ml/min) en de gemiddelde vrouw uit onze studie (71 kg en een serumcreatinine van,87ml/min) berekenden we de GFR volgens CG en MDRD voor een leeftijd van 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 en 9 jaar. Uit figuur 4 blijkt duidelijk dat op jonge leeftijd de GFR-waarde berekend met de CG, groter is dan deze berekend met de MDRD. Verder valt ook op dat de berekende GFR sneller daalt met de leeftijd bij CG dan bij MDRD, waardoor op oudere leeftijd de GFR volgens CG lager is dan volgens MDRD. CG hecht dus meer belang aan de factor leeftijd. Als we dit hypothetisch model gaan toetsen aan onze resultaten, zien we inderdaad dat in de groep onder de 65 jaar CG een hogere schatting geeft dan MDRD en dat dit in de leeftijdscategorie van 65 jaar en ouder omkeert (zie figuur 2 links). Froissart berekende telkens het verschil tussen de gemeten GFR door de gouden standaard en de geschatte GFR volgens de twee formules 12. Ook uit zijn cijfers blijkt dat de verhoudingen omkeren in de groepen jonger en ouder dan 65 jaar en dit zowel voor mannen als vrouwen en voor GFR meer of minder dan 6 ml/min. Een factor die voor meer mismatch zorgt bij ouderen, is het feit dat een groot deel van de populatie een GFR heeft die dicht bij de waarde van 6 ml/min ligt. Dit maakt dat kleine verschillen in de berekende GFR tussen CG en MDRD tot classificatie in een ander stadium leiden. Ook de factor gewicht speelt een belangrijke rol in CG. Gezien de samenstelling van deze formule gaat men ervan uit dat in het geval van obesitas de spiermassa evenredig met het lichaamsgewicht toeneemt, wat een te betwisten correlatie is. Sommige auteurs stellen dan ook voor om bij CG het ideale gewicht in plaats van het reele gewicht te gebruiken voor de berekening van de GFR. In onze studie corrigeerden we niet voor gewicht of Body Surface Area omdat dit in de klinische praktijk niet gebeurt en ook omdat er studies zijn die het effect van deze correctie in twijfel trekken 11. Bovendien wordt het gewicht van de patiënt slechts zelden geregistreerd door de huisarts. Hierdoor is de MDRD-formule een stuk eenvoudiger in gebruik. Laboratoria kunnen dankzij deze formule ook rechtstreeks de GFR naast de creatininewaarde weergeven. Aangezien zij het gewicht van een patiënt zo goed als nooit kennen, is dit niet mogelijk met CG. Figuur 4: Rol van leeftijd op de GFR volgens CG en MDRD. berekende GFR in ml/min AUTEURS CG man MDRD man CG vrouw MDRD vrouw leeftijd in jaren Besluit Wat reeds lang vaststaat, is dat de waarde van serumcreatinine op zich een slechte parameter is voor de nierfunctie. Het is veel beter om door middel van één van de twee formules de GFR te berekenen. Beide formules om de GFR te schatten hebben echter ook hun beperkingen en de bekomen resultaten verschillen afhankelijk van de gekozen formule behoorlijk. Wij kunnen de resultaten van andere onderzoeksgroepen hierover bevestigen. Op basis van de literatuur kan men concluderen dat MDRD een betere benadering geeft van de gouden standaard dan CG, ook in subgroepen zoals obese personen en ouderen. Desondanks blijft deze formule een benadering en is ze vooral minder accuraat bij personen met een BMI <18,5 en een GFR >6. De MDRD is te berekenen op basis van serumcreatinine en leeftijd met een correctie voor geslacht zonder de noodzaak om het gewicht van de patiënt te kennen. Wij raden dus aan dat de laboratoria naast de creatininewaarde ook de GFR volgens deze formule zouden berekenen en dit op de laboresultaten weergeven, zoals nu al gebeurt in het VK en de VS. Zo heeft de clinicus een beter zicht op de nierfunctie van zijn patiënt, aangezien in realiteit de GFR op dit moment niet altijd door de huisarts zelf wordt berekend. Het kan ook nuttig zijn om deze formule op te nemen in de verschillende computerprogramma's om een medisch dossier bij te houden, zeker in het kader van de bewaking van medicatiedosissen. G. Van Pottelbergh, L. Van Heden en S. Maes zijn huisartsen in beroepsopleiding (hibo s) verbonden aan het Interuniversitair Centrum voor de Huisartsenopleiding (ICHO); S. Bartholomeeusen is verbonden aan het Academisch Centrum Huisartsgeneeskunde van de Katholieke Universiteit Leuven en is verantwoordelijk voor het Integoproject; J. Degryse is professor aan de Katholieke Universiteit Leuven. Huisarts Nu april 28; 37(3) 129

5 S u m m a r y Methods to estimate the kidney function Comparative study between the Cockroft-Gault formula and the MDRD formula VAN POTTELBERGH G, VAN HEDEN L, MAES S, BARTHOLOMEEUSEN S, DEGRYSE J Background: In daily practice serum creatinine measurement is still often used as an index of renal function. The sensitivity of this test however is low. A number of prediction equations have been developed to estimate the GFR using serum creatinine and some other variables. Of all those equations the Cockroft-Gault formula and the MDRD formula have been studied most. Questions: Which formula estimates GFR most accurately? Which formula can be implemented easily in daily general practice? Methods: We retrospectively collected data from the Intego database of all patients with a known weight, serum creatinine, age and gender. Only patients older than 2 years were enrolled. The GFR was estimated by using the CG and the MDRD equation. We analysed the prevalence of a decreased kidney function in function of age and sex using the five stages of the American National Kidney Foundation guidelines. We focused on differences in estimated GFR between the two formulas. Results: Required data were known from 9969 persons, of witch 5442 patients were women and 4527 were men. The average GFR was 9 ml/min (SD 33.55) estimated by the CG formula and 8 ml/min/1.73m 2 (SD 2.32) estimated by the MDRD formula. The two formulas classified 88% of all patients within the same stage. Differences in classification were most pronounced for patients being 8 years and older (only 54% of those patients were classified within the same stage). Conclusion: The MDRD formula in general is a more accurate estimation in comparison with the CG formula. The MDRD formula only requires serum creatinine, age and sex, without the need to know patient s weight. We propose all laboratories to mention the estimated GFR next to the serum creatinine value. Literatuur 1 Richtlijn van de American National Kidney Foudation: 2 Chronic kidney disease in adults. UK guidelines for identification, management and referral: 3 Levery AS, Coresh J, Balk E, et al. National kidney foundation practice guidelines for chronic kidney disease. Evaluation, classification and stratification. Ann Intern Med 23;139: Lamb EJ, Tomson CR, Roderick PJ. Estimating kidney function in adults using formulae. Ann Clin Biochem 25;42: Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16: Levey A, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine. A new prediction equation. Ann Intern Med 1999;13: Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. Am Fam Phys 25;72: Campens D, Buntinx F. Selecting the best renal function tests. A metaanalysis of diagnostic studies. Int J technol Assess Health Care 1997;13: Coresh J, Brad C, Greene T. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult population: third national health and nutrition examination survey. Am J Kidney Dis 23;41: Garg AX, Papaioannou A, Ferko N, et al. Estimating the prevalence of renal insufficiency in seniors requiring long-term care. Kidney Int 24; 65: Hsy CY, Chertow GM, Curhan GC. Methodological issues in studying the epidemiology of mild to moderate chronic renal insufficiency. Kidney Int 22;61: Froissart M, Rossert J, Jacquot C, et al. Predictive performance of the modification of diet in renal disease and Cockroft-Gault. Equations for estimating renal function J Am Soc Nephrol 25;16: Levey AS, Greene T, Kusek JW, Beck GJ. A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 2;11:155A. 14 Lewis J, Agodoa L, Cheek D, et al. Comparison of cross-sectional renal function measurements in African Americans with hypertensive nephrosclerosis and of primary formulas to estimate glomerular filtration rate. Am J Kidney Dis 21;38: Bartholomeeusen S, Kim CY, Mertens R, et al. The denominator in general practice, a new approach from the Intego database. Fam Pract 25;22: MeSH Chronic Renal Insufficiency Cockroft-Gault Formula Intego Kidney Function Tests MDRD Formula 13 Huisarts Nu april 28; 37(3)