Constructie van schatters bij het lokaliseren van QTL s

Transcriptie

1 Costructie va schatters bij het lokalisere va QTL s Suzae Siekers 29 jui 2009 Bachelorscriptie Begeleidig: prof.dr. C.A.J. Klaasse Korteweg-de Vries Istituut voor Wiskude Faculteit der Natuurweteschappe, Wiskude e Iformatica Uiversiteit va Amsterdam

2 Samevattig I de geetica worde QTL s gelokaliseerd door te oderzoeke of ze dichtbij markergee ligge. Om hier ee uitspraak over te kue doe, wordt gezocht aar ee verbad tusse geetische overeekomst op het markerge e overeekomst i feotypes. De overeekomst i feotypes ka worde gemete met ee correlatiecoëfficiët gegeve door ρx = ρ + γx 1, waarbij x {0, 1, 2} de mate va overeekomst op het markerge geeft. Als de waarde va γ ogelijk is aa 0, heeft de geetische overeekomst ivloed op de afhakelijkheid tusse feotypes. I deze bachelorscriptie geve we ee costructie voor efficiëte schatters va ρ e γ, die gebaseerd zij op alle waaremige. Gegeves Titel: Costructie va schatters bij het lokalisere va QTL s Auteur: Suzae Siekers, Suzae.Siekers@studet.uva.l, Begeleider: prof.dr. C.A.J. Klaasse Tweede beoordelaar: dr. A.J. va Es Eiddatum: 29 jui 2009 Korteweg-de Vries Istituut voor Wiskude Uiversiteit va Amsterdam Sciece Park 904, 1098 XH Amsterdam

3 Ihoudsopgave Ileidig 3 1 Model 6 2 Kleiste kwadrate schatters 8 3 Odergreze 12 4 Efficiëte schatters 18 Populaire samevattig 22 Bibliografie 24 2

4 Ileidig: QTL e IBD Ee locus voor ee kwatitatief kemerk, i het Egels quatitative trait locus QTL, is ee plaats op het chromosoom waar ee ge is gelege dat ivloed heeft op de feotypische variatie i ee kemerk dat cotiu varieert, zoals legte of gewicht. Om te kue bepale waar op het chromosoom zich ee specifieke QTL bevidt, wordt gebruik gemaakt va zogeaamde markergee. Dit zij gee waarva we de precieze plek op het chromosoom kee. I dit geval gaat het om markergee waarva de verschillede geotypes kue worde herked aa ee zichtbaar feotype dat iet ka worde verward met het kwatitatieve kemerk. Os doel is oderzoeke of ee QTL dichtbij ee gegeve markerge ligt. Als dit het geval is, zulle bij crossig-overs markerge e QTL iet sel va elkaar gescheide worde. Dit heeft tot gevolg dat verschillede markergeotypes e QTL s same worde overgeërfd e dus zulle de verschillede markergeotypes samegaa met verschillede gemiddelde kwatitatieve kemerke. Als ee markerge echter iets te make heeft met de QTL s die ivloed hebbe op de betreffede eigeschap, zal elk geotype dezelfde gemiddelde waarde va het kwatitieve kemerk vertoe. Stel u dat we beschikke over data over twee-eiige tweelige. We wille graag ee verbad vide tusse mate va overeekomst i markergeotype e overeekomst i het kwatitatieve kemerk dat wordt beïvloed door de QTL waarva we vermoede dat hij dichtbij het markerge ligt. De mate va overeekomst op ee ge mete we met de IBD-status, waarbij de letters IBD staa voor idetity by descet. Twee gee worde idetical by descet geoemd als ze allebei ee kopie zij va hetzelfde ouderlijke ge. De IBD-status eemt waarde aa i {0, 1, 2} e ka allee worde bepaald als de geotypes va beide ouders e broertjes e/of zusjes beked zij e als de ouders same over vier verschillede allele beschikke. We kee de waarde 0, 1 of 2 toe waeer 0, 1 of 2 gee respectievelijk ee kopie zij va hetzelfde ouderlijke ge. I figuur 1 wordt duidelijk hoe de IBD-status wordt bepaald. 3

5 a/b c/d a/b c/d a/b c/d a/c b/d a/c a/d a/c a/c IBD = 0 25% IBD = 1 50% Figuur 1: IBD-status i drie gevalle IBD = 2 25% Stel dat de ouders same over vier verschillede allele beschikke. worde de kase op de verschillede IBD scores gegeve door Da P IBD = 0 = = 1 4, 1 P IBD = 1 = = 1 2 2, 2 P IBD = 2 = = De IBD-status va ee tweelig is ee stochast die we aageve met X i, waarbij i {1,..., }. Voor dezelfde tweelig geve we de waarde va het kwatitatieve kemerk aa met Y i = Y i1, Y i2. De iformatie over ee X tweelig vatte we same i éé vector = T X, Y Y 1, Y 2, zodat we stochastische vectore,..., X1 X krijge. Y 1 Y We wille graag mete hoe sterk de stochaste Y i1 e Y i2 va elkaar afhakelijk zij. I eerste istatie eme we aa dat de voorwaardelijke verdelig va Y i gegeve X i = x gelijk is aa de bivariaat ormale verdelig met gemiddelde 0 e variatie 1 e ee correlatiecoëfficiët gelijk aa ρx = ρ + γx 1, x {0, 1, 2}. 4 We zij geïteresseerd i de waarde va ρ e γ. Als γ 0 is, beïvloedt de IBD-status de correlatie. 4

6 I de komede hoofdstukke oderzoeke we hoe we ρ e γ het beste kue schatte. Omdat de tweelige uit ee willekeurige steekproef afkomstig zij, moge we aaeme dat ze oderlig oafhakelijk e idetiek verdeeld zij. We zulle bij het schatte va ρ e γ da ook altijd aaeme X1 X dat de waaremige,..., oderlig oafhakelijk e idetiek verdeeld zij. Y 1 Y 5

7 Hoofdstuk 1 Model Os doel is om ρ e γ optimaal te schatte. I dit hoofdstuk oderzoeke we of er meest aaemelijke schatters bestaa. Als ee meest aaemelijke schatter bestaat, da geldt oder regulariteitsvoorwaarde dat deze efficiët is. Defiitie 1.1. Laat θ R zij e I 1 θ de Cramér-Rao odergres voor ee schatter va θ. We oeme ee schatter ˆθ va θ asymptotisch efficiët als voor alle θ R e elke rij θ N met θ = θ + O 1/2 geldt D ˆθ θ N 0, I 1 θ oder P θ. Ee efficiëte schatter haalt dus asymptotisch de Cramér-Rao odergres. We probere eerst expliciete uitdrukkige voor de meest aaemelijke schatters te bepale. Stel dat de waaremige gegeve hu IBD-status bivariaat stadaardormaal verdeeld zij met correlatiecoëfficiët gelijk aa ρx = ρ + γx 1, waarbij x {0, 1, 2}. De dichtheid va Y gegeve X = x is da gelijk aa φ x y 1, y 2 = 1 2π 1 ρx 2 exp De scorefucties worde gegeve door l ρ X, Y 1, Y 2 ; ρ, γ = ρ log φ X, Y 1, Y 2 ; ρ, γ { 1 2 } 1 ρx 2 y1 2 2ρxy 1 y 2 + y = ρ + γx 1 1 ρ + γx Y 1 + Y ρ + γx 1 2 Y 1 Y ρ + γx

8 e l γ X, Y 1, Y 2 ; ρ, γ = γ log φ X, Y 1, Y 2 ; ρ, γ { ρ + γx 1 = X 1 1 ρ + γx Y 1 + Y ρ + γx 1 2 Y 1 Y ρ + γx } De meest aaemelijke schatters va ρ e γ kue we bepale door het stelsel l ρ X i, Y i1, Y i2 ; ρ, γ = 0 l 1.4 γ X i, Y i1, Y i2 ; ρ, γ = 0. op te losse, maar aalytisch kue we dat iet. Er zij wel umerieke methode om de meest aaemelijke schatters te berekee zodra we de realisaties va de X i e de Y i hebbe igevuld. We kue ook de eerste vergelijkig vereevoudige door allee de waaremige te beschouwe waarvoor geldt X i = 1 e zo ee schatter voor ρ bepale. Stel dit is het geval voor 1 waaremige die we Z 1,..., Z 1 oeme, da reduceert os probleem tot het oplosse va 1 wat eerkomt op het oplosse va ρ 1 ρ 2 + Z i 1 + Z i ρ 2 Z i 1 Z i ρ 2 = 0, ρ 3 + ρ 2 Z i1 Z i2 + ρ 1 Zi 2 1 Zi Z i1 Z i2 = Mathematica geeft drie oplossige, waarva éé reëel. Deze methode geeft gee optimale schatter. De schatter voor ρ is weliswaar efficiët bie de groep waaremige met IBD-status gelijk aa 1, maar dezelfde schatter is iet meer optimaal als we alle tweelige beschouwe. Bovedie hebbe we op deze maier og steeds gee schatter voor γ. Dit geeft aaleidig om i de komede hoofdstukke adere schatters te costruere, die wel gebaseerd zij op alle waaremige. 7

9 Hoofdstuk 2 Kleiste kwadrate schatters I dit hoofdstuk bepale we schatters voor ρ e γ door eerst de waaremige i drie groepe te verdele: ee groep bestaade uit N 0 waaremige waarvoor geldt X i = 0, ee groep met N 1 waaremige met X i = 1 e ee groep bestaade uit N 2 waaremige waarvoor geldt X i = 2. Hierbij zij N 0, N 1 e N 2 stochastische variabele. De correlatiecoëffiëte va de waaremige bie deze groepe zij da gelijk aa ρ0, ρ1 e ρ2 respectievelijk. We zulle schatters voor deze correlatiecoëffiëte e hu variaties gebruike om met de gewoge kleiste-kwadratemethode schatters voor ρ e γ te bepale. Beschouw gegeve N 0 = 0 de waaremige met IBD-status gelijk aa 0. Noem deze waaremige Z 1,0,..., Z 0,0, met Z i,0 = Z i1,0, Z i2,0. We eme eerst aa dat Z 1,0,..., Z 0,0 stochastisch oafhakelijke e idetiek verdeelde stochastische groothede zij met ee bivariaat ormale verdelig met verwachtig 0 e variatie 1, 0 1 ρ0 Z i,0 N,. 0 ρ0 1 We kue ρ0 schatte met ˆρ 0 0 := Z i 1,0Z i2,0, wat volges de Wet va de Grote Aatalle geldt Z i1,0z i2,0 EZ i1,0z i2,0 e ρ0 = covz i1,0, Z i2,0 = EZ i1,0z i2,0 EZ i1,0ez i2,0 = EZ i1,0z i2,0. Stellig 2.1. Als de steekproefomvag 0 aar oeidig gaat, gedraagt ˆρ 0 0 zich bij beaderig als ee ormaal verdeelde stochastische grootheid met gemiddelde ρ0 e variatie ρ

10 Bewijs. Als Φ de stadaard ormale verdeligsfuctie aageeft, da geldt volges de Cetrale Limietstellig lim P 1 0 Z i1,0z i2,0 ρ0 x = Φx, x R. 0 0 Var Zi1,0Z i2,0 We zie dus 0 ˆρ0 0 ρ0 D N 0, VarZ i1,0z i2,0. We bepale VarZ i1,0z i2,0. Beschouw hiertoe de stochastische variabele V := ρ0u + 1 ρ 2 0 W, met U e W twee stochastisch oafhakelijke idetiek N 0, 1 verdeelde variabele. Ook V is stadaard ormaal verdeeld. Bovedie is de covariatie va U e V gelijk aa covu, V = EUV = E ρ0u ρ 2 0 UW = ρ0, zodat U ρ0u + N 1 ρ 2 0 W 0, 0 1 ρ0. ρ0 1 Hieruit volgt dat Var Z i1,0z i2,0 = [ Var U ρ0u + 1 ρ2 0 W ] Om dit te berekee gebruike we EU 2 = VarU = 1 = E ρ0u ρ 2 0 UW E ρ0u ρ 2 0 UW 2. EU 4 is gelijk aa de vierde afgeleide va de Laplace getrasformeerde va U geëvalueerd i het put 0; dit geeft EU 4 = 3. Aagezie U e W oafhakelijk e idetiek verdeeld zij, vide we E ρ0u ρ 2 0 UW 2 = ρ 2 0EU 4 + 2ρ0 1 ρ 2 0 EU 3 EW + 1 ρ 2 0 EU 2 EW 2 = 3ρ ρ 2 0 = 2ρ

11 e E ρ0u ρ 2 0 UW 2 = ρ0eu ρ 2 0 EUEW 2 = ρ Dit geeft Var Z i1,0, Z i2,0 = ρ , zodat 0 ˆρ0 0 ρ0 D N 0, ρ Voor grote waarde va 0 is 0 ˆρ0 0 ρ0 bij beaderig gelijk aa 1 + ρ2 0 U e dus is ˆρ 0 0 voor grote waarde va 0 bij beaderig gelijk aa ρ0+ 1/ ρ2 0 U, met U ee stadaard ormaal verdeelde variabele. Hieruit volgt dat voor 0 aar oeidig ˆρ 0 0 zich bij beaderig als ee ormaal verdeelde stochastische grootheid met gemiddelde ρ0 e variatie ρ 2 0 gedraagt. Gegeve N 1 = 1 e N 2 = 2 kue we precies hetzelfde doe voor de groep bestaade uit 1 waaremige met X i = 1 e de groep bestaade uit 2 waaremige met X i = 2. Noem de waaremige bie deze groepe Z 1,1,..., Z 1,1 e Z 1,2,..., Z 2,2. We eme weer aa dat de waaremige stochastisch oafhakelijke e idetiek verdeelde stochastische groothede zij met Z i,1 N 0, 0 1 ρ1 ρ1 1 e 0 1 ρ2 Z i,2 N,. 0 ρ2 1 Correlatiecoëfficiët ρ1 ka geschat worde met ˆρ 1 1 := Z i 1,1Z i2,1 e ρ2 met ˆρ 2 2 := Z i 1,2Z i2,2. Aaloog aa de situatie waari de IBD-status gelijk was aa ul, gedrage ˆρ 1 1 e ˆρ 2 2 zich als stochaste met ee N ρ1, ρ 2 1 e ee N ρ2, ρ 2 2 verdelig respectievelijk als de steekproefomvag aar oeidig gaat. Met de kleiste-kwadratemethode kue we u ee schatter ˆρ voor ρ e ee schatter ˆγ voor γ afleide. Hierbij moete we rekeig houde met het feit dat als éé va de realisaties ˆρ 0 0, ˆρ 1 1, ˆρ 2 2 va ˆρ x ee grote variatie heeft, zij mider moet wege omdat deze metig mider betrouwbaar is. Dit kue we bereike door i plaats va de som ˆρ0 0 ρ + γ 2 + ˆρ1 1 ρ 2 + ˆρ2 2 ρ γ 2,

12 de uitdrukkig w 0 ˆρ0 0 ρ + γ 2 + w1 ˆρ1 1 ρ 2 + w2 ˆρ2 2 ρ γ te miimalisere. Hierbij zij de w x gewichte, met w x = Var ˆρ x x 1 voor x {0, 1, 2}. Door 2.5 aar ρ te differetiëre e gelijk te stelle aa ul, vide we ee uitdrukkig voor ρ die va γ afhakelijk is. Dezelfde vergelijkig differetiëre aar γ levert ee uitdrukkig voor γ die va ρ afhakelijk is. Dit stelsel va twee vergelijkige i twee obekede oplosse geeft da e ˆρ = 2w 0w 2 ˆρ0 0 + ˆρ w 1 w 0 + w 2 ˆρ 1 1 w 1 w 2 + w 0 w 1 + 4w ˆγ = w 1 w 0 w 2 ˆρ w 0 + w 1 w 2 ˆρ 2 2 w 0 w 1 + 2w 2 ˆρ 0 0 w 1 w 2 + w 0 w 1 + 4w De gewichte i deze uitdrukkige zij iet beked e moete daarom op hu beurt geschat worde. Dit doe we door w x = x ρ 2 x te schatte met x ˆρ 2 x x voor x {0, 1, 2}. Opmerkig. De schatters ˆρ 0 0, ˆρ 1 1, ˆρ 2 2 zij iet efficiët 1. I het geval va waaremige zou voor ee efficiëte schatter ˆθ x va ρx amelijk gelde x ˆθx ρx D N 0, I 1 ρx. Hierbij is I 1 ρx gelijk aa de Cramér-Rao odergres voor de variatie va de schatter ˆθ x. Deze is gelijk aa 1 ρ 2 x 2 / 1 + ρ 2 x, wat kleier is da oze 1 + ρ 2 x zie Bickel, Klaasse, Ritov e Weller 1993, pagia 38. I Hoofdstuk 3 vervage we ˆρ 0 0, ˆρ 1 1 e ˆρ 2 2 door optimale schatters. Vervolges gaa we a of de schatters voor ρ e γ die we zo verkrijge de Cramér-Rao odergres hale. 1 Zie Defiitie

13 Hoofdstuk 3 Odergreze I het vorige hoofdstuk vode we door middel va gewoge regressie ee schatter ˆρ voor ρ e ee schatter ˆγ voor γ afhakelijk va de schatters ˆρ 0 0, ˆρ 1 1, e ˆρ 2 2. Hierbij ame we aa dat de waaremige variatie gelijk aa 1 hadde. Vaaf u gaa we er vauit dat deze variaties obeked zij, maar wel gelijk voor alle waaremige: 0 σ 2 ρxσ Y i X i = x N, 2 0 ρxσ 2 σ 2 waarbij x {0, 1, 2} gelijk is aa de IBD-status va de waaremig. Verder vervage we de origiele drie schatters door de optimale schatters ρ x x = 1 x x Z i 1,xZ i2,x 1 x x Z2 i 1,x 1 x x Z2 i 2,x, x {0, 1, 2}, 3.1 welke de odergres 1 ρ 2 x 2 hale, zie Klaasse e Weller 1997, pagia 60. I dit geval geldt dus x ρx x ρx Oze kleiste kwadrate schatters worde e D N 0, 1 ρ 2 x 2. ρ = 2w 0w 2 ρ0 0 + ρ w 1 w 0 + w 2 ρ 1 1, 3.2 w 1 w 2 + w 0 w 1 + 4w 2 γ = w 1 w 0 w 2 ρ w 0 + w 1 w 2 ρ 2 2 w 0 w 1 + 2w 2 ρ 0 0 w 1 w 2 + w 0 w 1 + 4w

14 met gewichte gegeve door w x = Var ρ x x 1. I het vervolg va dit hoofdstuk zal blijke dat beide schatters 3.2 e 3.3 iet de Cramér-Rao odergres hale. Ze blijke echter wel -cosistet 1 te zij. Dakzij deze eigeschap kue we de Newto-Raphso methode toepasse om schatters te costruere die wel efficiët zij. We zulle u eerst de Cramér-Rao odergreze voor de variatie va ee schatter voor ρ e de variatie va ee schatter voor γ berekee e daara de variaties va ρ e γ hiermee vergelijke. Om de Cramér-Rao odergreze te bepale, moet eerst de Fisher iformatie matrix bereked worde. Omdat we aaeme dat alle variaties gelijk zij, is dit ee matrix. De scorefucties berekee we door partiële afgeleide aar ρ, γ e σ 2 te eme va de simultae dichtheid va de waaremige. Noem de vector die bestaat uit deze waaremige Z. Laat φ x de margiale dichtheid zij va éé waaremig Y i gecoditioeerd op de IBD-status; da is deze gelijk aa { 1 φ x y 1, y 2 = 2π 1 ρx 2 σ exp } 1 ρx 2 y 2 σ 2 1 2ρxy 1 y 2 + y Omdat we aaeme dat de waaremige oderlig oafhakelijk zij, kue we de scorefuctie va ρ vervolges berekee met { l ρ Z; ρ, γ, σ 2 = N0 } ρ log N 1 N 2 φ 0 Z i,0 φ 1 Z j,1 φ 2 Z k, De scorefucties va γ e σ 2 worde verkrege door te differetiëre aar γ e σ 2 respectievelijk. De Fisher iformatie matrix is gelijk aa de verwachtig va de matrix lρ, l γ, l T σ 2 lρ, l γ, l σ 2. De etries va deze matrix zij afhakelijk va de waarde va N 0, N 1 e N 2. We wille dus graag iets zegge over de verdelig va de waaremige over de drie verschillede groepe. Hiertoe schrijve we N x = 1 [X i =x]. Met de kase op de verschillede IBD scores die we i de ileidig bereked hebbe, zie we i dat E1 [Xi =0] = 1/4, E1 [Xi =1] = 1/2 e E1 [Xi =2] = 1/4. De Wet va de Grote Aatalle geeft da 1 Zie Defiitie 3.2 N 0 P 1 4, N 1 j=1 P 1 2, N 2 k=1 P

15 Laat u I 0, I 1 e I 2 de iformatie matrices va de drie afzoderlijke groepe zij e beschouw de gemiddelde iformatie over alle waaremige. Dit is ee stochast 1 N 0 I 0 + N 1 I 1 + N 2 I 2 e uit 3.6 volgt N 0 I 0 + N 1 I 1 + N 2 I 2 P I I I We zie dat gemiddelde iformatie over alle waaremige covergeert aar de Fisher iformatie matrix va alle waaremige. We kue da de iverse va de Fisher iformatie matrix berekee e op de diagoaal va de zo verkrege matrix de odergreze voor de variaties va ρ e γ afleze. Deze berekeig uitvoere, geeft I 1 ρ = 2ρ2 1 2[ γ 6 3γ ρ 4 6ρ 2 + 2ρ ρ ] [ γ 6 + γ 4 + γ γ 2 4ρ 2 + 4ρ 6 4ρ ] 3.8 e I 1 γ = 2[γ8 ρ γ 6 3ρ γ 4 3ρ ρ ρ ] [ γ 6 + γ 4 + γ γ 2 4ρ 2 + 4ρ 6 4ρ ] + 4γ 2 ρ ρ ρ [ ]. 3.9 γ 6 + γ 4 + γ γ 2 4ρ 2 + 4ρ 6 4ρ Late we u de variaties va ρ e γ berekee. Omdat de schatter ρ ee lieaire combiatie va de optimale schatters is, zal de verdelig va ρ ρ covergere aar ee ormale verdelig met verwachtig gelijk aa ul e variatie gelijk aa 4λ 2 1 ρ γ µ 2 1 ρ ν 2 1 ρ + γ 2 2. Hierbij worde λ, µ e ν bepaald door de coëfficiëte λ, µ e ν va ρ 0 0, ρ 1 1 e ρ 2 2 i uitdrukkig 3.2. We vide: Merk op dat λ + µ + ν = 1. 2 Var ρ 1 1 λ = Var ρ Var ρ Var ρ Var ρ Var ρ 2 2 µ = Var ρ Var ρ Var ρ ν = λ Stellig 3.1. Er geldt ρ ρ D N 0, τ 2, 14

16 waarbij τ 2 := 2ρ2 1 2[ γ 4 + γ 2 6ρ ρ 2 1 2] γ 4 + γ 2 6ρ ρ Bewijs. We kue schrijve ρ ρ = λ ρn0 0 ρ γ + µ ρn1 1 ρ + ν ρn2 2 ρ + γ 3.13 = /N 0 λ N0 ρn0 0 ρ γ + /N 1 µ N1 ρn1 1 ρ + /N 2 ν N2 ρn2 2 ρ + γ. Er geldt bovedie voor elke rij j x j N met j x j x ρ j x ρx D N 0, 1 ρ 2 x 2. x Hieruit volgt dat ook Nx ρnx x ρx Verder volgt met 3.6 λ λ := µ µ := ν ν := D N 0, 1 ρ 2 x ρ ρ γ ρ + γ ρ ρ + γ ρ γ ρ γ ρ + γ ρ ρ ρ γ ρ + γ ρ Late u U, V, W N 0, 1 stochastisch oafhakelijk zij, da geve 3.14, 3.6 e de stellig va Slutsky L := /N 0 λ N0 ρn0 0 ρ γ D L := 4λ 1 ρ γ 2 U e M := /N 1 µ N1 ρn1 1 ρ N := /N 2 ν N2 ρn2 2 ρ+γ D M := 2µ 1 ρ 2 V D N := 4ν 1 ρ + γ 2 W. We late u zie dat de karakteristieke fuctie va L + M + N covergeert aar de karakteristieke fuctie va L + M + N. Omdat L, M e N stochastisch oafhakelijk zij, geldt ϕ L+M +N t := E e itl+m+n = E e itl E e itm E e itn

17 e dus ϕ L+M +N t E e itl E e itm E e itn = E e itl+m+n = ϕ L+M+N t. Aagezie ρ ρ = L + M + N, volgt hieruit D ρ ρ N 0, 4λ 2 1 ρ γ µ 2 1 ρ ν 2 1 ρ+γ 2 2. Als we de waarde va λ, µ e ν ivulle, zie we ρ ρ D N 0, τ 2. Uit deze stellig volgt dat voor ee grote steekproefomvag de variatie va ρ bij beaderig gelijk zal zij aa 2ρ 2 1 2[ γ 4 + γ 2 6ρ ρ 2 1 2] [γ 4 + γ 2 6ρ ρ ] Ook γ is ee lieaire combiatie va de optimale schatters. De coëfficiëte λ, µ e ν va ρ 0 0, ρ 1 1 e ρ 2 2 i uitdrukkig 3.3 worde gegeve door λ 2 Var ρ Var ρ 2 2 = Var ρ Var ρ Var ρ µ Var ρ Var ρ 2 2 = Var ρ Var ρ Var ρ ν Var ρ Var ρ 1 1 = Var ρ Var ρ Var ρ I dit geval hebbe we λ + µ + ν = 0. Precies dezelfde redeerig als hierbove toepasse voor γ i plaats va ρ levert da dat voor grote steekproefomvag de variatie va γ bij beaderig gelijk zal zij aa 2 [ γ 8 4γ 6 ρ γ 4 7ρ 4 + 2ρ γ 2 ρ 2 3ρ ρ 2 1 4]. [γ 4 + γ 2 6ρ ρ ] 3.23 I Figuur 3.1 zie we dat de variaties va ρ e γ groter zij da de bijbehorede Cramér-Rao odergreze, dus deze schatters zij iet optimaal. Omdat ρx 1 zij we geïteresseerd i het gebied waar ρ + γ 1. We zie dat de variaties va de schatters dichtbij de odergres ligge op het grootste deel va dit gebied, maar dat het dichtbij de rade misgaat. Beide schatters zij echter wel -cosistet. 16

18 Figuur 3.1: Variatie gedeeld door odergres voor ρ liks e γ Defiitie 3.2. Laat θ R. Ee schatter θ va θ oeme we -cosistet i het put θ als er voor alle ε > 0 ee M N bestaat zodat Aagezie volges Stellig 3.1 lim sup P θ θ θ > M < ε. ρ ρ D N 0, τ 2, geldt voor alle M N P ρ ρ > M P τ U > M [ = 2 1 Φ M ]. τ Hierbij geeft U weer ee stadaard ormaal verdeelde stochast aa e Φ de stadaardormale verdeligsfuctie. Voor grote M kue we de rechterkat va -cosistet het gelijkteke dus willekeurig klei krijge. Hiermee zie we i dat ρ is e op dezelfde maier kue we dit izie voor γ. I het volgede hoofdstuk zal duidelijk worde dat het mogelijk is om efficiëte schatters voor ρ e γ te costruere met behulp va deze -cosistete schatters. 17

19 Hoofdstuk 4 Efficiëte schatters We zulle u efficiëte schatters voor ρ e γ costruere door éé iteratie va de Newto-Raphso methode toe te passe op de -cosistete schatters ρ e γ. We vatte de waaremige weer op als oderlig oafhakelijk e idetiek verdeelde stochastische vectore X1 Y 1,..., X Met de Newto-Raphso methode wordt het ulput va de fuctie θ 1 l X i, Y i1, Y i2 ; θ 4.1 beaderd. I dit geval is θ = ρ, γ, σ 2 ee 3-dimesioale vector, zodat bovestaade fuctie ee vectorveld op R 3 is. We passe de Newto-Raphso methode toe op θ = ρ, γ, σ. 2 Als schatter σ 2 va σ 2 eme we de meest aaemelijke schatter. Deze verkrijge door de vergelijkig [ 0 = N0 ] σ log N 1 N 2 φ 2 0 Z i,0 φ 1 Z j,1 φ 2 Z k,2 j=1 k=1 Y. N 0 [ = σ 2 + Z2 i 1,0 + Z 2 ] i 2,0 2ρ γz i1,0z i2,0 2 1 ρ γ 2 N 1 [ + σ 2 + Z2 j 1,1 + Z 2 ] j 2,1 2ρZ j1,1z j2,1 2 1 ρ 2 j=1 N 2 [ + σ 2 + Z2 k 1,2 + Z2 k 2,2 2ρ + γz ] k 1,2Z k2,2 2 1 ρ + γ 2 k=1 4.2 op te losse. Aagezie ρ e γ iet va σ 2 afhage, kue we deze schatters i 4.2 ivulle voor ρ e γ om ee expliciete uitdrukkig voor σ 2 18

20 te krijge. Eé iteratie va de Newto-Raphso methode toepasse geeft da de waarde θ 1 l X i, Y i1, Y i2 ; θ [ 1 l Xi, Y i1, Y i2 ; θ ] 1. Omdat θ θ é aagezie met de Wet va de Grote Aatalle volgt 1 l Xi, Y i1, Y i2 ; θ Eθ [ l X1, Y 11, Y 12 ; θ ] = Iθ, ligt het voor de had om ee schatter θ := θ + 1 I 1 θ l X i, Y i1, Y i2 ; θ 4.3 te defiiëre. Deze schatter is da ee 3-dimesioale vector met als coördiate schatters voor ρ, γ e σ 2 respectievelijk. Defiitie 4.1. Laat X ee stochast met waarde i ee meetbare ruimte X, A e P = {P θ : θ Θ}, Θ R k, ee regulier parametrisch model. De efficiëte ivloedsfuctie l ; θ is gedefiieerd als l x; θ = l x; P θ θ, P = I 1 θ l x; θ, x X. We kue dus ook schrijve θ := θ + 1 l X i, Y i1, Y i2 ; θ. 4.4 De efficiëte schatters voor ρ e γ die we gaa costruere zulle lijke op de eerste twee coördiate va de zojuist gedefiieerde schatter θ. Om efficiëte schatters te verkrijge, verdele we de waaremige echter eerst i twee groepe. Dit resulteert i lokaal efficiëte schatters. Defiitie 4.2. Laat P = {P θ : θ Θ}, Θ R k, ee regulier parametrisch model e zij ε > 0. Ee schatter ˆθ = t X 1,..., X va θ met t : X R k meetbaar heet lokaal efficiët als voor alle θ R k e elke rij θ N met θ = θ + O 1/2 geldt lim P θ ˆθ {θ l X i ; θ } > ε = 0.

21 Als ee schatter lokaal efficiët is, da is hij ook efficiët. Dit ka me izie door de costate rij θ N te beschouwe e op te merke E θ [ l X 1 ; θ] = 0 e Var θ [ l X 1 ; θ] = Iθ. De volgede stellig geeft os ee costructie voor lokaal efficiëte schatters. Eerst merke we og op dat ρ e γ lokaal -cosistet zij. Defiitie 4.3. Laat P = {P θ : θ Θ}, Θ R k, ee regulier parametrisch model. Ee schatter θ va θ heet lokaal -cosistet als voor alle θ R k e elke rij θ N met θ = θ + O 1/2 geldt lim M lim sup P θ θ θ > M = 0. Me ka late zie dat als ee schatter -cosistet is, deze ook lokaal -cosistet is. Dit voert echter te ver voor deze bachelorscriptie. Uit het feit dat ρ e γ -cosistet zij, volgt da dat deze schatters ook lokaal -cosistet zij. Stellig 4.4. Laat P = {P θ : θ Θ} ee regulier parametrisch model e θ = t X 1,..., X ee lokaal -cosistete schatter va θ. Defiieer voor λ N Als da is de schatter θ = λ θ 1 = t λ X 1,..., X λ e θ 2 = t λ X λ+1,..., X. θ lokaal efficiët. λ lx i ; θ 2 λ / λ 0, 1, + λ θ λ i=λ +1 lx i ; θ Bewijs. Voor ee bewijs verwijze we aar Klaasse e Va Es 2006, pagia 47. Met deze stellig zie we dat ρ := λ + λ ρ λ l X i, Y i1, Y i2 ; ρ 2 ρ λ i=λ +1 l X i, Y i1, Y i2 ; ρ

22 ee efficiëte schatter is va ρ. Op dezelfde maier kue we ook ee efficiëte schatter γ voor γ costruere. Hiermee hebbe we optimale schatters voor γ e ρ gevode, die bovedie de iformatie uit alle waaremige gebruike. 21

23 Populaire samevattig Als gee dicht bij elkaar op ee chromosoom ligge, zulle ze vaak same worde overgeërfd. I de geetica wordt dit gebruikt om te oderzoeke wat de locatie va bepaalde gee op het chromosoom is. Zo locatie oeme we ee ge locus. Ee QTL is ee speciaal soort locus. Het ge dat zich op ee QTL bevidt, codeert voor ee eigeschap die cotiu varieert. Voorbeelde va zulke eigeschappe zij legte e gewicht. Stel we wille wete waar op het chromosoom ee gegeve QTL zich bevidt, da kue we gebruik make va markergee. Dit zij gee waarva we de locatie al kee. Bovedie kue we de geotypes va deze gee duidelijk herkee aa ee zichtbaar feotype e is er gee verwarrig mogelijk met het kwatitatieve kemerk waari we geïteresseerd zij. Als de QTL e ee markerge dicht bij elkaar op het chromosoom ligge, worde ze eerder same overgeërfd da waeer ze ver uit elkaar ligge. Als ze ver uit elkaar ligge zulle ze amelijk gemakkelijker worde gescheide door crossig-overs. We wille dit toepasse op data betreffede twee-eiige tweelige waarva we de IBD-status op ee markerge kee e ook de waarde va het kwatitatieve kemerk. De IBD-status va ee tweelig is ee stochast X die waarde 0, 1 of 2 aaeemt e aageeft hoe groot de overeekomst op het markerge is. IBD-status 0 beteket gee geetische overeekomst, IBD-status 2 beteket maximale geetische overeekomst e IBD-status 1 zit hier tussei. Er geldt P X = 0 = P X = 2 = 1/4 e P X = 1 = 1/2. De waarde va het kwatitatieve kemerk worde weergegeve met ee stochastische vector Y = Y 1, Y 2. Os doel is oderzoeke of ee grote geetische overeekomst samehagt met sterke afhakelijkheid tusse de waarde Y 1 e Y 2 va het kwatitatieve kemerk. I dat geval is het waarschijlijk dat de QTL waari we geïteresseerd zij dichtbij het markerge ligt. De mate va afhakelijkheid tusse Y 1 e Y 2 kue we mete met de cor- 22

24 relatiecoëfficiët ρx = ρ + γx 1, x {0, 1, 2}. Dit is ee getal tusse 1 e 1. Waarde 1 e 1 geve aa dat Y 1 e Y 2 sterk lieair afhakelijk zij e waarde 0 geeft aa dat ze iet lieair afhakelijk zij. I deze bachelorscriptie costruere we schatters voor ρ e γ. Het is vooral iteressat om iets te zegge over de waarde va γ, wat als deze ogelijk is aa ul kue we cocludere dat de geetische overeekomst ivloed heeft op de mate va afhakelijkheid tusse Y 1 e Y 2. De iformatie over de tweelige vatte we same i stochastische vectore X1 X,...,. Bij het schatte va ρ e γ doe we twee aaames: Y 1 Y 1 Y X1,..., X1,..., Y 1 X Y X Y zij stochastisch oafhakelijk; zij idetiek verdeeld met Y i X i = x N 0 1 ρx,. 0 ρx 1 We zoeke efficiëte schatters, wat ee efficiëte schatter haalt asymptotisch de Cramér-Rao odergres. Dat wil zegge dat als de steekproefomvag aar oeidig gaat, ee efficiëte schatter miimale variatie heeft. Ee meest aaemelijke schatter is efficiët e daarom probere we i het tweede hoofdstuk om meest aaemelijke schatters voor ρ e γ te bepale. Hiertoe moet ee stelsel va twee vergelijkige worde opgelost, maar aalytisch kue we dat iet. Daarom costruere we ook og schatters voor ρ e γ met behulp va de kleiste-kwadratemethode. Om schatters te costruere met behulp va de kleiste-kwadratemethode dele we de groep va tweelige eerst op i drie kleiere groepe door de tweelige te sortere op hu IBD-status. Zo krijge we ee groep waaremige met IBD-status gelijk aa 0, ee groep met IBD-status gelijk aa 1 e ee groep met IBD-status 2. Voor deze groepe zij er optimale schatters die de correlatiecoëfficiëte ρ0, ρ1 e ρ2 respectievelijk schatte. De gewoge kleiste-kwadratemethode geeft schatters ρ e γ voor ρ e γ die beide ee lieaire combiatie zij va deze drie optimale schatters. Omdat ρ e γ og steeds iet efficiët zij, passe we i het laatste hoofdstuk ee stellig toe die deze schatters gebruikt om alsog optimale schatters te verkrijge. 23

25 Bibliografie [1] Chris A.J. Klaasse ad Bert va Es, Semiparametric Statistics Lecture Notes, Korteweg-de Vries Istitute for Mathematics, Uiversity of Amsterdam, [2] Bert va Es, Chris Klaasse e Misja Nuyes, Stochastiek, Korteweg-de Vries Istituut voor Wiskude, Uiversiteit va Amsterdam, [3] Peter J. Bickel, Chris A. J. Klaasse, Ya acov Ritov ad Jo A. Weller, Efficiet ad Adaptive Estimatio for Semiparametric Models, The Johs Hopkis Uiversity Press, [4] B Basrak, C A J Klaasse, M Beekma, N G Marti ad D I Boomsma, Copulas i QTL Mappig, Behavior Geetics, 34, 2004, [5] C A J Klaasse ad J A Weller, Efficiet estimatio i the bivariate ormal copula model: ormal margis are least favourable, Beroulli, 3, 1997, [6] Athoy J. F. Griffiths, Susa R. Wessler, Richard C. Lewoti, William M. Gelbart, David T. Suzuki ad Jeffrey H. Miller, Itroductio to geetic aalysis, 8th editio, W. H. Freema ad Compay, [7] lectures/probibd-lecture.pdf 24