RICHTLIJN. Nederlandse federatie voor Nefrologie. Diagnostiek en Behandeling van Patiënten met Chronische Nierschade.

Transcriptie

1 RICHTLIJN Nederlandse federatie voor Nefrologie Diagnostiek en Behandeling van Patiënten met Chronische Nierschade Herziening 2015 De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van een richtlijn moet worden afgeweken.

2 TEN GELEIDE Deze richtlijn is een herziening van de NfN/NIV richtlijn Chronische Nierschade (CNS) uit In 2012 heeft de KDIGO organisatie (Kidney Disease Improving Global Outcome) een evidence based richtlijn Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease gepubliceerd (KDIGO CKD 2013). Daarnaast zijn sindsdien diverse KDIGO richtlijnen uitgebracht over specifieke onderwerpen bij CNS, zoals anemie, hypertensie, lipiden (KDIGO Anemia 2012, BP 2012, Lipid 2013). De werkgroep voor de herziening van de CNS richtlijn heeft deze KDIGO richtlijnen betrokken in het vernieuwen van de voorliggende richtlijn. Richtlijndoelstelling: Het geven van adviezen aan artsen over de behandeling van patiënten met CNS en voor het tijdstip van verwijzen naar een nefroloog. Doelgroepen De richtlijn is van toepassing op alle patiënten met CNS, dus voor patiënten met CNS met mild, matig tot sterk verhoogd risico op complicaties van CNS. De richtlijn is primair geschreven voor alle professionals in de 2 e lijn die bij de zorg voor patiënten met CNS zijn betrokken, zoals internist-nefrologen, internist-endocrinologen, internist-vasculairgeneeskundigen en cardiologen. Samenstelling van de werkgroep De kwaliteitscommissie van de NfN heeft de nefrologen die de oorspronkelijke richtlijn in 2009 hebben opgesteld, uitgenodigd voor de herziening van deze richtlijn. Dr. N. van de Weerd, dr. M.B. Rookmaker en prof.dr. R. T. Gansevoort zijn gevraagd ter vervanging van vroegere werkgroep-leden. Twee leden vertegenwoordigen de kwaliteitscommissie in de werkgroep, dr. M. Rookmaaker en dr. C. Konings. - Prof.dr P.M. ter Wee (voorzitter), internist-nefroloog, VUmc, Amsterdam - Prof.dr R.T. Gansevoort (secretaris), internist-nefroloog, UMC Groningen - Dr E.C. Hagen, internist-nefroloog, Meander MC, Amersfoort - Prof dr H.A.H. Kaasjager, internist-nefroloog, vasculair-geneeskundige, UMC Utrecht - Dr C.J.A.M. Konings, internist-nefroloog, Catharina ziekenhuis, Eindhoven. (lid kwaliteitscommissie NfN) - Dr M.B. Rookmaaker, internist-nefroloog, UMC, Utrecht. (lid kwaliteitscommissie NfN) - Dr P.L. Rensma, internist-nefroloog, St Elisabeth ziekenhuis, Tilburg - Dr N.C. van der Weerd, internist-nefroloog, AMC, Amsterdam - Prof.dr J.F.M.Wetzels internist-nefroloog, UMC-St Radboud, Nijmegen Werkwijze van de werkgroep De herziening van de richtlijn is gestart omdat de inhoud van de richtlijn was verouderd en de formele termijn van de richtlijn verliep. Op het moment van starten van de werkgroep bestond er een voornemen bij de NfN en NIV om financiering voor een multidisciplinaire richtlijn met het NHG (en anderen) te organiseren, die ook zou moeten resulteren in een nieuwe Landelijke Transmurale Afspraak met het NHG. Inmiddels zijn er vergevorderde plannen dat die richtlijn er gaat komen, waarbij het concept eind 2016 te verwachten is. Deze initiatieven zijn voor de kwaliteitscommissie aanleiding geweest om de doelgroep van de NfN richtlijn CNS vooral te bepalen tot de 2 e lijn. De werkgroep heeft er wel voor gekozen in deze nieuwe richtlijn ook aandacht te besteden aan het beleid bij de vroegere stadia van CNS, omdat deze patiënten ook in de niet-nefrologische 2 e lijn worden gezien en gecontroleerd. De structuur van de vorige richtlijn is daarbij aangepast om nog meer dan in de vorige versie een handzame leidraad voor de praktijk te vormen. De aanbevelingen uit de recente mondiaal geldende KDIGO richtlijnen zijn door de werkgroep als basis genomen en waar mogelijk verwerkt in de huidige richtlijn. De door - 2 -

3 KDIGO gebruikte GRADE systematiek is daarbij ook in de huidige richtlijn gehanteerd. Voor stellingen met graad 1 bewijs wordt gesproken over aanbevelingen, en voor stellingen met graad 2 bewijs over suggesties (KDIGO CKD 2013). De kwaliteit van het ondersteunend bewijs is daarbij aangegeven met A, B, C of D. Een stelling is niet gegradeerd als deze is gebaseerd op algemeen gebruik of wanneer er geen specifiek bewijs beschikbaar is (KDIGO CKD 2013). De implicaties van dit systeem voor patiënt en arts zijn aangegeven in Tabel 1. Indien specifieke KDIGO richtlijnen niet voorhanden waren zijn nationale richtlijnen gebruikt (bijvoorbeeld de CBO Consensus Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen ), dan wel heeft de werkgroep zich een oordeel gevormd (bijvoorbeeld bij het onderwerp slaap apnoe syndroom). Bij de stellingen die voortkomen uit dergelijke paragrafen is dezelfde systematiek gebruikt voor het beoordelen van de bewijskracht als gebruikelijk voor de KDIGO richtlijnen. Tabel 1. De implicaties van de GRADE systematiek voor patiënt en arts (KDIGO CKD 2013). Graad 1 aanbeveling Graad 2 suggestie Patiënt De meeste patiënten willen dat de maatregel wordt toegepast Het merendeel van de patiënten wil dat de maatregel wordt toegepast, maar sommigen niet Arts De meeste patiënten moeten de aanbevolen maatregel toegepast krijgen Verschillende keuzen zijn mogelijk. Arts en patiënt beslissen samen of de aanbevolen maatregel wordt toegepast De afzonderlijke tekstgedeelten van de richtlijn zijn door individuele werkgroepleden of door 2 werkgroepleden in samenwerking voorbereid. De hoofdstukken zijn plenair besproken in vergaderingen van de werkgroep. Waar nodig heeft de werkgroep kritische noten toegevoegd. De secretaris heeft vervolgens de teksten geredigeerd. De conceptrichtlijn is tot slot door de kwaliteitscommissie aan de leden van de NfN aangeboden voor commentaar. Onafhankelijkheid werkgroepleden De leden van de werkgroep hebben geen financieel of zakelijk belang bij de aanbevelingen die in de richtlijn worden gedaan. Betekenis van de richtlijn Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen, waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van gemiddelde patiënten, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, wordt aanbevolen dit beargumenteerd, gedocumenteerd en, waar nodig, in overleg met de patiënt te doen. Herziening Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken deze richtlijn te herzien, zal de richtlijn vóór de termijn van 5 jaar vervallen en zal een herzieningsprocedure worden gestart

4 INHOUDSOPGAVE INTRODUCTIE SAMENVATTING VAN DE RICHTLIJN 1. DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS) 2. OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN 2.1. Opsporen van CNS 2.2. Nierfunctie 2.3. Albuminurie 2.4. Overige diagnostiek 3. GEVOLGEN VAN CNS 3.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico Progressief verlies van nierfunctie Progressieve vaatschade 3.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico (zie en 3.1.2) Overige stoornissen geassocieerd met CNS 4. LABORATORIUMDIAGNOSTIEK OM DE GEVOLGEN VAN CNS TE VERVOLGEN 4.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico Progressie van nierfalen 4.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico (zie 4.1.1) Metabole complicaties van nierfalen 5. BELEID BIJ CNS 5.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico, aandacht voor Leefstijl Bloeddruk Diabetes Lipiden Thrombocyten aggregatie remmers 5.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico, aandacht voor Idem als bij CNS met mild tot matig verhoogd risico (zie t/m 5.1.5) Albuminuria of proteinurie Eiwitinname Calcium, fosfaat en parathormoon Urinezuur Kalium Metabole acidose Voorkomen additionele nierschade Bloedarmoede Slaap-apnoe syndroom - 4 -

5 6. VERWIJZING NAAR NEFROLOOG OF SPECIALIST MET SPECIFIEKE CNS KENNIS 6.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico 6.2. CNS met sterk verhoogd risico Bijlagen Bijlage 1: Formules Bijlage 2: Referenties - 5 -

6 INTRODUCTIE In het verleden waren nierfunctiestoornissen vooral het gevolg van klassieke nierziekten, zoals glomerulonefritis, vasculitis, interstitiële nefritis al dan niet in relatie tot een urologisch lijden en type 1 diabetes mellitus. Momenteel is het aantal mensen dat eindstadium nierfalen bereikt als gevolg van die ziekten in absolute zin aan het afnemen, terwijl het aantal mensen dat eindstadium nierfalen bereikt als gevolg van type 2 diabetes, hypertensie of atherosclerotisch vaatlijden toeneemt (Stengel 2003, Gansevoort (KI) 2004, van Dijk 2005, Foley 2007). Bij veel patiënten blijkt de achteruitgang van de nierfunctie door te gaan ook al is de oorspronkelijke oorzaak van de nierschade verdwenen, zodat bij hen risico op het ontstaan van eindstadium nierfalen bestaat, met name als er sprake is van verhoogde albuminurie. Daarnaast is de laatste jaren steeds duidelijker geworden dat zowel een gestoorde nierfunctie als ook een toegenomen albuminurie belangrijke risico markers zijn voor het ontstaan van hart- en vaatziekten. Bij patiënten met CNS dient dan ook al vanaf een vroege fase controle en behandeling plaats te vinden om achteruitgang van de nierfunctie te vertragen en om cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Als de nierfunctie duidelijk afgenomen is treden vaak verstoringen van het milieu interieur op. De bijkomende late gevolgen en complicaties van CNS vormen een complex geheel en vereisen specifiek deskundigheid. Tijdige verwijzing van patiënten met CNS naar een nefroloog dan wel een specialist met specifieke kennis van deze problematiek is dan ook noodzakelijk. Juist een vroegtijdige optimalisering van de behandeling van dergelijke patiënten kan tot vermindering van morbiditeit en mortaliteit leiden, wat ook na starten van de dialysebehandeling aantoonbaar blijft bestaan (Innes 1992, Jungers 1993, Sesso 1996, Ifudu 1996, Ellis 1998, Arora 1999, Churchill 1997, Levin 20000, Cass 2002, Roderick 2002, Stoves 2001, Kessler 2003, Frimat 2004). Om het werkveld te ondersteunen bij de behandeling van patiënten met CNS is door de Nederlandse Federatie voor Nefrologie de richtlijn Diagnostiek en behandeling van patiënten met CNS geschreven. Deze richtlijn begint met een opsomming van stellingen, die in de daaropvolgende hoofdstukken en paragrafen van een rationale worden voorzien. Het eerste hoofdstuk geeft een beschrijving van de definitie van nierschade, gevolgd door een indeling van CNS en een beschrijving van de prevalentie ervan in Nederland. Terwijl in de vorige richtlijn de indeling grotendeels was gebaseerd op de mate van verlies van nierfunctie, wordt nu bij de indeling van CNS ook een belangrijke rol toegekend aan de mate van albuminurie. Op basis van epidemiologische studies is er in navolging van de recente internationale richtlijnen voor gekozen de ernst van CNS te relateren aan de prognose wat betreft het ontwikkelen van eindstadium nierfalen en wat betreft cardiovasculaire eindpunten. Dat leidt tot een indeling in 3 categorieën, gebaseerd op mate van nierfunctie en albuminurie, met een respectievelijk mild, matig of sterk verhoogd risico op deze eindpunten. Ongeveer 90% van de mensen met CNS heeft nierschade met een mild tot matig verhoogd risico en staat over het algemeen onder controle van de huisarts, dan wel van een diabetoloog, internist, vasculair geneeskundige, cardioloog ofwel nefroloog. Ongeveer 10% heeft een sterk verhoogd risico, en wordt hoofdzakelijk gecontroleerd door de nefroloog in samenwerking met de huisarts. In de daaropvolgende hoofdstukken komen aan bod: het vaststellen van CNS en de gevolgen ervan. Veel aandacht wordt geschonken aan de behandeling van mensen met CNS en de verwijsindicaties. In die hoofdstukken wordt onderscheid gemaakt in het beleid bij CNS met mild tot matig verhoogd risico en het beleid bij CNS met matig tot sterk verhoogd risico. Tot slot, om het lezen van de huidige richtlijn te vergemakkelijken wordt per hoofdstuk c.q. paragraaf een korte, puntsgewijze beschrijving van de belangrijkste veranderingen ten opzichte van de vorige richtlijn gegeven

7 SAMENVATTING VAN DE RICHTLIJN 1. DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS) 1.1: Er is sprake van CNS in geval van een verminderde nierfunctie en/of tekenen van structurele renale afwijkingen, die gedurende minimaal 3 maanden aanwezig zijn (niet gegradeerd). 1.2: CNS wordt geclassificeerd op basis van oorzaak, nierfunctie en albuminurie categorieën (graad 1B). 1.3: Er wordt onderscheid gemaakt in 6 categorieën van nierfunctie en 3 categorieën van albuminurie (niet gegradeerd). 1.4: Groepeer GFR en albuminurie categorieën met vergelijkbaar relatief risico op CNS geassocieerde gezondheidsrisico s in globale risico categorieën (niet gegradeerd). 2. OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN 2.1. Opsporen van CNS 2.1.1: Bij patiënten met risicofactoren voor CNS, zoals patiënten bekend met hypertensie of diabetes mellitus, of een voorgeschiedenis op hart- en vaatziekten, is het gewenst eenmaal per jaar egfr en albuminurie te meten (niet gegradeerd) : Bij patiënten met een bekende nierziekte (bijv. cystenieren) of een systeemziekte waarbij glomerulaire afwijkingen kunnen voorkomen (bijv. SLE) en bij patiënten met urologische problematiek (recidiverende pyelonefritis, spina bifida, reflux), bij wie de egfr en albuminurie nog normaal zijn, is het gewenst tenminste eenmaal per jaar de bloeddruk, egfr, albuminurie/proteïnurie en erythrocyturie te onderzoeken (niet gegradeerd) Nierfunctie 2.2.1: Het is aanbevolen voor het schatten van de nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid) de CKD-EPI formule te gebruiken. (graad 1B) 2.2.2: Zorgverleners moeten de klinische omstandigheden begrijpen waarin de schatting van nierfunctie minder nauwkeurig is (graad 1B) 2.2.3: In specifieke omstandigheden, bijvoorbeeld als het een beslissing tot een bepaalde behandeling moet onderbouwen, wordt gesuggereerd de GFR te schatten middels een andere methode, zoals met exogene markers (zoals iothalamaat of iohexol), cystatine C of 24 uurs creatinine en/of ureum klaring (graad 2B) 2.3. Albuminurie 2.3.1: Voor een eerste test op de aanwezigheid van albumine in de urine zijn de volgende mogelijkheden beschikbaar (in volgorde van voorkeur). In alle gevallen verdient meting in een ochtendurine de voorkeur (graad 2B): 1) urine albumine-creatinine ratio (ACR); 2) urine totaal proteine-creatinine ratio (PCR); 3) reagens teststrook op albumine met automatische aflezing; 4) reagens teststrook op albumine met handmatige aflezing : Zorgverleners moeten de omstandigheden begrijpen die de interpretatie van een albuminurie meting beïnvloeden, en moeten een bevestigende meting aanvragen zoals hieronder aangegeven (niet gegradeerd): bevestig een positieve teststrook meting met een kwantitatieve meting en druk die uit als de ratio ten opzichte van creatinine (ACR of PCR) - 7 -

8 bevestig een ACR>3 mg/mmol in een random urinemonster in een ochtend urine monster als een meer accurate meting van albumine of totaal eiwit in de urine gewenst is, meet dan de albumine of totaal eiwit uitscheiding in een 24uurs urine Overige diagnostiek 2.4.1: Evalueer de klinische context, inclusief de persoonlijke en de familie anamnese, de gebruikte medicatie, het lichamelijk onderzoek en laboratorium onderzoek om de oorzaak van de CNS op te sporen (niet gegradeerd) 3. GEVOLGEN VAN CNS 3.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico 3.1.1: Alhoewel patiënten met CNS meestal pas klachten hebben bij nierschade met sterk verhoogd risico (code rood), hebben ze ook bij nierschade met mild (code geel) tot matig (code oranje) verhoogd risico al een toegenomen kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire eindpunten en op progressief verlies van nierfunctie (niet gegradeerd) : De levensverwachting van mensen met CNS neemt af met toenemende ernst van de nierschade (niet gegradeerd) 3.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico 3.2.1: Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico (code rood) treden klachten en complicaties op van meerdere orgaansystemen (niet gegradeerd). 4. LABORATORIUMDIAGNOSTIEK OM GEVOLGEN VAN CNS TE VERVOLGEN 4.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico Progressie van nierfalen 4.1.1: Meet GFR en albuminurie éénmaal per jaar of vaker bij mensen met CNS. De frequentie is afhankelijk van de mate van nierschade (zie diagram) (niet gegradeerd) 4.1.2: Men moet zich realiseren dat kleine fluctuaties in GFR geregeld voorkomen en niet noodzakelijkerwijs op progressie duiden (niet gegradeerd) Progressie van CNS is gedefinieerd als een geconfirmeerde afname van GFR categorie (van 5 naar 4, van 4 naar 3b, van 3b naar 3a, van 3a naar 2 of van 2 naar 1, plus een afname in GFR van 25% of meer (niet gegradeerd) 4.1.4: Snelle progressie van CNS is gedefinieerd als een geconfirmeerde daling in GFR van meer dan 5 ml/min/1.73m 2 per jaar (niet gegradeerd) 4.2. CNS met matig tot sterk verhoogd risico Metabole complicaties van nierfalen 4.2.1: Meet het serum kalium-, calcium-, fosfaat-, PTH- en bicarbonaatgehalte, en Hb bij mensen met CNS met matig (code oranje) tot sterk (code rood) verhoogd risico. Meet in geval van een verhoogd PTH ook vitamine D, en in geval van een verlaagd Hb ook ferritine en transferrine saturatie. De frequentie van deze metingen is afhankelijk van de mate van nierschade (niet gegradeerd) - 8 -

9 5. BELEID BIJ CNS 5.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico Leefstijl (stop roken, voorkom overgewicht, en beperk zoutinname) : Mensen met CNS moeten worden gestimuleerd om 1. een gezond lichaamsgewicht na te streven (BMI 20-25), 2. lichamelijke inspanning te leveren in overeenstemming met cardiovasculaire gezondheid (streven naar 5 keer per week 30 minuut), 3. roken te stoppen (graad 1D) : De zoutinname moet bij mensen met CNS worden verlaagd tot <90mmol natrium per dag (<2 g) (overeenkomend met 5 gram NaCl), tenzij anderszins gecontraïndiceerd (graad 1C) Bloeddruk Streefniveau bloeddruk : Bij patiënten met CNS (zowel bij diabeten als niet-diabeten) en een normale albuminurie (<3 mg/mmol of <30 mg/24 uur) van wie de office bloeddruk consistent >140 mmhg systolisch of >90 mmhg diastolisch is, moeten bloeddrukverlagende middelen worden voorgeschreven om een bloeddruk te bereiken die consistent 140 mmhg systolisch en 90 mmhg diastolisch is (graad 1B) : Bij patiënten met CNS (zowel bij diabeten als niet-diabeten) en een matig verhoogde of sterk verhoogde albuminurie ( 3 mg/mmol of 30 mg/24 uur) van wie de office bloeddruk consistent >130 mmhg systolisch of >80 mmhg diastolisch is, is het gewenst bloeddrukverlagende middelen voor te schrijven teneinde een bloeddruk te bereiken die consistent 130 mmhg systolisch en 80 mmhg diastolisch is (graad 2D) : Informeer naar houdingsafhankelijke duizeligheid en controleer CNS patiënten die voor hypertensie worden behandeld op houdingsafhankelijke hypotensie (niet gegradeerd) : Het kan gewenst zijn streefwaarden voor de bloeddruk en antihypertensieve middelen te individualiseren afhankelijk van leeftijd, co-existente cardiovasculaire aandoeningen en andere comorbiditeiten, risico van progressie van CNS, het wel of niet bestaan van retinopathie in geval van diabetes mellitus, en tolerantie voor de behandeling (niet gegradeerd) Keuze van het bloeddruk verlagende middel : Mensen met CNS (zowel diabeten als niet diabeten) moeten een ARB of ACE remmer gebruiken in geval van een sterk verhoogde albuminurie (>30 mg/mmol of >300 mg/24 uur) (graad 1B) en bij voorkeur ook in geval van een matig verhoogde albuminurie (3-30 mg/mmol of mg/24 uur) (graad 2D) : Maak bij oudere patiënten met CNS de behandelschema s voor hypertensie op maat door zorgvuldig rekening te houden met leeftijd, co-morbiditeit en andere behandelingen, door geleidelijke opbouw van de behandeling en aandacht voor nadelige effecten van de bloeddrukbehandeling, inclusief elektrolytstoornissen, acute verslechtering van nierfunctie, orthostatische hypotensie en bijwerkingen van medicatie (niet gegradeerd)

10 Diabetes regulatie : Een hemoglobine A1c (HbA1c) spiegel van ~53 mmol/mol (~7.0%) moet worden nagestreefd om progressie van de microvasculaire complicaties van diabetes, zoals diabetische nierschade, te voorkomen dan wel af te remmen (graad 1A) : Een HbA1c spiegel van <53 mmol/mol (<7.0%) moet niet worden nagestreefd bij patiënten met risico op hypoglycemie (graad 1B) : Een HbA1c spiegel boven 53 mmol/mol (7.0%) is gewenst bij mensen met comorbiditeit of beperkte levensverwachting en risico op hypoglycemie (graad 2C) Lipiden Streefniveau lipiden : Bij volwassenen met CNS wordt aangeraden eenmalig een lipidenprofiel (totaal cholesterol, LDL cholesterol, HDL cholesterol, triglyceriden) te bepalen (graad 1C) : Bij de meerderheid van de volwassenen met CNS is herhaald meten van het lipidenprofiel niet noodzakelijk. (niet gegradeerd) De keuze van het lipiden verlagende middel : Bij volwassenen 50 jaar met een egfr<60 ml/min/1.73 m2 wordt behandeling met een statine of combinatie statine/ezetimibe geadviseerd (graad 1A) : Bij volwassenen 50 jaar met CNS en een egfr 60 ml/min/1.73m2 wordt behandeling met een statine geadviseerd (graad 1B) : Bij volwassenen tussen de jaar oud met CNS wordt behandeling met een statine gesuggereerd indien sprake is van een of meer onderstaande condities (graad 2A): - bekend coronairlijden (myocardinfarct of eerdere coronaire revascularisatie) - diabetes mellitus - eerder ischemisch CVA - geschat 10 jaars risico op coronaire hartdood of niet fataal myocard infarct >10% Thrombocyten aggregratie remmers : Patiënten met CNS dienen na een cardiovasculair eindpunt acetylsalicylzuur te krijgen als secundaire preventie (graad 1B) : Er is onvoldoende bewijs om patiënten met CNS acetylsalicylzuur dan wel de nieuwe plaatjesaggregatie remmers voor te schrijven als primaire preventie (niet gegradeerd) CNS met matig tot sterk verhoogd risico Idem als bij vroege CNS Proteïnurie verlaging : Bij patiënten met sterk verhoogde albuminurie (ACR >30 mg/mmol (of >300 mg/24 uur) moet worden gestreefd naar een bloeddruk 130/80 mmhg, waarbij eerste keus bloeddrukverlagende geneesmiddelen om deze bloeddruk te bereiken ACE remmers dan wel ARB's zijn (graad 1B) : Tijdens behandeling moet getracht worden albuminurie waarden <30 mg/mmol (ofwel <300 mg/24 uur, dan wel proteïnurie waarden <0.5 g/24 uur) te bereiken,

11 onafhankelijk van de bloeddruk. Dit kan bereikt worden door dosering van ACE remmer dan wel ARB op te hogen, of deze middelen te combineren met een 3 tot 5 gram zoutbeperkt dieet en/of een (thiazide) diureticum. Daarbij moet haalbaarheid individueel bepaald worden (graad 2D) : Er is onvoldoende bewijs voor combinatie behandeling ACE remmer met een ARB, dan wel combinatie behandeling ACE remmer/arb met een aldosteron antagonist om progressie van CNS te verminderen (niet gegradeerd) Eiwitbeperking : Er wordt gesuggereerd eiwitinname te beperken tot <0.8 g/kg ideaal lichaamsgewicht per dag bij mensen met een GFR <30 ml/min/1.73 m2 (graad 2B) : Er wordt gesuggereerd een hoge eiwitinname te vermijden (>1.3 g/ kg ideaal lichaamsgewicht per dag) bij mensen met risico op progressie van CNS (graad 2C) : Het wordt aanbevolen dat mensen met CNS met sterk verhoogd risico gespecialiseerd dieetadvies krijgen en dieetinformatie in de context van een educatie programma, afgestemd op de ernst van CNS en de noodzaak om te interveniëren op inname van eiwit, maar ook zout, fosfaat en kalium (graad 1B) Calcium, fosfaat en parathormoon : Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd het serum fosfaat binnen normaalwaarden volgens de lokale laboratorium referentiewaarden te houden (graad 2C) : Het is onbekend wat de optimale waarde voor het PTH gehalte is bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico. Bij patiënten bij wie het PTH verhoogd is, wordt gesuggereerd te onderzoeken of er sprake is van hyperfosfatemie, hypocalciemie, en/of vitamine D deficiëntie (graad 2C) : Bij patiënten met CNS met sterk verhoogd risico wordt gesuggereerd niet routinematig vitamine D supplementen of analogen voor te schrijven om PTH te onderdrukken, in afwezigheid van vermoeden op of aangetoonde vitamine D deficiëntie (graad 2B) Urinezuur : Er is onvoldoende bewijs om het gebruik van urinezuur verlagende medicatie aan te bevelen dan wel af te wijzen bij mensen met symptomatische of asymptomatische hyperuricemie om de progressie van nierfunctieverlies af te remmen (niet gegradeerd) Kalium : Er wordt gesuggereerd het serum kalium gehalte niet >5,6 mmol/l te laten stijgen om het optreden van hartritmestoornissen te voorkomen. Zowel verhoogd kalium (>5,6 mmol/l) als verlaagd/laagnormaal kalium (<4,0 mmol/l) zijn geassocieerd met sterfte en cardiovasculaire eindpunten (graad 2B) : Om het serum kaliumgehalte te verlagen wordt geadviseerd: dieet (kalium beperking mg [50-75 mmol] per dag), aanpassen kaliumverhogende medicatie, correctie van metabole acidose en eventueel in laatste instantie kaliumbinders (bij voorkeur niet natriumhoudende binders) (graad 1C)

12 Metabole acidose : Gesuggereerd wordt bij mensen met CNS en een serum bicarbonaat <22 mmol/l behandeling te starten met oraal bicarbonaat om de serum bicarbonaatspiegel binnen de normale range te houden (graad 2B) Voorkomen additionele nierschade : GFR moet in beschouwing worden genomen bij het voorschrijven van geneesmiddelen : Het wordt aanbevolen potentieel nefrotoxische geneesmiddelen en renaal uitgescheiden geneesmiddelen tijdelijk te staken bij mensen met een GFR <60 ml/min/1.73 m2 in geval van bijkomende ziekten die het risico op acuut nierfalen vergroten. Dit betreft o.a.: ACE remmers/arbs, aldosteron antagonisten, diuretica, NSAIDs, metformine, lithium, en digoxine (graad 1C) : Het wordt aanbevolen bij iedereen met een GFR<45, en bij mensen met een GFR ml/min/1.73 m2 met ofwel diabetes dan wel 2 of meer risicofactoren, die een electief onderzoek ondergaan met gebruik van intravasculaire toediening van jodium houdende contrastmiddelen te begeleiden volgens de CBO richtlijn Voorzorgsmaatregelen bij jodiumhoudende contrastmiddelen, waaronder: Vermijden van hoog osmolaire middelen (graad 1B); Gebruik de laagst mogelijke contrastdosis (niet gegradeerd); Stop nefrotoxische middelen voor en na de ingreep (graad 1C); Voldoende hydratie voor en na het onderzoek met fysiologisch zout dan wel natriumbicarbonaat (graad 1A); Meting van de GFR uur na de ingreep (graad 1C) : Het wordt aanbevolen om gadolinium-houdende contrast vloeistoffen niet te gebruiken bij mensen met een GFR <15 ml/min/1.73 m2 tenzij er geen alternatief onderzoek beschikbaar is (graad 1B) : Het wordt gesuggereerd bij mensen met een GFR ml/min/1.73 m2 bij wie onderzoek met gadolinium houdende contrast vloeistoffen vereist is, bij voorkeur een macrocyclisch chelaat preparaat te gebruiken (graad 2B) Bloedarmoede : Wanneer ijzer suppletie wordt voorgeschreven dienen de potentiële voordelen, te weten het vermijden van bloedtransfusies, behandeling met ESA en verminderen van anemie gerelateerde symptomen, te worden afgewogen tegen potentiële bijwerkingen en risico s, zoals bijvoorbeeld maag-, darmklachten, anafylactische reacties en onbekende lange termijn effecten (niet gegradeerd) : Voor patiënten met een anemie zonder ijzer suppletie en met/zonder ESA wordt een proefperiode met oraal of i.v. ijzer gesuggereerd als een stijging in Hb gehalte zonder starten of ophogen van de ESA is gewenst, de transferrine saturatie 30% en de ferritine spiegel <500 mg/l is (graad 2C) : Er wordt gesuggereerd behandeling met ESA in principe niet te starten bij een Hb gehalte 6,2 mmol/l (graad 2D) : Bij het starten van ESA therapie dient een balans te worden gevonden tussen de potentiële voordelen (vermijden van bloedtransfusies en anemie gerelateerde symptomen) en risico s (bv. beroerte en hypertensie) (graad 1B) : ESA moet gebruikt worden met grote voorzichtigheid (of bij voorkeur vermeden) bij patiënten met een actieve maligniteit (in ieder geval indien er kans is op curatie) (graad 1B), bij een voorgeschiedenis van CVA (graad 1B) en bij een voorgeschiedenis met een maligniteit (graad 2C)

13 : Er is sprake van ESA hyporesponsiveness als na behandeling met een stabiele ESA dosis de dosis meer dan verdubbeld moet worden om het stabiele Hb gehalte te behouden (niet gegradeerd) : Bij patiënten met ESA hyporesponsiveness wordt gesuggereerd de dosis niet meer dan te verdubbelen t.o.v. de dosis bij een adequate op gewicht gebaseerde startdosis of een voorafgaande stabiele onderhoudsdosis (graad 2D) Slaap-apnoe syndroom : Slaap-apnoe syndroom (SAS) komt veel voor bij patiënten met CNS (graad 1A) : Gezien het gunstige effect dat behandeling van SAS kan hebben op kwaliteit van leven van patiënten met CNS wordt gesuggereerd laagdrempelig een gerichte anamnese en onderzoek naar SAS in te zetten (niet gegradeerd). 6. VERWIJZING NAAR NEFROLOOG / SPECIALIST MET SPECIFIEKE CNS KENNIS 6.1. CNS met mild tot matig verhoogd risico 6.1.1: Voor patiënten met CNS wordt verwijzing naar een nefroloog of specialist met specifieke kennis van CNS geadviseerd in de volgende gevallen (graad 1B): - Acute nierschade of een abrupte aanhoudende daling in GFR; - GFR <30 ml/min/1,73 m2; - Een geconfirmeerde significante albuminurie (ACR 30 mg/mmol, of AER 300 mg/24 uur); - Progressie van CNS: geconfirmeerde verandering van GFR stadium gepaard gaand met meer dan 25% daling t.o.v. de uitgangswaarde van GFR of daling van GFR met meer dan 5 ml/min/1,73 m2/jaar; - Dysmorfe erytrocyten in het urinesediment (>20 pgv); - CNS in combinatie met hypertensie, die niet voldoende reageert op behandeling met 4 of meer middelen; - Persisterende serum kalium afwijkingen; - Terugkerende of uitgebreide nefrolithiasis; - Erfelijke nierziekte 6.2. CNS met sterk verhoogd risico 6.2.1: Tijdige verwijzing van patiënten met progressieve nierinsufficiëntie, waarbij noodzaak tot start nierfunctie vervangende behandeling binnen een tot twee jaar te verwachten is, wordt aanbevolen om deze patiënten multidisciplinair voor te kunnen bereiden op nierfunctievervangende behandeling middels een gestructureerd programma (graad 1B) Behandeling anders dan met dialyse of niertransplantatie moet een mogelijkheid zijn voor diegene die ervoor kiest om nierfunctie vervangende behandeling af te wijzen (niet gegradeerd) Indien een patiënt of het medisch team niet kiest voor nierfunctie vervangende behandeling moet deze patiënt, indien door hem/haar gewenst, multidisciplinair ondersteund worden middels een programma met aandacht voor medische, psychologische en sociaal culturele aspecten (niet gegradeerd)

14 1. DEFINITIE EN PREVALENTIE VAN CHRONISCHE NIERSCHADE (CNS) 1.1: Er is sprake van CNS in geval van een verminderde nierfunctie en/of tekenen van structurele renale afwijkingen, die gedurende minimaal 3 maanden aanwezig zijn (niet gegradeerd). 1.2: CNS wordt geclassificeerd op basis van oorzaak, nierfunctie en albuminurie categorieën (graad 1B). 1.3: Er wordt onderscheid gemaakt in 6 categorieën van nierfunctie en 3 categorieën van albuminurie (niet gegradeerd). 1.4: Groepeer GFR en albuminurie categorieën met vergelijkbaar relatief risico op CNS geassocieerde gezondheidsrisico s in globale risico categorieën (niet gegradeerd). Een aandoening van de nieren kan zich op verschillende manieren uiten. Er kan sprake zijn van afwijkingen die wijzen op structurele renale schade, zoals afwijkingen in het urinesediment (met aanwezigheid van erytrocyten, leukocyten en/of celcilinders), elektrolytstoornissen ten gevolge van tubulaire ziekten, afwijkingen bij beeldvormend onderzoek, of een verhoogde uitscheiding van eiwit met de urine. Later manifesteert een nieraandoening zich vaak door een afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR: glomerular filtration rate ), wat zich uit door een gestegen serum creatininegehalte en/of een afgenomen (creatinine)klaring. Al deze uitingen kunnen afzonderlijk of in combinatie met elkaar voorkomen. Door een mondiaal kwaliteitsinitiatief (KDIGO; Kidney Disease Improving Global Outcomes) is een richtlijn gemaakt voor classificatie van CNS. (KDIGO 2013) Aangezien verminderde GFR en toegenomen albuminurie de meest voorkomende renale afwijkingen zijn en beide in meta-analyses onafhankelijk sterk geassocieerd bleken met het risico op optreden van mortaliteit, cardiovasculaire eindpunten, progressieve nierfunctie achteruitgang, acute nierinsufficiëntie en het optreden van terminaal nierfalen, (Matsushita 2010, Gansevoort 2011, Astor 2011, van der Velde 2011) is deze classificatie gebaseerd op de hoogte van de albuminurie (3 categorieën, zie verder) en de glomerulaire filtratie snelheid (6 categorieën, zie verder). (KDIGO 2013) De vorige richtlijn maakte onderscheid in 5 GFR categorieën, terwijl de huidige richtlijn 6 categorieën onderscheidt. De oude GFR categorie 3 (GFR ml/min/1.73m 2 ) werd algemeen als te breed ervaren. Patiënten kunnen in deze categorie een grote daling in de GFR vertonen en toch niet van categorie veranderen. Dit komt niet overeen met de bevindingen in de bovengenoemde meta-analyses, welke een duidelijke en graduele toename in risico in deze GFR categorie 3 tonen. Bovendien hoeven medicamenten meestal niet aangepast te worden in dosering bij een hogere, maar wel bij een lagere nierfunctie in GFR categorie 3. Om aan deze bezwaren tegemoet te komen is besloten de oude GFR categorie 3 op te splitsen. Om geen te grote breuk te veroorzaken met de oude nomenclatuur is er daarbij gekozen deze twee GFR categorieën 3a (GFR ml/min/1.73m 2 ) en 3b (GFR ml/min/1.73m 2 ) te noemen, zodat de andere GFR categorieën niet van getal hoeven te veranderen. In de betreffende richtlijn wordt voor alle stadia gesproken over chronic kidney disease (CKD) ook al is er geen sprake van een nierziekte, maar wel nierschade zich bijvoorbeeld uitend door eiwitverlies met de urine, en ook al is de GFR niet gedaald (KDIGO CKD 2013). Voorgesteld wordt om in analogie met de Engelstalige literatuur ook één uniforme naamgeving te gebruiken en in Nederland te spreken over chronische nierschade (CNS) voor alle stadia, ook al is de GFR niet verlaagd. Van CNS wordt overigens pas gesproken indien er gedurende drie maanden of langer sprake is van persisterende afwijkingen, aangezien per patiënt zowel albuminurie als nierfunctie kunnen variëren in de tijd. Naast dat nierfunctie en eiwitverlies een sterke prognostische waarde hebben, geldt dit ook voor de specifieke renale diagnose. Met name voor intramurale zorg geldt dan ook dat per patiënt de

15 aanwezigheid van CNS uitgedrukt moet worden als renale diagnose met GFR en albuminurie stadium, bijvoorbeeld diabetische nefropathie CNS stadium G3aA3 of hypertensieve nefropathie CNS stadium G4A2, waarbij de G staat voor GFR categorie en de A voor albuminurie categorie.(kdigo 2013) Naast deze classificatie is er door KDIGO ook een globale indeling gemaakt in 3 stadia van CNS, welke gerelateerd is aan prognose wat betreft renale en cardiovasculaire uitkomsten. Deze stadia worden door de mate van GFR en albuminurie bepaald, en zijn in kleur in Figuur 1 weergegeven. Geel representeert patiënten met CNS met een mild verhoogd risico. Deze patiënten worden over het algemeen gecontroleerd door een huisarts. Oranje zijn patiënten met CNS met een matig verhoogd risico, welke ofwel door een huisarts (al dan niet met consultatie) dan wel door een specialist worden gezien. In rood weergegeven zijn de patiënten met ernstig verhoogd risico, welke over het algemeen door een specialist worden gezien. De werkgroep onderschrijft het belang van deze indeling in globale risicostadia omdat uiteindelijk het doel is om patiënten in te delen op basis van prognose. Een beslissing over (vaak preventieve) behandeling moet uitgaan van het overall risico op toekomstige morbiditeit en mortaliteit. In deze richtlijn wordt dan ook onderscheid gemaakt in het diagnostisch (hoofdstuk 3 en 4), het therapeutisch (hoofdstuk 5) en het verwijsbeleid (hoofdstuk 6) bij patiënten met CNS met een mild tot matig verhoogd risico en bij patiënten met CNS met een matig tot sterk verhoogd risico. Figuur 1: Stadiëring van CNS. De kleurcodering is gebaseerd op relatief risico op overlijden, cardiovasculaire eindpunten en het optreden van acute nierinsufficiëntie en eind-stadium nierfalen. De percentages in de legenda bij de kleurcoderingen geven de prevalentie in de algemene bevolking weer (zoals gevonden in het PREVEND onderzoek) Stadiering van CNS obv GFR en Albuminurie versus prognose De KDIGO classificatie Albuminurie categorieën Beschrijving en range Normaal tot mild verhoogd Matig verhoogd Ernstig verhoogd Normaal of hoog Mild afgenomen GFR categorieën Beschrijving en range (ml/min/1.73m 2 ) Mild tot matig afgenomen Matig tot ernstig afgenomen Ernstig afgenomen Nierfalen Geen CNS (88%) Mild verhoogd risico (9,2%) Matig verhoogd risico (2,0%) Sterk verhoogd risico (<1%) Vanuit de Groningse PREVEND onderzoek (de Zeeuw 2005) weten we wat de prevalentie van chronische nierschade in de algemene populatie in Nederland is. Deze is weergegeven

16 in de legenda van Figuur 1 welke de kleurcoderingen uitlegt. Deze prevalentie cijfers zijn ongeveer vergelijkbaar met die in andere Europese landen en de Verenigde Staten (Coresh 2003, Levey 2011) Het blijkt uit deze figuur dat slechts een beperkt deel van de patiënten met CNS nierschade heeft met een sterk verhoogd risico (de patiënten zie merendeels onder controle zijn van de nefroloog, en dat het merendeel (ongeveer 90%) van de mensen met CNS nierschade heeft met een mild tot matig verhoogd risico. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn: De huidige definitie van CNS is, meer dan de oude definitie, ook gebaseerd op afwijkende albuminurie waarden. Onafhankelijk van de GFR categorie worden 3 albuminurie categorieën onderscheiden. De oude GFR categorie 3 (30-59 ml/min/1.73m 2 ) is opgesplitst in GFR categorieën 3a (GFR ml/min/1.73m 2 ) en 3b (GFR ml/min/1.73m 2 ). Bij het benoemen van de ernst van CNS dient naast het benoemen van de GFR categorie (G), nu ook de albuminurie categorie (A) en de diagnose te worden toegevoegd (bijvoorbeeld: diabetische nefropathie G2A3). Naast deze classificatie is er een globale indeling gemaakt in 3 stadia van CNS, welke gerelateerd is aan prognose wat betreft renale en cardiovasculaire uitkomsten

17 2. OPSPOREN EN VASTSTELLEN VAN CNS EN DE OORZAAK ERVAN In dit hoofdstuk wordt in paragraaf 1 besproken bij welke risicogroepen men met name bedacht moeten zijn op de aanwezigheid van CNS. In paragrafen 2 en 3 komt aan bod hoe CNS vaststellen, en in paragraaf 4 wordt tenslotte besproken welke stappen vereist zijn om de oorzaak van CNS op te sporen Opsporen CNS 2.1.1: Bij patiënten met risicofactoren voor CNS zoals patiënten bekend met hypertensie, diabetes mellitus, of een familiegeschiedenis op hart- en vaatziekten is het gewenst eenmaal per jaar egfr en albuminurie te meten (niet gegradeerd) : Bij patiënten met een bekende nierziekte (bijv. cystenieren) of een systeemziekte waarbij glomerulaire afwijkingen kunnen voorkomen (bijv. SLE) en bij patiënten met urologische problematiek (recidiverende pyelonefritis, spina bifida, reflux), bij wie de egfr en albuminurie nog normaal zijn, is het gewenst tenminste eenmaal per jaar de bloeddruk, egfr, albuminurie/proteïnurie en erythrocyturie te onderzoeken (niet gegradeerd). CNS met mild tot matig verhoogd risico leidt meestal niet tot klachten (zie ook paragraaf 3.1) en wordt dus meestal niet opgespoord, tenzij er bewust op wordt gescreend. Omdat er ook bij mensen met beginnende CNS vaak wel noodzaak voor behandeling bestaat (zie hoofdstuk 5.1) is het gewenst eventuele CNS tijdig op te sporen. Die diagnostiek is met name gewenst bij mensen met risicofactoren op CNS. Dit geldt met name voor mensen met diabetes mellitus, mensen met hypertensie en mensen met een positieve cardiovasculaire familiegeschiedenis. Het advies om deze mensen jaarlijks te screenen op CNS is ook opgenomen in de NHG Standaard CardioVasculair RisicoManagement (NHG CVRM 2012) en de NHG Standaard Diabetes Mellitus (Rutten 2013). Het is ook gewenst andere patiënten met een verhoogd risico op het ontstaan van CNS te screenen op aanwezigheid van CNS, zoals patiënten met systeemziekten zoals SLE, patiënten met urologische problematiek zoals recidiverende pyelonefritis, of een status na anti-reflux operaties of nefrectomie, en patiënten met een positieve familieanamnese voor bepaalde nefrologische ziekten (zoals cystenieren) te screenen op CNS. Of naast deze reeds geaccepteerd hoogrisico groepen nog andere hoogrisicogroepen gedefinieerd moeten worden waarin screening op CNS moet plaatsvinden, bijvoorbeeld ouderen, mensen met obesitas of laag sociaal economische situatie, is momenteel onderwerp van discussie. Het risico op het ontstaan van eindstadium nierfalen is vooral erg hoog als er naast een verminderde GFR ook sprake is van verhoogde albuminurie (Iseki 2004, Ishani 2006). Verder laten data van recente studies (Brantsma 2008, Tonelli 2006, Foster 2007) zien dat het risico op een cardiovasculaire complicatie veel sterker verhoogd is bij CNS patiënten met verhoogde albuminurie vergeleken met patiënten zonder verhoogde albuminurie. Derhalve wordt voor deze patiënten, ook als de GFR nog normaal is, geadviseerd om minimaal 1x per jaar de bloeddruk te meten en te controleren of er sprake is van nierschade door de GFR te schatten én de urine kwantitatief te controleren op albumine en kwalitatief op sedimentafwijkingen met teststroken. Indien er sprake blijkt van persisterende afwijkingen is aanvullend onderzoek geïndiceerd. De werkgroep wil benadrukken dat, alhoewel landelijke richtlijnen adviseren screening op CNS jaarlijks te verrichten in deze hoogrisicogroepen, dit in de klinische praktijk nog niet altijd gebeurt (Gansevoort, NTVG 2015). Het is één van de taken van de nefroloog om in zijn/haar eigen regio screening op CNS te stimuleren, bijvoorbeeld door het organiseren van nascholingsbijeenkomsten of het maken van transmurale afspraken

18 Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn: Deze paragraaf is in essentie niet veranderd t.o.v. de vorige richtlijn, maar wel is de rol van de nefroloog meer benadrukt Nierfunctie 2.2.1: Het is aanbevolen voor het schatten van de nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid) de CKD-EPI formule te gebruiken. (graad 1B) 2.2.2: Medici moeten de klinische omstandigheden begrijpen waarin de schatting van nierfunctie minder nauwkeurig is (graad 1B) 2.2.3: In specifieke omstandigheden, bijvoorbeeld als het een beslissing tot een bepaalde behandeling moet onderbouwen, wordt gesuggereerd de GFR te schatten middels een andere methode, zoals met exogene markers (zoals iothalamaat of iohexol), cystatine C of 24 uurs creatinine en/of ureum klaring (graad 2B) In de dagelijkse praktijk wordt met de nierfunctie de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) bedoeld, als maat voor de hoeveelheid functionerend nierweefsel. De GFR is de hoeveelheid plasmawater die per tijdseenheid het glomerulaire filter passeert, ofwel de hoeveelheid ultrafiltraat (= voorurine) die per tijdseenheid wordt gevormd. De gouden standaard voor het meten van de GFR is het berekenen van de klaring van een stof die ongehinderd het glomerulaire filter passeert en niet in de niertubulus wordt teruggeresorbeerd of uitgescheiden. Voorbeelden van deze stoffen zijn inuline, iothalamaat en DTPA. GFRmetingen met deze stoffen zijn tijdrovend en kostbaar, en daardoor niet geschikt voor de dagelijkse patiëntenzorg. Alleen wanneer nierfunctie exact bekend dient te zijn, zoals bijvoorbeeld in de beoordeling of iemand een nier kan doneren, zal GFR berekend worden met dergelijke stoffen. In de dagelijkse praktijk wordt voor de schatting van de GFR gebruik gemaakt van het serum creatinine gehalte. Dit is eenvoudig en goedkoop te bepalen. Creatinine is een afbraakproduct uit het spiermetabolisme. Het passeert ongehinderd de glomerulaire filter en wordt niet gereabsorbeerd in de niertubuli, maar wordt wel gedeeltelijk actief uitgescheiden door de proximale niertubuli. De productie van creatinine is vrij constant en vooral afhankelijk van de spiermassa, die per patiënt varieert. Daarom is de productie afhankelijk van geslacht, leeftijd en lichaamsbouw. Bovendien is het verband tussen de GFR en het serum creatininegehalte niet lineair maar reciprook. Bepaling van het serum creatininegehalte geeft vaak een uitslag die door veel artsen gevoelsmatig nog als normaal wordt beschouwd, terwijl de GFR reeds fors afwijkend kan zijn. Aan het serum creatininegehalte alleen is de mate van nierfunctieverlies dus niet altijd goed vast te stellen. Dit zal vooral het geval zijn bij oudere patiënten, vrouwen en patiënten met een afwijkende lichaamsbouw. Meten van de creatinineklaring met behulp van 24-uurs verzamelde urine geeft een betere inschatting van de nierfunctie. Deze meting vergt tijd voor een goede uitleg en een goede motivatie van de patiënt. Omdat er tubulaire secretie van creatinine is, zal de klaring gemeten met creatinine de werkelijke GFR bij personen met een normale nierfunctie bovendien met ±15% overschatten. Praktische problemen bij het meten van de creatinineklaring met de gedurende 24 uur verzamelde urine zijn het feit dat het door patiënten als belastend wordt ervaren en dat verzamelfouten aanleiding geven tot foutief (fors) afwijkende uitslagen. Een voordeel van het verzamelen van 24-uurs urine is dat naast het bepalen van de creatinine klaring proteïnurie kan worden gemeten en dat geschat kan worden wat de zout- en eiwitinname van patiënten is. Vermeld dient nog te worden dat ook ureum gebruikt kan worden als glomerulaire filtratie marker om een 24 uurs klaring te berekenen als schatting van de GFR. Deze geeft echter een onderschatting van de GFR omdat ureum tubulair teruggeresorbeerd wordt. Door het gemiddelde te berekenen van de

19 24 uurs creatinine klaring (overschatting) en de 24 uurs ureum klaring (onderschatting) kan een redelijk nauwkeurige schatting van de GFR bereikt worden, met name bij patiënten met ernstig gestoorde nierfunctie. Recente richtlijnen adviseren gebruik te maken van formules om de nierfunctie te schatten. Van oudsher was hiervoor de formule van Cockcroft en Gault, al ontwikkeld in 1976 (Cockcroft 1976), de meest gebruikte methode. Deze formule geeft een schatting van de creatinineklaring in ml/min en gaat uit van een normale lichaamsbouw (waarmee bedoeld wordt een normale verhouding tussen spiermassa en gewicht). Bij patiënten met een verlaagde spiermassa bijvoorbeeld overschat de Cockcroft en Gault formule de creatinineklaring. Gebruik van medicamenten die de tubulaire secretie van creatinine remmen, zal leiden tot onderschatting van de creatinineklaring. De belangrijkste beperking van deze formule is echter dat ze ontwikkeld is om de creatinineklaring te schatten en daarmee dus de echte nierfunctie (GFR) met ±15% overschat. Als nevenresultaat van de Amerikaanse Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) trial, een studie naar de effecten van eiwitbeperkt dieet en mate van bloeddrukbehandeling op het beloop van CNS, is een formule ontwikkeld om de GFR te schatten: de MDRD formule (zie Appendix). Gebaseerd op leeftijd, geslacht, en het serum creatininegehalte geeft deze formule geeft een schatting van de GFR (Levey 2006), met als eenheid ml/min/1,73 m 2, welke tamelijk nauwkeurig is in het bereik van ml/min/1,73m 2. Boven de 60 ml/min/1,73 m 2 is deze formule minder nauwkeurig. Waarden boven deze grens worden dan ook vaak niet als uitslag door klinisch chemisch laboratoria vermeld. In 2009 is daarom door dezelfde auteurs een ge-update formule ontwikkeld, waarbij met name ook aandacht is geschonken aan validatie bij hogere GFR waarden (Appendix). (Levey 2009) Deze formule heeft bovendien als voordeel dat hij ontwikkeld is voor een gekalibreerd creatininegehalte, zodat deze GFR uitslagen goed vergelijkbaar zijn tussen laboratoria. De CKD-EPI formule is iets nauwkeuriger dan de MDRD formule om de GFR te schatten (Levey 2009) en is sterker geassocieerd met renale en cardiovasculaire uitkomsten dan de MDRD formule (Matsushita 2012). Internationale richtlijnen adviseren daarom oom het gebruikt van de CKD-EPI formule om de GFR te schatten, en dit advies wordt ondersteund door de werkgroep. Anno 2015 hebben veel van Nederlandse laboratoria voor klinische chemie de eerder gebruikte MDRD formule vervangen door de CKD-EPI formule. Het is belangrijk te beseffen dat alle formules die GFR schatten met behulp van het serum creatinine gehalte beperkingen kennen. De formules zijn niet geschikt voor personen met een leeftijd <18 jaar (Froissart 2005) en mogen alleen gebruikt worden in geval van een min of meer stabiele nierfunctie, dus niet in geval van een acute nierinsufficiëntie. De formules zijn bovendien niet geschikt indien medicamenten worden gebruikt die de creatinine uitscheiding remmen. Bij de toepassing moet tot slot rekening worden gehouden met het feit dat deze formules alleen gelden voor personen met een min of meer normale spiermassa voor hun lengte, gewicht, geslacht en leeftijd. De formules overschatten de GFR bij patiënten met spieratrofie, amputaties etc. Bij bodybuilders daarentegen zal eerder sprake zijn van onderschatting. In dergelijke situaties dient een betere schatting van de GFR plaats te vinden bijvoorbeeld door berekening van een m.b.v. 24-uurs urine bepaalde creatinineklaring, of met behulp van het serum cystatine C gehalte. Cystatine C is een eiwit dat door alle kernhoudende cellen wordt geproduceerd (i.t.t. creatinine dat alleen door spiercellen wordt geproduceerd). Dit eiwit wordt ongehinderd glomerulair gefiltreerd en vervolgens tubulair teruggeresorbeerd en aldaar volledig afgebroken. (Filler 2005) In tegenstelling tot creatinine vindt er geen tubulaire secernatie van cystatine C plaats. Gezien deze eigenschappen is het een veelbelovende stof om de nierfunctie te schatten. Voor deze stof is dan ook een formule ontwikkeld, welke naast het serum cystatin C gehalte gebruik maakt van alleen geslacht. (Inker NEJM 2012) De bepaling van cystatine C is echter relatief duur en wordt nog niet door alle laboratoria voor klinische chemie aangeboden. De exacte plaatsbepaling van serum cystatine als nierfunctie marker is bovendien nog niet volledig uitgekristalliseerd. Voor het vervolgen van het beloop van de nierfunctie kan gebruik worden gemaakt van het serum creatininegehalte. Door het reciprook verband tussen het serum creatinine gehalte

20 en GFR worden echter vaak veranderingen in nierfunctie in de hoge range onderschat en in de lage range overschat. Daarom kan beter gebruik worden gemaakt van het volgen van veranderingen in de geschatte GFR volgens de MDRD dan wel CKD-EPI formule, of van het 1000/serum creatinine. Dit heeft als bijkomend voordeel dat als deze waarden worden uitgezet tegen de tijd bij het merendeel van de nierpatiënten een rechte lijn ontstaat. Afwijkingen van deze lijn kunnen wijzen op intercurrente problemen. Ook hier geldt dat natuurlijk dit alleen kan worden gebruikt als er geen veranderingen zijn opgetreden in lichaamssamenstelling en er geen interferentie is met de tubulaire secretie van creatinine. Belangrijk is te beseffen dat er binnen een persoon variatie in het serum creatinine en cystatine C gehalte gemeten kan worden. Deze variatie kan enerzijds variatie in daadwerkelijke nierfunctie weerspiegelen, maar bijvoorbeeld voor creatinine ook variatie in spieractiviteit of vleesinname, en voor cystatine C variatie in celmetabolisme zoals in geval van hyperthyreoidie (Fricker 2003) en steroïdengebruik (Risch 2001) (welke beide leiden tot verhoging in serum cystatine C gehalte). Bovendien wordt binnen laboratoria variatie in de meting van filtratie markers waargenomen, ondanks gestandaardiseerde kwaliteitscontrole. (Vart 2014). Veranderingen in nierfunctie moeten dan ook over het algemeen geconfirmeerd worden voordat deze tot actie leiden. De dosering van sommige geneesmiddelen moet aangepast worden aan nierfunctie. De nierfunctie dient hiervoor als absolute nierfunctie (uitgedrukt per ml/min)uitgedrukt te worden, en niet per standaard lichaamsoppervlak (dus niet per 1.73 m 2 ).(Jones 2011) In geval van patiënten welke een beduidend groter dan wel kleiner lichaamsoppervlak hebben dan normaal, dient de nierfunctie die met de CKD-EPI formule is geschat gecorrigeerd te worden met het actuele lichaamsoppervlak van een patiënt, om doseringsfouten te voorkomen. Hiervoor kunnen de lichaamsoppervlak formules van bijvoorbeeld Dubois of Mosteller worden gebruikt. (Appendix) Tot slot dient opgemerkt te worden dat bij klaarblijkelijk gezonde personen de nierfunctie (=GFR) bij een leeftijd vanaf ± 30 jaar begint af te nemen. Bij een belangrijk percentage van deze klaarblijkelijk gezonde mannen en vrouwen boven de leeftijd van 70 jaar kan een GFR < 60 ml/min/1,73m 2 worden gevonden. In het verleden werd wel aangenomen dat dit een fysiologische, normale afname van de nierfunctie weerspiegelde. Biopsie studies bij gezonde nierdonoren hebben echter aangetoond dat bij deze patiënten nefrosclerose wordt gevonden, waarvan de ernst geassocieerd is met de mate van nierfunctie. (Rule 2010) Inmiddels is ook aangetoond dat het relatieve risico op cardiovasculaire mortaliteit bij ouderen weliswaar minder sterk toeneemt bij lagere nierfunctie dan bij jongeren, maar dat het absolute risico in de oudere leeftijdsgroep juist sterker toeneemt. (Hallan 2012) Een dergelijke leeftijdsafhankelijk divergerend effect op relatief en absoluut risico wordt ook waargenomen bijvoorbeeld in geval van hypertensie, hypercholesterolemie en diabetes. In deze gebieden heeft dit ook niet geleid tot leeftijdsafhankelijke definities en classificaties. (Hallan 2014) Deze overwegingen zijn reden geweest voor de KDIGO organisatie om de definitie en classificatie van CNS onafhankelijk van leeftijd te maken. De werkgroep benadrukt dat vanzelfsprekend bij de keuze tot al dan niet verwijzen voor nadere diagnostiek of al dan niet starten van medicamenteuze behandeling de leeftijdsverwachting meegenomen moet worden. Dit is echter niet specifiek voor ouderen, maar geldt ook voor jongeren met co-morbiditeit. Belangrijkste veranderingen t.o.v. vorige richtlijn: Afname in nierfunctie op oudere leeftijd wordt niet meer fysiologisch genoemd, maar een afspiegeling van pathofysiologische processen welke optreden tijdens veroudering. Een verminderde nierfunctie is ook bij ouderen geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire en renale complicaties. De relatieve risico verhoging ten gevolge van een gestoorde nierfunctie is weliswaar bij ouderen minder sterk, de absolute risico verhoging is daarentegen sterker. De GFR wordt geschat bij voorkeur met de CKD-EPI formule in plaats van de MDRD formule