SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

Transcriptie

1 SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Page 1 f 15

2 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL DERMESTRIL-Septem 25 micrgram/24uur Transdermale Pleister 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Een transdermale pleister bevat: 2,58 mg estradil hemihydraat equivalent aan 2,5 mg estradil/11,25 cm 2 die 25 µg estradil afgeeft in 24 uur. Hulpstf(fen): Vr de vlledige lijst van hulpstffen, zie rubriek FARMACEUTISCHE VORM Transdermale pleister. Elke pleister is drzichtig, kleurls, licht mat met een ellipsvrm en een gedrukte identificatiecde, bedekt met een rechthekige, drzichtige, beschermende flie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties Hrmnvervangende therapie (HST) vr symptmen van estrgeentekrt bij vruwen bij het minstens 6 maanden geen maandstnden meer hebben. De ervaring van behandeling bij vruwen uder dan 65 jaar is beperkt. 4.2 Dsering en wijze van tediening Dsering DERMESTRIL-Septem is een pleister met uitsluitend estrgeen die eenmaal per week p de huid wrdt aangebracht m z zeker te zijn van een cntinue tever van estradil in het lichaam; aldus wrdt elk gebruikt systeem na zeven dagen verwijderd en vervangen dr een nieuw systeem. Er zijn drie sterktes van DERMESTRIL-Septem beschikbaar, namelijk DERMESTRIL-Septem 25, 50, 75. Om de behandeling van pstmenpauzale symptmen te beginnen en vrt te zetten, met de laagste effectieve dsis gedurende de krtste tijdsduur (zie k rubriek 4.4) gebruikt wrden. De behandeling wrdt gewnlijk begnnen met DERMESTRIL-Septem 25. Indien na een behandeling van 1-2 maanden met DERMESTRIL-Septem 25, wekelijks aangebracht, het er niet naar uitziet dat de symptmen van estrgeengebrek zijn pgeheven, kan een hgere dsis gegeven wrden. In het geval van ngewenste effecten f een verdsering (bijvrbeeld, gevelige brsten en/f vaginale bleding), met de dsis wrden verlaagd. Bij vruwen met een intacte baarmeder met aanvullend een prgestageen, dat gedgekeurd is m aan een estrgeenbehandeling te wrden tegevegd, wrden verstrekt vr ten minste dagen iedere maand/28 daagse cyclus m de ntwikkeling van een dr estrgeen gestimuleerde Page 2 f 15

3 hyperplasie van het endmetrium te vrkmen (zie paragraaf 4.4 Bijzndere waarschuwingen en vrzrgen bij gebruik). Tenzij er een eerdere diagnse van endmetrise is, wrdt het niet aanbevlen m een prgestageen te te vegen bij vruwen die een hysterectmie hebben ndergaan. De behandeling met DERMESTRIL-Septem kan p een passend tijdstip beginnen bij vruwen die mmenteel geen estrgeenbehandeling krijgt. Vruwen die mmenteel een cyclische f peenvlgende estrgeen-prgestgeenbehandeling krijgen, dienen de lpende cyclus af te werken alvrens te starten met een behandeling met DERMESTRIL-Septem; het juiste tijdstip m te starten met de behandeling met DERMESTRIL-Septem is dan de eerste dag van een nttrekkingsbleding. Vruwen die al een cntinue gecmbineerde estrgeen-/prgestageenbehandeling ndergaan, kunnen meteen verstappen p DERMESTRIL-Septem. Wijze van tediening Breng DERMESTRIL-Septem aan p de huid van de heup, bvenste kwadrant van de bil, ter hgte van de lendenen f de nderbuik, en druk het gehele ppervlak en de randen stevig vast m er zeker van te zijn dat het ged vastzit. Het absrbtievermgen van de huid is de beslissende factr vr de mate waarin estradil dr DERMESTRIL-Septem wrdt afgegeven. Het aanbrengen p een ander deel van de huid (hger) dan de genemde vrkeursznes wrdt niet aangeraden, mdat dit de afgifte van estradil zu kunnen beïnvleden. De huid met p de plaats van aanbrengen schn, drg, en niet vettig zijn en vrij van rdheid f irritatie. Lichaamsznes die plien vrmen f tijdens beweging bltstaan aan wrijving, meten wrden vermeden. DERMESTRIL-Septem mag niet p f dichtbij de brsten wrden aangebracht. Pleisters mgen niet twee keer achter elkaar p hetzelfde huidgedeelte wrden aangebracht. Wanneer de pleister p de juiste manier is aangebracht, blijft deze, gedurende de vereiste peride van één week, prbleemls zitten. Vr het geval dat de pleister er af zu gaan, met deze dr een nieuwe pleister wrden vervangen vr de rest van de dseringsperide van één week De pleister met dan weer p het nrmale tijdstip wrden vervangen m weer p het rutineschema van de patiënt terug te kmen. Op dezelfde manier met de pleister, wanneer deze niet p de in het schema aangegeven dag is vervangen, z snel mgelijk wrden vervangen en p de eerstvlgende dag vlgens schema wederm vervangen wrden. Wanneer wrdt vergeten een nieuwe pleister aan te brengen p het vrgeschreven tijdstip, kan de kans p een drbraakbleding en licht bledverlies wrden vergrt. Als de pleister p de juiste manier is aangebracht, kan de patiënt duchen f een bad nemen. De pleister kan echter lsgaan na een erg warm bad f een sauna. Indien dit gebeurt, dan met de pleister wrden vervangen dr een nieuwe (zals hierbven beschreven). Z mgelijk met de sauna wrden gepland p een dag dat de pleister met wrden vervangen. 4.3 Cntra-indicaties brstkanker gecnstateerd, vermed f in de vrgeschiedenis gecnstateerde f een vermeden van kwaadaardige, estrgeenafhankelijke tumren (bijv. endmetriumkanker) genitale bledingen waarvan de rzaak niet is vastgesteld nbehandelde endmetriumhyperplasie vregere f huidige veneuze trmb-emblie (diepveneuze trmbse, lngemblie) bekende trmbfiele aandeningen (bv. prteïne C-, prteïne S- f antitrmbinedeficiëntie, zie rubriek 4.4) Page 3 f 15

4 actieve f recente arterische trmbse aandeningen (bijv. angina pectris, mycard infarct) acute leveraandeningen f een vrgeschiedenis met leveraandeningen zlang de leverfunctienderzeken ng niet weer tt nrmaal zijn teruggekeerd bekende vergeveligheid vr de actieve bestanddelen f een van de hulpstffen prferie 4.4 Bijzndere waarschuwingen en vrzrgen bij gebruik Vr de behandeling van pstmenpauzale symptmen met alleen met HST wrden aangevangen vr symptmen die de levenskwaliteit negatief beïnvleden. In elk van de gevallen met minimaal één maal per jaar een zrgvuldige afweging van de risic s en de vrdelen wrden gemaakt en het gebruik van HST met alleen wrden vrtgezet zlang de vrdelen tegen de risic s pwegen. De gegevens ver de risic s van HST bij de behandeling van premature menpauze zijn beperkt. Gezien het lage niveau van het abslute risic bij jngere vruwen zuden de vrdelen bij die vruwen echter meer kunnen pwegen tegen de risic s dan bij udere vruwen. Medische cntrle/nazrg Vrdat met HST wrdt aangevangen f pnieuw wrdt begnnen, met de vlledige persnlijke en familiale medische vrgeschiedenis verlpen wrden. Hierdr en dr de cntra-indicaties en waarschuwingen vr gebruik, met het fysieke nderzek (waarnder van bekken en brst) wrden geleid. Tijdens de behandeling zijn peridieke cntrles aan te raden waarvan de frequentie en de aard individueel aan elke vruw zijn aangepast. De vruwen meten wrden vrgelicht ver welke veranderingen in hun brsten zij aan hun arts f verpleegster meten melden (zie Brstkanker hiernder). Onderzeken, waarnder geschikte beeldvrmingsnderzeken zals mammgrafie, meten wrden uitgeverd in vereenstemming met de p dit mment aanvaarde screeningsmethdes die wrden aangepast aan de klinische eisen van het individu. Aandeningen die bewaakt meten wrden Indien één van de vlgende aandeningen vrkmt, eerder zijn vrgekmen en/f ernstiger zijn gewrden tijdens de zwangerschap f een eerdere hrmnbehandeling, dan met de patiënt van dichtbij pgevlgd wrden. Er dient rekening mee te wrden gehuden dat deze aandeningen weer kunnen ptreden f ernstiger kunnen wrden tijdens de behandeling met DERMESTRIL-Septem, met name: leimyma (uterusfibrm) f endmetrise risicfactren vr trmb-emblische aandeningen (zie verder) risicfactren vr estrgeen afhankelijke tumren, bijvrbeeld erfelijke brstkanker in de 1 ste graad hypertensie leveraandeningen (bijv. leveradenmen) diabetes mellitus waarbij al dan niet het vaatstelsel is betrkken chlelithiasis migraine f (ernstige) hfdpijnen systemische lupus erythematsus eerdere endmetriumhyperplasie (zie verder) epilepsie astma tsclerse Page 4 f 15

5 Redenen m de behandeling nmiddellijk te staken: De behandeling met wrden nderbrken in het geval dat een cntra-indicatie wrdt ntdekt en in de vlgende gevallen: geelzucht f verslechtering van de leverfunctie aanzienlijke verhging van de bleddruk nieuwe aanval van migraine-achtige hfdpijn zwangerschap Endmetriumhyperplasie en -kanker Bij vruwen met een intacte baarmeder stijgt het risic p endmetriumhyperplasie en -kanker als estrgenen gedurende lange tijd alleen wrden tegediend. De gerapprteerde stijging van het risic van endmetriumkanker bij vruwen die alleen estrgenen gebruiken, gaat van factr 2 tt factr 12 in vergelijking met niet-gebruiksters, afhankelijk van de duur van de behandeling en de estrgeendsis (zie rubriek 4.8). Na stpzetting van de behandeling kan het risic gedurende minstens 10 jaar verhgd blijven. Cyclische teveging van een prgestageen gedurende minstens 12 dagen per maand/cyclus van 28 dagen f een cntinue gecmbineerde behandeling met estrgenen en prgestagenen bij vruwen die geen hysterectmie hebben ndergaan, vrkmt het verhgde risic van een HST met alleen estrgenen. De veiligheid vr het endmetrium van teveging van prgestagenen bij vruwen die pleisters gebruiken die meer dan 50 µg/dag afgeven, is niet aangetnd. Gedurende de eerste maanden van de behandeling kunnen drbraakbledingen en licht bledverlies ptreden. Indien zich drbraakbledingen f licht bledverlies pas vrden als de behandeling al enige tijd wrdt tegepast f zich blijven vrden nadat de behandeling is afgebrken, met de rzaak wrden nderzcht. Om een kwaadaardige aandening van het endmetrium uit te sluiten kan dit een endmetriumbipsie inhuden. Stimulatie dr estrgeen, znder ppnent, kan leiden tt premaligne f maligne verandering in endmetrise haarden. Daarm met bij vruwen die een hysterectmie hebben ndergaan, wrden verwgen f een aanvulling met prgestagenen p de estrgeenvervangende behandeling vanwege endmetrise met plaatsvinden, als bekend is dat er resten van endmetrise aanwezig zijn. Brstkanker De gegevens wijzen algemeen p een verhgd risic van brstkanker bij vruwen die een gecmbineerde HST met estrgenen en prgestagenen innemen, en mgelijk k bij vruwen die een HST met alleen estrgenen innemen; het risic hangt af van de duur van inname van de HST. Gecmbineerde behandeling met estrgenen en prgestagenen De resultaten van de gerandmiseerde, placebgecntrleerde WHI-studie (Wmen s Health Initiative study) en van epidemilgische studies wijzen p een verhgd risic van brstkanker bij vruwen die een gecmbineerde HST met estrgenen en prgestagenen innemen; het risic wrdt duidelijk na ngeveer 3 jaar (zie rubriek 4.8). Behandeling met alleen estrgenen Page 5 f 15

6 In de WHI-studie werd geen tename van het risic van brstkanker teruggevnden bij gehysterectmiseerde vruwen die een HST met alleen estrgenen gebruikten. In bservatiestudies werd meestal een lichte stijging van het risic p een diagnse van brstkanker gerapprteerd, maar die stijging was aanzienlijk kleiner dan bij gebruiksters van cmbinaties van estrgenen en prgestagenen (zie rubriek 4.8). Het verhgde risic wrdt duidelijk na enkele jaren gebruik, maar daalt weer tt het beginniveau enkele jaren (hgstens vijf) na stpzetting van de behandeling. HST, in het bijznder gecmbineerde behandeling met estrgeen en prgestageen, verhgt de dichtheid van mammgrafische beelden hetgeen een negatief effect kan hebben p de radilgische pspring van brstkanker. Eierstkkanker Eierstkkanker is veel zeldzamer dan brstkanker. Een grte meta-analyse van epidemilgische studies suggereert een licht verhgd risic bij vruwen die estrgeen mntherapie f een gecmbineerde estrgeen-prgestageen HST gebruiken, dat zichtbaar wrdt binnen vijf jaar van gebruik, maar weer afneemt na beëindiging van de behandeling. Smmige andere studies, waarnder de WHI-studie, suggereren dat het gebruik van cmbinatie HST mgelijk geasscieerd is met een gelijkwaardig, f iets kleiner risic (zie rubriek 4.8). Veneuze trmb-emblie HST verhgt het risic p ntwikkeling van een veneuze trmb-emblie (VTE, d.w.z. diepveneuze trmbse f lngemblie) met factr 1,3-3. Het vrkmen van een dergelijke gebeurtenis is waarschijnlijker in het eerste jaar van HST dan daarna (zie rubriek 4.8). Patiënten met een vrgeschiedenis van VTE f gekende trmbfiele testand lpen een hger risic van VTE en HST kan daarte bijdragen. HST is daarm gecntra-indiceerd bij deze patiënten (zie rubriek 4.3). Algemeen erkende risicfactren vr VTE zijn gebruik van estrgenen, hgere leeftijd, een zware peratie, langdurige immbilisatie, besitas (BMI > 30 kg/m²), zwangerschap/pstpartum, systemische lupus erythematsus (SLE) en kanker. Er is geen cnsensus ver de mgelijke rl van varices bij VTE. Zals bij alle pstperatieve patiënten meten prfylactische maatregelen wrden verwgen m VTE te vrkmen na chirurgie. Als een langdurige immbilisatie wrdt vrzien na electieve chirurgie, wrdt aanbevlen de HST 4 tt 6 weken vrdien stp te zetten. De behandeling mag niet wrden hervat ttdat de vruw vlledig mbiel is. Bij vruwen znder persnlijke vrgeschiedenis van VTE, maar met een eerstegraads verwant met een vrgeschiedenis van trmbse p jnge leeftijd, kan een screening wrden vrzien na zrgvuldige bespreking van de beperkingen ervan (slechts een gedeelte van de trmbfiele defecten wrden achterhaald bij screening). Als een trmbfiel defect wrdt ntdekt dat gepaard gaat met trmbse en in de familie lpt, f als het defect ernstig is (bv. antitrmbine-, prteïne S- f prteïne C-deficiëntie f een cmbinatie van defecten), is HST gecntraindiceerd. Bij vruwen die al een chrnische behandeling met anticagulantia krijgen, meten de risic s van gebruik van HST zrgvuldig wrden afgewgen tegen de vrdelen. Als VTE ntstaat nadat de behandeling is begnnen, met het gebruik van het geneesmiddel wrden stpgezet. Patiënten met wrden meegedeeld nmiddellijk cntact met hun arts p te Page 6 f 15

7 nemen als ze symptmen van een mgelijke trmb-emblie ervaren (bijv. een pijnlijke zwelling van een been, pltselinge pijn p de brst, krtademigheid). Aandening van de kransslagaderen (Crnary artery disease - CAD) Gerandmiseerde, gecntrleerde studies hebben geen aanwijzingen pgeleverd van bescherming tegen mycardinfarct bij vruwen met f znder bestaand CAD die een gecmbineerde HST met estrgenen en prgestagenen f een HST met alleen estrgenen kregen. Gecmbineerde behandeling met estrgenen en prgestagenen: Het relatieve risic p crnair lijden tijdens gebruik van een gecmbineerde HST met estrgenen + prgestagenen is licht verhgd. Aangezien het initiële abslute risic p crnair lijden sterk afhangt van de leeftijd, is het aantal extra gevallen van crnair lijden als gevlg van gebruik van estrgenen + prgestagenen zeer laag bij geznde vruwen die dicht bij de menpauze zijn, maar dat aantal zal stijgen p hgere leeftijd. Alleen estrgenen: In gerandmiseerde, gecntrleerde studies werd geen verhgd risic p CAD waargenmen bij gehysterectmiseerde vruwen die een behandeling met estrgenen alleen gebruikten. Ischemische bererte Een gecmbineerde behandeling met estrgenen en prgestagenen en een behandeling met estrgenen alleen verhgen het risic p ischemische bererte met tt factr 1,5. Het relatieve risic verandert niet met de leeftijd f met de tijd die is verlpen sinds de menpauze. Aangezien het initiële risic van bererte echter sterk afhangt van de leeftijd, zal het risic p CVA bij vruwen die HST gebruiken, stijgen met de leeftijd (zie rubriek 4.8). Andere aandeningen Oestrgenen kunnen het vasthuden van vcht verrzaken en patiënten met hart- f nierstrnissen meten daarm zrgvuldig wrden gebserveerd. Vruwen met een al bestaande hypertriglyceridemie meten van dichtbij wrden gevlgd tijdens een estrgeen- f hrmnvervangingstherapie, mdat zeldzame gevallen van een grte tename van plasmatriglyceriden die tt pancreatitis leiden, zijn gemeld vr een estrgeentherapie bij deze aandening. Oestrgenen verhgen de binding van thyrïde bindend glbuline (TBG), dat leidt tt een verhging van circulerend ttaal thyrïde hrmn, zals gemeten dr eiwitgebnden jdium (PBI), T4-niveau s (dr een klm- f radi-immunlgiepref f T3-niveau s (dr een radiimmunlgiepref). De pname van T3 resine is verminderd, dit weerspiegelt het verhgde TBG. Vrije T4 en vrije T3 cncentraties blijven ngewijzigd. Andere bindingseiwitten kunnen verhgd zijn in serum, d.w.z. crticïde bindend glbuline (CBG), geslachts(seks)hrmnbindend glbuline (SHBG) dat leidt tt verhging van respectievelijk, circulerende crticsterïden en geslachtssterïden. Cncentraties vrije f bilgisch actieve hrmnen blijven nveranderd. Andere plasmaprteïnen kunnen verhgd zijn (angitensingeen/renine substraat, alfa-i-antitrypsine, cerulplasmine). Gebruik van HST verbetert de cgnitieve functie niet. Er zijn wat aanwijzingen van een verhgd risic van waarschijnlijke dementie bij vruwen die een cntinue gecmbineerde HST f een HST met alleen estrgenen beginnen te gebruiken na de leeftijd van 65 jaar. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vrmen van interactie Page 7 f 15

8 Het metablisme van estrgenen kan verhgd wrden dr simultaan gebruik van stffen waarvan bekend is dat zij enzymen die geneesmiddelen afbreken, met name cytchrm P450 enzymen, activeren zals anticnvulsans (bijv. fenbarbital, fenytïne, carbamezapine en anti-infectans (bijv. rifampicine, rifabutine, nevirapine, efavirenz). Ritnavir en nelfinavir, hewel bekend als sterke inhibitren, vertnen in tegenstelling daarte activerende eigenschappen bij simultaan gebruik met sterïde hrmnen. Kruidenpreparaten die Sint Janskruid bevatten (Hypericum perfratum) kunnen het estrgeenmetablisme activeren. Bij transdermale tediening wrdt het effect van de eerste passage van de lever vermeden en p die manier zuden transdermaal aangebrachte estrgenen minder dr enzyminduceerders kunnen wrden beïnvled dan rale hrmnen. Klinisch kan een verhgd metablisme van estrgenen en prgestagenen leiden tt een verminderde werking en veranderingen in het prfiel van de baarmederlijke bleding. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en brstveding Zwangerschap DERMESTRIL-Septem is niet aangewezent tijdens de zwangerschap. Indien een zwangerschap ntstaat tijdens de medicatie met DERMESTRIL-Septem met de behandeling nmiddellijk wrden gestaakt. De resultaten van de meeste epidemische studies, p dit mment relevant vr nbedelde bltstelling van de fetus aan estrgenen, duiden niet p teratgene f fettxische uitwerkingen. Brstveding DERMESTRIL-Septem is niet aangewezen tijdens de brstveding. 4.7 Beïnvleding van de rijvaardigheid en het vermgen m machines te bedienen Er werden geen studies uitgeverd p het vermgen m te rijden f machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Er werden meer dan 700 patiënten met het prduct in klinische nderzeken behandeld. Ongeveer 10 tt 17% van de patiënten die met DERMESTRIL-Septem werden behandeld in klinische preven vertnden systemische ngewenste reacties die licht waren en van vrbijgaande aard. Gevelige brsten werd dr 20-35% van de patiënten gemeld. Lkale reactie p de plaats van aanbrengen, meest lichte erythema met f znder pruritis, kwam bij 10-25% van de patiënten vr. Ernstige bijwerkingen die gepaard gaan met het gebruik van hrmnvervangende therapie wrden k vermeld in rubriek 4.4 Bijzndere waarschuwingen en vrzrgen bij gebruik. De vlgende tabel vermeldt de ngewenste reacties waargenmen bij gebruiksters van hrmnvervangende therapie (HST) per MedDRA systeem-/rgaanklasse (MedDRA SOC s). Systeem-/rgaanklasse Vaak Niet vaak Zeldzame vrkmende bijwerkingen, vrkmende bijwerkingen, ( 1/100, <1/10) ( 1/1.000, <1/100) Immuunsysteemaandeni Overgeveligheidsreacties ngen Vedings-en Gewichtstename stfwisselingsstrnissen en gewichtsverlies Psychische strnissen Neerslachtig zijn Angst bijwerkingen, (<1/1.000) Page 8 f 15

9 Verlaagd f verhgd libid Zenuwstelselaandeninge Hfdpijn Duizeligheid Migraine n Ogaandeningen Aandeningen van het Geen cntactlenzen kunnen verdragen gezichtsvermgen Hartaandeningen Palpitaties Maagdarmstelselaanden Buikpijn, Dyspepsie Opgeblazen gevel, ingen Huid-en nderhuidaandeningen Skeletspierstelsel-en bindweefselaandeninge n Vrtplantingsstelsel-en brstaandeningen Algemene aandeningen en tedieningsplaatsstrnis sen misselijkheid Huiduitslag, pruritus Baarmeder-/vagina le bleding f licht bledverlies Erythema ndsum, urticaria Pijnlijke, gevelige brsten Oedeem braken Hirsutisme, acné Spierkrampen Dysmenrree Vaginale afscheiding Premenstrueel syndrm Vergrte brsten Vermeidheid De meest gepaste MedDRA-term wrdt gebruik ter beschrijving van een bepaalde reactie en de synniemen en de daarmee gepaard gaande aandeningen. Risic van brstkanker Vruwen die een gecmbineerde behandeling met estrgenen en prgestagenen innemen gedurende meer dan 5 jaar, lpen een tweemaal hger risic dat er bij hen een diagnse van brstkanker zal wrden gesteld. Een eventueel verhgd risic bij gebruiksters van een behandeling met alleen estrgenen is aanzienlijk lager dan wat wrdt gezien bij gebruiksters van cmbinaties van estrgenen en prgestagenen. Het risicniveau hangt af van de duur van gebruik (zie rubriek 4.4). De resultaten van de grtste gerandmiseerde, placebgecntrleerde studie (WHI-studie) en de grtste epidemilgische studie (MWS) wrden weergegeven. Page 9 f 15

10 Millin Wmen study Geraamd bijkmend risic p brstkanker na 5 jaar gebruik Leeftijdsspreiding (jaar) Extra gevallen ver een peride van 5 jaar per vruwen die nit HST hebben gebruikt *2 Risicverhuding & 95% BI # Extra gevallen ver een peride van 5 jaar per HST-gebruiksters (95% BI) HST met alleen estrgenen ,2 1-2 (0-3) Cmbinatie estrgenen-prgestagenen ,7 6 (5-7) *2 Berekend uitgaande van de basale incidentie in ntwikkelde landen. # Algemene risicverhuding. De risicverhuding is niet cnstant, maar zal stijgen met de duur van gebruik. NB: aangezien de basale incidentie van brstkanker verschilt naargelang van het land van de EU, zal het aantal extra gevallen van brstkanker k verhudingsgewijs veranderen. Leeftijdsspreiding (jaar) US WHI studies - bijkmend risic van brstkanker na 5 jaar gebruik Incidentie per Risicverhuding vruwen & 95% BI in de placebgrep ver een peride van 5 jaar Extra gevallen ver een peride van 5 jaar per HST-gebruiksters (95% BI) Alleen CEE estrgenen ,8 (0,7 1,0) -4 (-6 0)*3 CEE+MPA estrgenen & prgestagenen # ,2 (1,0 1,5) +4 (0 9) *3 WHI bij vruwen znder baarmeder, waarin geen verhgd risic p brstkanker werd waargenmen. # Als de analyse werd beperkt tt vruwen die vr de studie geen HST hadden gebruikt, werd k geen verhgd risic gezien tijdens de eerste 5 jaar van behandeling; na 5 jaar was het risic hger dan bij niet-gebruiksters. Risic van endmetriumkanker Pstmenpauzale vruwen met een baarmeder Het risic van endmetriumkanker is ngeveer 5 per vruwen met een baarmeder die geen HST gebruiken. Page 10 f 15

11 Bij vruwen met een baarmeder wrdt het gebruik van HST met alleen estrgenen niet aanbevlen, mdat dat het risic van endmetriumkanker verhgt (zie rubriek 4.4). Afhankelijk van de duur van gebruik van alleen estrgenen en de dsis van het estrgeen bedreg de stijging van het risic p endmetriumkanker in epidemilgische studies 5 tt 55 extra gevallen die werden gediagnsticeerd per vruwen van 50 tt 65 jaar. Teveging van een prgestageen aan een behandeling met alleen estrgenen gedurende minstens 12 dagen per cyclus kan dat verhgde risic vrkmen. In de Millin Wmen Study verhgde het gebruik van een gecmbineerde (sequentiële f cntinue) HST gedurende vijf jaar het risic p endmetriumkanker niet (RR 1,0 (0,8-1,2)). Eierstkkanker Gebruik van estrgeen mntherapie f gecmbineerde estrgeen-prgestageen HST wrdt geasscieerd met een licht verhgd risic p de diagnse variumcarcinm (zie rubriek 4.4). Een meta-analyse van 52 epidemilgische studies liet een verhgd risic p variumcarcinm zien bij vruwen die HST gebruiken in vergelijking met vruwen die nit HST hebben gebruikt (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). Vr vruwen in de leeftijd van 50 tt 54 jaar die vijf jaar HST gebruiken, leidt dit tt ngeveer 1 extra geval per 2000 gebruiksters. Van de vruwen in de leeftijd van 50 tt 54 jaar die geen HST gebruiken, krijgen in een peride van 5 jaar ngeveer 2 vruwen per 2000 de diagnse variumcarcinm. Risic van veneuze trmb-emblie HST verhgt het relatieve risic p ntwikkeling van een veneuze trmb-emblie (VTE, d.w.z. diepveneuze trmbse f lngemblie) met factr 1,3 tt 3. De kans p ptreden van een dergelijke cmplicatie is grter tijdens het eerste jaar van gebruik van HT (zie rubriek 4.4). De resultaten van de WHI-studies wrden gepresenteerd: Leeftijdsspreiding (jaar) WHI-studies - bijkmend risic van VTE tijdens 5 jaar gebruik Incidentie per Risicverhuding vruwen & 95% BI in de placebgrep ver een peride van 5 jaar Enkel rale estrgenen* ,2 (0,6-2,4) 1 (-3 10) Orale cmbinatie estrgenen-prgestagenen ,3 (1,2 4,3) 5 (1-13) *4 Studie bij vruwen znder baarmeder Bijkmende gevallen per HSTgebruiksters Risic van crnair lijden Het risic van crnair lijden is licht verhgd bij gebruiksters van een gecmbineerde HST met estrgenen en prgestagenen die uder zijn dan 60 jaar (zie rubriek 4.4). Risic van ischemische bererte Page 11 f 15

12 Het gebruik van een behandeling met estrgenen alleen f estrgenen + prgestagenen verhgt het relatieve risic van ischemische bererte met maximaal factr 1,5. Het risic van hemrragische bererte stijgt niet bij gebruik van HST. Dat relatieve risic hangt niet af van de leeftijd f de duur van gebruik, maar aangezien het basale risic sterk afhangt van de leeftijd, zal het ttale risic bij vruwen die een HST gebruiken, stijgen met de leeftijd, zie rubriek 4.4. WHI-studies gecmbineerd - bijkmend risic p ischemische bererte*5 bij 5 jaar gebruik Leeftijdsspreiding (jaar) Incidentie per vruwen in de placebgrep ver een peride van 5 jaar Risicverhuding & 95% BI Bijkmende gevallen per HSTgebruiksters ver een peride van 5 jaar ,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) *5 Er werd geen nderscheid gemaakt tussen ischemische en hemrragische bererte Er werden andere bijwerkingen gemeld die verband hielden met behandeling met estrgenen/prgestagenen: galblaasaandening; aandeningen van de huid en subcutane weefsels: chlasma, erythema multifrme, vasculaire purpura; mgelijke dementie na de leeftijd van 65 jaar (zie rubriek 4.4). Melding van vermedelijke bijwerkingen Het is belangrijk m na telating van het geneesmiddel vermedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhuding tussen vrdelen en risic s van het geneesmiddel vrtdurend wrden gevlgd. Berepsbeefenaren in de gezndheidszrg wrdt verzcht alle vermedelijke bijwerkingen te melden via België Federaal agentschap vr geneesmiddelen en gezndheidsprducten Afdeling Vigilantie EUROSTATION II Victr Hrtaplein, 40/ 40 B-1060 Brussel Website: adversedrugreactins@fagg-afmps.be Luxemburg Directin de la Santé Divisin de la Pharmacie et des Médicaments Villa Luvigny Allée Marcni L-2120 Luxemburg Page 12 f 15

13 Site internet: Overdsering Acute txiciteitsstudies gaven geen risic aan van acute bijwerkingen in het geval van nbedelde pname van een veelvud van de dagelijkse therapeutische dsis. Met transdermale tepassing is verdsering nwaarschijnlijk. Bij smmige vruwen kunnen zich misselijkheid, braken en nttrekkingsbledingen vrden. Er is geen specifiek antidtum en de behandeling dient symptmatisch te zijn. De pleister(s) met(en) verwijderd wrden. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacdynamische eigenschappen Farmactherapeutische categrie: Urgenitaal systeem en geslachtshrmnen, ATC-cde: G03CA03 De werkzame stf, synthetisch 17β-estradil, is chemisch en bilgisch identiek aan endgeen humaan estradil. Het vervangt het estrgeen dat ntbreekt vanwege verlies van de aanmaak bij vruwen in de menpauze en verlicht vergangssymptmen. Infrmatie uit klinische preven - Verlichting van estrgeen-deficiëntie symptmen en patrnen van bleden - De verlichting van symptmen van de menpauze werd al binnen de eerste weken van de behandeling bereikt. 5.2 Farmackinetische eigenschappen De gemiddelde halfwaardetijd van estradil in het plasma is ngeveer één uur. De plasmauitscheiding is liter/dag/m2. Estradil wrdt vrnamelijk in de lever afgebrken, de belangrijkste metablieten zijn estril, estrn en de cnjugaten daarvan (glucurniden, sulfaten) die veel minder actief zijn dan estradil. De metablieten van estradil wrden vrnamelijk geëlimineerd dr de nieren in de vrm van glucurniden en sulfaten. De metablieten van estradil wrden k aangetrffen in feces als gevlg van een enterhepatische circulatie. Na het p de huid aanbrengen van DERMESTRIL-Septem kmt estradil vrij uit de matrix met de klevende laag die het geneesmiddel bevat. Dit gaat dr de huid en kmt rechtstreeks in de systemische circulatie, hiermee wrdt een eerste afbraak bij passage van de lever, vrkmen. Als gevlg daarvan gaat, met transdermaal estradil, de estradil:estrn verhuding in het plasma, die na de menpauze en tijdens rale estrgeen substitutietherapie naar waarden lager dan 1 zakt, weer terug naar het niveau vr de menpauze (ngeveer 1). De nminale dagelijkse in viv afgiftesnelheid van DERMESTRIL-Septem 25 is 25 µg estradil; het systeem blijft één week actief. Deze afgegeven heveelheid resulteert in fysilgische serumcncentraties vr estradil, i.e. in de rde van grtte van waarden die zijn vastgesteld tijdens de premenpauzale vrege fllikelfase. Deze blijven cnstant gedurende de gehele peride dat de pleister aanwezig is. Fysilgische cncentraties van estradil werden 6 uur na de tediening van DERMESTRIL-Septem 25 in bij pstmenpauzale vruwen bereikt, met een gemiddelde cncentratie (C gemiddelde) van meer dan 147 pml/l na 12 uur. Bij peenvlgende tediening van DERMESTRIL-Septem 25 pleisters met tussenpzen van 1 week, werden in de evenwichtssituatie, gemiddelde maximum (C max ) estradilcncentraties in het serum, Page 13 f 15

14 van 169 pml/l bereikt. De serumcncentratie van estradil bleef binnen de fysilgische niveau s van premenpauzale vruwen tijdens de zeven dagen van tediening en keerde binnen uur na het verwijderen van de pleister, terug naar het uitgangsniveau. De gemiddelde cncentratie (C gemiddelde ) van estradil in de evenwichtssituatie was 95 pml/l. De C min (dal) van estradil, weergegeven in de evenwichtssituatie (steady state), was 48 pml/l. 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsnderzek Uit preven bij dieren met estradil kwamen verwachte estrgene effecten naar vren. Er zijn geen relevante pre-klinische gegevens vr de vrschrijvende arts, die infrmatie tevegen aan de reeds in andere rubrieken van de SPC vermelde infrmatie. Lkale nderzeken naar tlerantie bij knijnen, hebben de gede huidverdraagbaarheid van de transdermale pleister, na eenmalig en herhaald aanbrengen, aangetnd. De pleister vertnde in ptentie geen ntwikkeling van vergeveligheid bij cavia s. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1. Lijst van hulpstffen Estradilhudende adhesieve matrix: acryl cplymeren (Durtak ; Durtak ) Achterkantflie: plyethyleen tereftalaat 6.2. Gevallen van nverenigbaarheid Niet van tepassing Hudbaarheid Twee jaar Speciale vrzrgsmaatregelen bij bewaren Niet bewaren bij een temperatuur hger dan 25 C. DERMESTRIL-Septem met wrden bewaard in een intacte verpakking Aard en inhud van de verpakking DERMESTRIL-Septem 25 wrdt verpakt in een kartnnen ds met 4 tt 12 transdermale afgiftesystemen, elk verpakt in een beschermend zakje bestaande uit 4 lagen: Surlyn, thermisch te sealen materiaal (binnenlaag), aluminiumflie, plyethyleen en papier (buitenlaag). Niet alle genemde verpakkingsgrtten wrden in de handel gebracht Speciale vrzrgsmaatregelen vr het verwijderen en andere instructies Scheur het zakje pen bij de inkeping (gebruik geen schaar m beschadiging van de pleister te vrkmen) en haal de pleister eruit. Hud de pleister tussen duim en wijsvinger bij de inkeping vast. Maak de beschermende flie met de andere hand ls en verwijder deze. Raak de kleefzijde van de pleister niet aan. Breng de pleister p de huid aan, waarbij het deel dat ng bedekt is dr de beschermflie, tussen duim en wijsvinger wrdt vastgehuden. Verwijder het resterende stuk beschermflie en druk gedurende ngeveer 10 secnden, stevig p het gehele ppervlak van de pleister. Ga met een vinger langs de randen m zeker te zijn van een gede hechting. Page 14 f 15

15 Na gebruik met de pleister met de kleefzijde naar binnen wrden dubbelgevuwen en weggegid. Al het ngebruikte geneesmiddel f afvalmateriaal dient te wrden vernietigd vereenkmstig lkale vrschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Besins Healthcare Benelux Avenue Luise, Bruxelles Belgique 8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN BE DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING 2 december DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 09/2016. Datum van gedkeuring van de tekst: 10/2016 Page 15 f 15