Behandeling type 2 diabetes anno 2016

Behandeling type 2 diabetes anno 2016 Drs. P. Adhien apotheker/epidemioloog 8 februari 2016 Timm, Timm & Timm

Docent Prem Adhien Apotheker Voorzitter SIG Diabetes NDF Hogeschool Rotterdam: docent diabetesverpleegkundige Universiteit Utrecht: docent Farmaceutische Wetenschappen 2

Leerdoelen Wat zijn de verschillen tussen NHG-Standaard versus EASD/ADArichtlijnen? Waarom zijn de HbA1c-streefwaarden voor patiënten >70 jaar gewijzigd? Waarom is metformine de eerste stap van de farmacotherapie bij type 2 diabetes, ongeacht de BMI? Waarom is gliclazide de keuze na metformine in de behandeling van type 2 diabetes? 3

Leerdoelen Waarom wordt na twee orale antidiabetica Insulatard gegeven bij onvoldoende glykemische instelling? Waarom is Lantus/ Levemir geen eerste keuze bij insulinebehandeling? Wat is de plek van de DPP-4-remmers, GLP-1 agonisten en SGLT2- remmers in de behandeling van type 2 diabetes? Wat is het verband tussen behandeling met GLP-1 agonisten en pancreatitis? 4

Begintoets 1. Welke streefwaarde moet men bereiken boven de 70 jaar en een diabetesduur langer dan 10 jaar? A B C D < 53 mmol/mol < 58 mmol/mol < 64 mmol/mol < 69 mmol/mol

Begintoets 2. Welk oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel geeft wel gewichtstoename? A B C D Metformine Repaglinide Acarbose DPP-4-remmer

Begintoets 3. Welk oraal bloedglucoseverlagend heeft de minste effectiviteit op HbA1C verlaging ten opzichte van placebo? A B C D Metformine Gliclazide Pioglitazon DPP-4-remmer

Begintoets 4. Voor welk geneesmiddel is verlaging van mortaliteit en macrovasculaire morbiditeit aangetoond? A B C D Metformine Repaglinide Acarbose Pioglitazon

Begintoets 5. Bij gebruik van een sulfonylureumderivaat gaat de voorkeur uit naar: A Glimepiride B Gliclazide C Glibenclamide D Tolbutamide

Begintoets 6. Welke sulfonylureumderivaten behoeven geen dosisaanpassing bij een verslechterde nierfunctie? A B C D Glimepiride en tolbutamide Gliclazide en tolbutamide Glibenclamide en tolbutamide Glimepiride en glibenclamide

Begintoets 7. Acute pancreatitis is een belangrijke bijwerking van A Pioglitazon B Repaglinide C DPP-4-remmer D Incretinemimetica/ GLP-1-analoga

Diabetes 12

Diabetes type 2 Type: - DM1 (absoluut gebrek insuline) - DM2 (relatief gebrek insuline) Symptomen:acuut Complicaties: langetermijn-complicaties: - Microvasculair - Macrovasculair: arteriosclerose 13

14

Glucoen lipotoxiciteit Betacel falen Levey AS. et al; Ann Intern Med, 1999 15

Diabetes Doel van de behandeling retinopathie Daling HbA1c neuropathie nefropathie Cardiovasculaire events Kwaliteit van leven En wat wil de patient...?

Wat zijn de verschillen tussen NHG- Standaard versus EASD/ADArichtlijnen? 17

NHG standaard DM2 Stappenplan bloedglucoseverlagende middelen NHG-Standaard 2006 en 2013 Stap NHG-Standaard 2006 1 Stap NHG-Standaard 2013 2 1 start met metformine 1 start met metformine 2 BMI < 27 voeg SU-derivaat toe BMI 27 A. Voeg bij patiënten zonder HVZ of met aanwijzingen voor hartfalen een SU-derivaat toe B. Voeg bij patiënten met HVZ, maar zonder aanwijzingen voor of een verhoogd risico op hartfalen pioglitazon toe 3 voeg 1dd insuline toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen 2 voeg een SU-derivaat (bij voorkeur gliclazide) toe 3 voeg NPH-insuline 1dd toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen 4a 2dd NPH-insuline of mix-insuline in voorkomende gevallen kan als volgende stap een keuze worden gemaakt uit één van de overige middelen (waarbij alleen voor acarbose de lange termijn veiligheid is onderbouwd) * 4b 4dd insuline (basaalbolusregime) * Indien één van bovenstaande middelen(metformine, sulfonylureumderivaat, insuline) op bezwaren (bijwerkingen, contra-indicaties) stuit, dan dienen eerst de andere twee genoemde middelen uit het stappenplan te worden ingezet. Blijven er daarna desondanks dwingende redenen bestaan dan kan een keus worden gemaakt uit overige middelen (repaglinide, acarbose, DPP-4- remmers, GLP-1 receptor agonisten, pioglitazon) 1. Rutten GEHM et al. Huisarts Wet 2006;49(3):137-52; 2. Rutten et al. standaard Diabetes mellitus type 2. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525 18

Kernboodschappen NHG-Standaard 2013 Doel van de behandeling is voorkomen en behandelen van klachten en complicaties van diabetes mellitus. Geef regelmatig educatie en leefstijladviezen. Streef naar een goede glykemische instelling zonder ernstige hypoglykemieën. HbA1c-streefwaarden voor patiënten > 70 jaar zijn gewijzigd. Start behandeling met metformine. Streef naar goede bloeddruk (systolisch 140 mmhg), mensen 80 jaar (systolisch 160 mmhg). Keuze antihypertensivum en statine volgens NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement. De zorg voor patiënten met diabetes type 2 wordt in toenemende mate geïndividualiseerd. Rutten GEHM et al. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525 19

Behandelopties in het licht van de herziene richtlijn Herziene NHG-richtlijnen 2013 1 Stappenplan bloedglucoseverlagende middelen Stap 1 Stap 2 Stap 3 start met metformine voeg een sulfonylureumderivaat toe aan metformine (bij voorkeur gliclazide) voeg een NPH-insuline eenmaal daags toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen Bij dwingende redenen kunnen andere middelen zoals GLP-1 RA, DPP4 remmers en pioglitazon worden ingezet Rutten GEHM et al. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525 20

EASD/ADA Position statement april 2012 Het gaat over de stap na metformine Blijft: Richtlijnen goede voeding, 5x per week 30 minuten lichamelijke activiteit, liefst BMI 25 Farmacotherapie op maat - leeftijd, > 65-70 jaar: HbA 1C < 58-64 mmol/mol - vaak hypoglykemie; geen SU? HbA 1C > 53 mmol/mol - aanwezigheid nierschade; egfr < 30: stop metformine en GLP-1-agonist; cave SU, dosisaanpassing DPP-4 - bij hartvaatziekte/hartfalen; geen pioglitazon - bij overgewicht; GLP-1-agonist of DPP-4-remmer Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1577-96. Epub 2012 Apr 20. 21

22

Inzucchi SE et al, Diabetes Care 2015;38:140-149. 23

Waarom zijn de HbA1cstreefwaarden voor patiënten >70 jaar gewijzigd? 24

Algoritme voor het bepalen van de HbA1c-streefwaarde Leeftijd < 70 jaar ja 53 mmol/mol nee Alleen leefstijladvisering of metformine monotherapie ja 53 mmol/mol nee Diabetesduur < 10 jaar ja 58 mmol/mol nee 64 mmol/mol Rutten GEHM et al. Huisarts Wet 2013;56(10):512-525 25

DM2 in de tijd: pathofysiologie en behandelopties Adapted from Harmel AP, et al. Davidson s Diabetes Mellitus: Diagnosis and Treatment. 5th ed. Philadelphia, PA: Saunders;2004. 26

Impact of Intensive vs Conventional Glycemic-Lowering Strategies on Risk of CV Outcomes Is Unclear Study UKPDS 1 UKPDS Long-term follow-up 2 ADVANCE 3 ACCORD 4,5 Diabetes Duration (mean) Newly diagnose d 8 years 10 years VADT 6 11.5 years Lowering HbA 1c may prevent macrovascular disease if started early, but the effects may not be apparent for a very long time Antihyperglycemic Medication a SU/insulin or metformin a vs dietary restriction Intensive glucose control including gliclazide vs standard treatment Multiple drugs in both arms Multiple drugs in both arms Follow-up (median) 10 years 10 years post intervention 5 years 3.4 years 5.6 years HbA 1c : Baseline, Between-arm Difference Microvascular CVD Mortalit y 7.1% (all patients) b, 0.9% c No difference in HbA 1c between treatment arms d 7.5% (both arms) b, 0.8% d 8.1% (both arms) e, 1.1% c 9.4% (both arms) b, 1.5% d United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial. 1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837 853. 2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577 1589. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560 2572. 4. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545 2559. 5. Ismail-Beigi F et al. Lancet. 2010;376:419 430. 6. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129 139.

Aangrijpingspunt orale behandeling DM2 Farmacotherapeutisch Kompas 2014 28 28

Waarom is metformine de eerste stap van de farmacotherapie bij type 2 diabetes, ongeacht de BMI? 29

Stap 1: metformine, ongeacht BMI - I remt vooral de glucoseproductie in de lever verhoogt de gevoeligheid voor insuline bewerkstelligt een lichte daling van het totaal cholesterol, LDL-cholesterol en de triglyceriden geeft een stijging van het HDL-cholesterol starten met 1dd 500 mg; maximale dosis 3 dd 1000 mg 5% krijgt maagdarmklachten; 15-20% krijgt dit bij maximale dosering; zelden lactaatacidose contra-indicatie bij een egfr < 30 ml/min 30

Waarom metformine eerste keus? er is alleen van metformine aangetoond dat de cardiovasculaire sterfte lager is en het aantal macrovasculaire langetermijncomplicaties verminderd wordt heeft geen effect op de insulineproductie, dus geen kans op hypoglykemie heeft een eetlustverlagend bijeffect en veroorzaakt daardoor geen gewichtstoename 31

Metformin improves macrovascular outcome 1.00 0.95 Hazard ratio 0.90 Secondary, macrovascular endpoint Placebo Metformin Metformin lowered CVR by 39% (p=0,02), from 15% tot 9 %. The absolute risk reduction was 6%. Number needed to treat (NNT) to prevent one macrovascular endpoint was 16. 0.85 0 1 2 3 4 Follow-up (years) Kooy A 1, de Jager J, Lehert P, Bets D, Wulffelé MG, Donker AJ, Stehouwer CD. Long-term effects of metformin on metabolism and microvascular and macrovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Arch Intern Med. 2009 Mar 23;169(6):616-25. doi: 10.1001/archinternmed.2009.20.

Waarom is gliclazide de keuze na metformine in de behandeling van type 2 diabetes? 33

Stap 2: toevoegen SU-derivaat stap 2 als dosisverhoging door bijwerkingen of door bereiken van de maximale dosis niet meer mogelijk is en HbA 1C > 53 mmol/mol: sulfonylureumderivaat toevoegen; voorkeur: gliclazide - 1 dd 30 mg mga langwerkend, max. 1 dd 120 mg - 1-3 dd 80 mg mga kortwerkend, max. dd 240 mg 34

Sulfonylureumderivaten (SU) stimuleren de bètacellen rechtstreeks onafhankelijk van de glucosespiegel - waardoor de afgifte van insuline stijgt aangetoond dat microvasculaire complicaties minder optreden, maar verlaging van sterfte is niet aangetoond kans op hypoglykemie; meeste bij het langwerkende glibenclamide; dit middel wordt afgeraden kans op gewichtstoename van 2 kg t.o.v. metformine algemeen: contra-indicatie bij GFR < 30 ml/min - tolbutamide (kortwerkend) kan een plaats hebben bij een verminderde nierfunctie 1. Farmacotherapeutisch Kompas 2014. 2. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2560 72. 3. SmPC sulfonylureumderivaten 35

Behandeling met orale bloedglucoseverlagende medicatie Gliclazide tweede stap in de behandeling: Gliclazide heeft een selectieve werking op betacel. Gliclazide is geassocieerd met een lager risico op cardiovasculaire mortaliteit en sterfte door alle oorzaken dan de overige sulfonylureumderivaten. Geen dosisaanpassing nodig bij verslechterende nierfunctie. Risico op hypoglykemieen is laag. Bij patienten die reeds een ander sulfonylureum-derivaat gebruiken en een goede glykemische regulering hebben, wordt dit sulfonylureumderivaat gecontinueerd. 1. Ken Schramm T, et al. Eur Heart J 2011;32:1900-1908. 2. SmPC gliclazide 36

all-cause mortaliteit SU 1. Aangepast aan Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32:1900-1908 37

Waarom wordt na twee orale antidiabetica NPH-insuline gegeven bij onvoldoende glykemische instelling? 38

Stap 3: toevoegen van NPH-insuline als metformine met een SU-derivaat in maximale dosering niet leiden tot nuchter bloedglucose < 8 mmol/l en HbA 1C > 53 mmol/mol De nieuwe NHG-Standaard maakt geen melding van de mogelijkheid van orale tripeltherapie type-2-diabetes is een progressieve ziekte; velen zullen na verloop van tijd (8-10 á 15 jaar) orale middelen insuline erbij moeten hebben of erop over moeten gaan 1. Calvert et al, Br J Gen Pract 2007;57:455-60; 2. Sharp et al, Br J Diabetes Vasc Dis 2008;8:92-95; 3. 2005-2008 National Health and Nutrition Examination Survey; 4. Price et al, Diabetes 2007;56: (suppl1):a596. 39

Stap 3: toevoegen van insuline vaak neemt het gevoel van welbevinden toe na toevoeging van insuline aan maximale orale therapie, ook als het gevoel van welbevinden tevoren niet als verminderd werd ervaren toevoegen: 1 dd NPH-insuline aan bestaande orale glucoseverlagende middelen* bij het bestaan van nachtelijke hypoglykemie kan worden overgestapt op een langwerkend analoog *eventueel gebruik van pioglitazon wel stoppen. 40

2-4-6-regel Iedere twee uur vier (15-20 mmol/l) of zes (> 20 mmol/l) eenheden snelwerkende insuline-analoog toedienen tot de bloedglucose < 15 mmol/l. 41

Waarom is insuline glargine/ insuline detemir geen eerste keuze bij insulinebehandeling? 42

Middellangwerkende insuline (NPH) Insuman Basal Insulatard Humuline NPH Protocollaire diabeteszorg 2013-2014 43

Hoe te handelen bij een hypo? Bij hypoglykemieen handel als volgt: Probeer de oorzaak te achterhalen. Verlaag bij gecombineerd gebruik van insuline met een SU-derivaat allereerst de dosering van dit SU. Bij nachtelijke hypoglykemieen geldt als vuistregel dat de bloedglucose voor de nacht niet lager mag zijn dan 8 mmol/l. Overweeg bij onvoldoende effect van deze maatregelen bij personen die frequent ernstige nachtelijke hypoglykemieen hebben, een langwerkend insulineanaloog (insuline glargine, insuline determir). NHG-standaard Diabetes type II, 2013 44

Langwerkend insuline analoog Insuline Detemir (Levemir ) HSA HSA HSA HSA HSA HSA HSA HSA Protocollaire diabeteszorg 2013-2014 45

Langwerkend insuline analoog Insuline Glargine (Lantus ) Protocollaire diabeteszorg 2013-2014 46

Wat is de plek van de DPP-4- remmers, GLP-1 agonisten en SGLT2- remmers in de behandeling van type 2 diabetes? 47

De fysiologie van darmhormonen (incretines) en hun glucoseafhankelijkheid Brubaker PL, Drucker DJ. Endocrinology. 2004;145:2653 2659; Zander M et al. Lancet. 2002;359:824 830; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365 372; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430 441; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471 2483; Creutzfeldt WOC et al. Diabetes Care. 1996;19:580 586; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929 2940. 48

GLP-1: dosisafhankelijke effecten 49

Behandeling via incretines Klasse Mimetics Enhancers GLP 1 agonisten DPP 4 remmers Preparaten Sitagliptine, Vildagliptine, Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide Saxagliptine, Linagliptine Toediening Injecties Tabletten HbA1c reductie 1,0 2,0 %Hb 1,0 1,5 %Hb Gewicht (2-5 kg) Misselijkheid + / ++ Maagontlediging Werkingsduur incretines Stein et al. Expert Opinion Drug safety 2013; Inzucchi et al. Diabetes Care 2012 50

Dipeptidylpeptidase(DPP)-4-remmers vergeleken met SU-preparaten zijn DPP-4-remmers vergelijkbaar effectief in het verlagen van het HbA 1C * een gewichtsdaling t.o.v. pioglitazon en glimepiride; geringe gewichtstoename vergeleken met metformine en placebo bijwerkingen mild van aard; hypoglykemie op placeboniveau geen resultaten bekend over het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit gegevens over langetermijnveiligheid nog niet aanwezig geringe toename aantal bovenste luchtweginfecties? *NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2: noot 68 1. SmPC verschillende DPP-4 remmers 51

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)-agonisten ze zijn even effectief als de gangbare middelen GLP-1-agonisten geven gewichtsafname van 0,7-2,5 kg ze veroorzaken bij een groot deel van de gebruikers gastro-intestinale bijwerkingen; vooral bij het begin van de behandeling lage kans op hypoglykemie geen resultaten bekend over het effect op micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit gegevens over langetermijnveiligheid nog niet aanwezig alleen bij BMI > 35 en eerste recept door een specialist NHG-standaard Diabetes type II, 2013 52

Bijwerkingen incretines Klasse Vaak voorkomende bijwerkingen (>1%) DPP-4 remmers 1 > 10%: hypoglykemie** 1-10%: bovenste luchtweginfectie, urineweginfectie, gastro-enteritis, sinusitis, hoofdpijn, braken. > 5%: hypoglykemie, hoofdpijn, bovenste luchtweginfectie en nasofaryngitis, osteoartritis, pijn in extremiteiten 1-10%: duizeligheid GLP-1 receptor agonisten 2 > 10%: hypoglykemie (in combinatie met metformine en/of een sulfonylureumderivaat). Misselijkheid (dosisafhankelijk, bij 40 50%, m.n. in het begin), braken, diarree. 1-10%: reacties op de injectieplaats. Verminderde eetlust, afname gewicht, hoofdpijn, duizeligheid. Dyspepsie, buikpijn, gastro-oesofageale refluxziekte, abdominale distensie. Hyperhidrose, schrikachtigheid, asthenie ** In combinatie met sulfonylureumderivaten en/of insuline 1. Farmacotherapeutisch Kompas 2013, http://www.fk.cvz.nl/inleidendeteksten/i/inl%20orale%20bloedglucoseverlagende%20middelen.asp. 2. http://www.fk.cvz.nl/ preparaatteksten/e/exenatide.asp 53

Behandelingen via het incretinesysteem: hoe veilig is dat eigenlijk? (HVZ DPP4 remmers) Monami M et al., Diabetes Obes Metab 2013 (juli); 15: 112-120 Meta-analyse van 70 trials met DPP-4-remmers (n=41.959) en comparators (n= 13.569, veelal SU/placebo) volgperiode gemiddeld 44,1 weken Odds ratio voor DPP4-remmer versus comparator: MACE (=Major Adverse Cardiovascular Event) 0,71 [0,59 0,86] Hartinfarct 0,64 [0,44 0,94] Beroerte 0,77 [0,48 1,24] Sterfte 0,60 [0,41 0,88] Geen enkele DPP-4 remmer is geregistreerd voor de preventie of behandeling van CV aandoeningen 54

Evidence for the CV Safety from CVOTs: Sitagliptin and other DPP-4 inhibitors vs SUs Sulfonylurea (n= 0) n=0 Primary End point EXAMINE ACS within 15 90 days n=5,380 Alogliptin CV death, Nonfatal MI, or Nonfatal stroke SAVOR- Pre-existing CVD or multiple risk factors for CVD n=16,492 Saxagliptin CV death, Nonfatal MI, or Nonfatal stroke Sitagliptin TECOS Preexisting CVD n=14,724 Sitagliptin CV death, Nonfatal MI, Nonfatal stroke, or UA req. hospitalization Randomization Year 1 Year 2 Year 3 Median Duration of Follow-up Vildagliptin does not have an ongoing CV safety trial

Behandelingen via het incretinesysteem: hoe veilig is dat eigenlijk? (HVZ DPP4 remmers) Saxagliptine (SAVOR); saxagliptine vs placebo na 2,1 jaar (mediaan) non-inferioriteit voor primair CV eindpunt: 7,3% (613) vs 7,2% (609) (HR=1,00; p<0,001) Alogliptine (Examine); Alogliptine vs placebo na 1,5 jaar (mediaan) geen verschil in samengesteld primair CV eindpunt: 11.3% (305) vs. 11.8% (316) (HR=0.96; P=0,32) 1. Scirica et al. Am Heart J. 2011; 2. Mosenzon et al. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Apr 6 Epub ; 3. White et al. Am Heart J. 2011 Oct;162(4):620-626.; # alopgliptine is in NL niet beschikbaar; Geen enkele DPP-4 remmer is geregistreerd voor de preventie of behandeling van CV aandoeningen 56

Cardiovasculaire Outcome-trials SAVOR-TIMI Primaire eindpunt behaald Saxagliptine non-inferieur aan placebo op CV-veiligheid EXAMINE Primaire eindpunt behaald Alogliptine non-inferieur aan placebo op CVveiligheid Geen additioneel CV-voordeel Resultaten in lijn met meta-analyses voor DPP4-remmers Geen safetysignalen pancreatitis en/of pancreascarcinoom Secundair eindpunt: Toegenomen risico op hospitalisatie wegens optreden van hartfalen in de saxagliptinegroep (3.5%) t.o.v. placebo (2.8%). Onverwacht: Toeval? Klasse effect? Geen onderliggend mechanisme dat hartfalen kan induceren Op korte termijn: analyse van deze subgroep In Examine is geen significant toegenomen risico op hospitalisatie voor hartfalen vastgesteld. 1. Scirica et al. Am Heart J. 2011; 2. Mosenzon et al. Diabetes Metab Res Rev. 2013 Apr 6 Epub ; 3. White et al. Am Heart J. 2011 Oct;162(4):620-626 57

TECOS: een paar feiten Gerandomiseerde cardiovasculaire veiligheidsstudie 14700 diabetes mellitus type 2 patiënten met hart- en vaatziekten 39 ziekenhuizen wereldwijd Gestart in 2008, gestopt in 2014 placebo gecontroleerd Gebaseerd op glycemisch equipoise Event driven: 1300 events 58

Baseline karakteristieken 100% had HVZ Gemiddeld 11 jaar Diabetes Mellitus type 2 Gemiddeld 65 jaar oud Gemiddeld HbA1c bij baseline was 55 mmol/mol LDL = 2,5 mmol/l 81% kreeg al metformine 45% kreeg al SU 23% kreeg al insuline 59

Wat kwam er uit TECOS? Primaire eindpunt gehaald Sitagliptine leidt niet tot toename van CV-events 60

Wat kwam er uit TECOS? Secundaire eindpunten: hartfalen Sitagliptine geeft geen verhoogde kans op Hartfalen 61

Wat kwam er uit TECOS Secundaire eindpunten: pancreatitis, - kanker Sitagliptine geeft geen verhoogde kans op pancreatitis, pancreascarcinoom of kanker in het algemeen 62

Wat kwam er uit TECOS Andere feitjes Na 4 jaar studie hadden patienten die sitagliptine kregen 30% minder kans dat ze moesten starten met insuline-therapie Bij patienten met een BMI boven de 30 kg/m2 leidde sitagliptine tot een significante reductie van het aantal cardiovasculaire events Hoewel de studie was opgezet met het doel het HbA1c gelijk te houden, ontstond er toch een klein verschil (3 mmol/mol) tussen beide groepen Alle bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen beide studie-armen 63

Conclusies Sitagliptine heeft met de TECOS studie het veiligheidsprofiel bij harten vaatziekten bewezen: Geen toename van CV-events Geen toename van Hartfalen Geen toename van pancreatitis Geen toename van pancreascarcinoom Geen toename van maligniteiten in het algemeen Geen toename van sterfte 64

Behandelingen via het incretinesysteem: hoe veilig is dat eigenlijk? (HVZ GLP-1) Monami M et al., Diabetes Obes Metab 2013 (juli); doi: 10.1111/dom.12175 CV veiligheid GLP-1 agonisten: meta-analyse van MACE s in: 15 trials (26-52 weken) met liraglutide (n=4.257) versus comparator (n= 2.382) en 12 trials (12-52 weken) met exenatide (n=2.316) versus comparator (n = 1.629) odds ratio voor: Odds ratio MACE s interventie versus comparator: Liraglutide 0,73 [0,38 1,41] Exenatide 0,70 [0,38 1,31] GLP-1 agonisten 0,78 [0,54-1,13] Geen enkele GLP-1 RA geregistreerd voor de preventie of behandeling van CV aandoeningen 65

Prospectieve studies DPP-4-remmers en GLP- 1-agonisten - cardiovasculaire veiligheid DPP-4 remmers Studie Product Comparator GLP-1 receptoragonisten Studie Product Comparator TECOS* Sitagliptine Placebo LEADER* Liraglutide Placebo EXAMINE Alogliptine Placebo SAVOR-TIMI Saxagliptine Placebo EXSCEL* Exenatide 1x weeks Placebo CARMELINA* Linagliptine Placebo ELIXA* Lixisenatide Placebo CAROLINA* Linagliptine Glimepiride *: Resultaten verwacht 2016-2019 66

Glucosetransport in de nier via SGLT s 180 g glucose per dag gefiltreerd Glomerulus SGLT2 resorbeert tot ~90% van glucose vanuit de S1/S2 segmenten Proximale tubulus SGLT1 resorbeert : ~10% van glucose vanuit het S3 segment Excretie: minimaal glucose Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 732HQ10NP027 2001;280:F10 8. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35. Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237 46. 67

SGLT2 remming vermindert glucose resorptie in de nier Glomerulus Proximale tubulus Distale tubulus Verzamelbuis Glucose filtratie S1 SGLT2 SGLT1 S3 Minder glucose resorptie SGLT2 remmer Lis van Henle Meer glucose excretie Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 8. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35. Han S. Diabetes 2008;57:1723 9. 68

Dit renotubulaire glucosetransport is gekoppeld aan het gelijktijdige natriumtransport dat gedreven wordt door de natriumkaliumadenosinetrifosfatasepomp (Na-K-pomp). Het samengestelde transport van glucose en natrium geeft een glucose-natriumverhouding van 1 op 1 bij SGLT2 en 1 op 2 bij SGLT1 69

Waar vinden we expressie van SGLT2? 1. Nieren +++ 2. Geen expressie gevonden in 70 verschillende weefsels, zoals van: a. lever b. spieren c. vet d. borstklier e. urineblaas f. hersenen Bakris GL et al. Renal sodium-glucose transport: role in diabetes mellitus and potential clinical implications. Kidney Int 2009; 75: 1272-7. Hediger MA et al. Molecular physiology of sodium-glucose cotransporters. Physiol Rev 1994; 74: 993-1026. Wright EM et al. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med 2007; 261: 32-43. 70

Welke problemen kunnen we verwachten na knocking out SGLT2? Speling der natuur: mutatie in het SLC5A2 gen geeft een defect SGLT2 eiwit. Individuën met die mutatie hebben: een forse glucosuria (tot 160 g /dag!) zonder diabetes; geen toename van belangrijke urineweginfecties; een normale nierfunctie; een normale levensverwachting. Interessant: bij DM2 blijkt een verhoogde expressie van SGLT2. Santer R et al. Molecular analysis of the SGLT2 gene in patients with renal glucosuria. J Am Soc Nephrol 2003;14:2873 82. Chao EC et al. SGLT2 inhibition--a novel strategy for diabetes treatment. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:551-9. 71

SGLT2-remming: neveneffecten 1. Gewichtsreductie 2. Afname insulineresistentie 3. Geen toename hypoglykemie 4. Glucoseregulatie: effectiviteit vergelijkbaar met dat van bestaande OBGV middelen 5. Geenβ-cel functie nodig SGLT2 remming werkt ook laat in beloop van DM2 6. Verbetering β-cel functie (HOMA) binnen 2 weken mogelijk via: i. een lagere insulinevraag door een lagere insulineresistentie ii. een lagere glucotoxiciteit 7. Daling van SBD onafhankelijk van volumedepletie 8. Lichte ontzouting met enige extra diurese Clar C et al. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ 2012; doi:10.1136/bmjopen-2012-001007. Polidori D et al. Canagliflozin treatment improves beta cell function in type 2 diabetes. Late-breaking abstract, ADA, 25 29 June 2010, Orlando; Forxiga SPC Rosenstock J et al. Dose-ranging effects of canagliflozin, a SGLT2 inhibitor, as add-on to metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35: 1232 8. Wilding JP et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with DM2 receiving high doses of insulin. A randomized trial. Ann Intern Med. 2012;156: 405-15. 72

SGLT-2 remming: aandachtspunten 1. Gebrek aan langetermijn data om duurzame effecten aan te tonen op: a. nierfunctie b. beloop diabetes c. cardiovasculaire eindpunten d. veiligheid, kans op maligniteiten 2. Matig verhoogd risico op urogenitale klachten en milde toename mycotische infecties vooral bij vrouwen 3. Minder werkzaam bij verminderde nierfunctie (egfr < 50 ml/min/1,73m 2 ) Clar C et al. Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ 2012; doi:10.1136/bmjopen-2012-001007. Polidori D et al. Canagliflozin treatment improves beta cell function in type 2 diabetes. Late-breaking abstract, ADA, 25 29 June 2010, Orlando. Rosenstock J et al. Dose-ranging effects of canagliflozin, a SGLT2 inhibitor, as addon to metformin in type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35: 1232 8. Wilding JP et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with DM2 receiving high doses of insulin. A randomized trial. Ann Intern Med. 2012;156: 405-15. 73

Wat is het verband tussen behandeling met GLP-1 agonisten en pancreatitis? 74

Resultaten Het risico op pancreatitis bij patiënten met diabetes mellitus behandeld met incretines of controle. 23 pancreatitisgevallen in 20127 incretinegebruikers 14 pancreatitisgevallen in 13100 geen incretinegebruikers OR=1.11 ( 0,57-2,17) n.s.

Conclusie Het beschikbare bewijs suggereert dat de incidentie van pancreatitis bij patienten die incretines gebruiken laag is en dat deze geneesmiddelen geen toename geven op het risico van pancreatitis. Geen extra waarschuwing nodig, de discussie is afgerond. Deze tekst is ook aangepast in de SmPC-teksten.

Eindtoets 1. Welke streefwaarde moet men bereiken boven de 70 jaar en een diabetesduur langer dan 10 jaar? A B C D < 53 mmol/mol < 58 mmol/mol < 64 mmol/mol < 69 mmol/mol

Eindtoets 2. Welk oraal bloedglucoseverlagend geneesmiddel geeft wel gewichtstoename? A B C D Metformine Repaglinide Acarbose DPP-4-remmer

Eindtoets 3. Welk oraal bloedglucoseverlagend heeft de minste effectiviteit op HbA1C verlaging ten opzichte van placebo? A B C D Metformine Gliclazide Pioglitazon DPP-4-remmer

Eindtoets 4. Voor welk geneesmiddel is verlaging van mortaliteit en macrovasculaire morbiditeit aangetoond? A B C D Metformine Repaglinide Acarbose Pioglitazon

Eindtoets 5. Bij gebruik van een sulfonylureumderivaat gaat de voorkeur uit naar: A Glimepiride B Gliclazide C Glibenclamide D Tolbutamide

Eindtoets 6. Welke sulfonylureumderivaten behoeven geen dosisaanpassing bij een verslechterde nierfunctie? A B C D Glimepiride en tolbutamide Gliclazide en tolbutamide Glibenclamide en tolbutamide Glimepiride en glibenclamide

Eindtoets 7. Acute pancreatitis is een belangrijke bijwerking van A Pioglitazon B Repaglinide C DPP-4-remmer D Incretinemimetica/ GLP-1-analoga

Vragen?