DATUM AANPASSING VERSIE. juli 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 25 oktober 2012 Helemaal aangepast definitief

Transcriptie

1 Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 703e vergadering van het 25 f ebruari 2010 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 14 januari 2010 te Utrecht DATUM AANPASSING VERSIE juli 2010 Eerste versie openbaar verslag 1 25 oktober 2012 Helemaal aangepast definitief 1.1 Opening 1.1.a Conflicts of Interest 1.2 Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 2 Bezwaarschriftencommissie 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) 3.1.a Vimovo naproxen/esomeprazol Symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis, in patients at risk for developing non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID)-associated gastric and/or duodenal ulcers. 3.1.b Zevtera ceftobiprole medocaril Treatment of complicated skin and soft tissue infections either due to gram - positive pathogens es-pecially those caused by methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA) and gram-negative pathogens. 3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Taxotere docetaxel Taxotere in combination with doxorubicin and cyclophosphamide is indicated for the adjuvant treatment of patients with: operable node-positive breast cancer. 3.2.b Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC D07A = corticosteroids, plain via de decentrale procedure 3.2.c Medabon Misoprostol/mifepriston Medical termination of developing intra-uterine pregnancy of up to 63 days of amenorrhoea 3.2.d Daxas roflumilast Maintenance treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (FEV1 post-bronchodilator less than< 50% predicted) associated with chronic bronchitis in adult patients with history of frequent exacerbations. 3.2.e Relenza zanamivir Treatment of severe influenza in critically ill patients in hospitals. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 1

2 3.3 Producten Nationaal 3.3.a Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ATC N05A = antipsychotics via de nationale procedure 4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking 4.1.a PhVWP-agenda januari b Modafinil Article 31 Referral modafinil Narcolepsie 4.1.c Yasmin - drospirenon bevattende COCs ethinylestradiol 0,03 mg, drospirenon 3 mg Oral contraception 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) 7 Agenda s voor intern gebruik 8 Rondvraag 9 Sluiting 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 2

3 Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 703 e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom. Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest Er zijn geen meldingen van Conflicts of Interest. Agendapunt 1.2 Vaststelling Agenda De agenda wordt ongewijzigd vastgesteld. Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten Er zijn geen C ollegeverslagen en/of actiepunten geagendeerd. Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen t.b.v. intern beraad en commercieel vertrouwelijke informatie. Berichten van verhindering en nieuwe medewerkers Mevrouw Kruger is verhinderd, zij wordt vervangen door mevrouw Doorduyn. Mevrouw Seelen (RPL bij FT2) is vandaag voor het eerst bij de Collegevergadering aanwezig en wordt welkom geheten. Openbare Collegeverslagen in Nieuwe Stijl Het eerste Collegeverslag in Nieuwe Stijl staat op de website. Alle besluitvorming die nog niet volledig is afgerond (omdat er bijvoorbeeld nog een be sluit door andere Europese organisaties moet worden genomen), wordt pas gepubliceerd op het moment dat de besluiten definitief zijn. Het verslag zal dan worden aangevuld. Een voorbeeld zijn de in de Collegevergadering besproken geneesmiddelen die zijn aangemeld voor een centrale procedure. Pas op het moment dat er definitief is besloten de handelsvergunning te verlenen wordt het betreffende gedeelte van het tot dan toe nog vertrouwelijke verslag toegevoegd aan het openbare Collegeverslag. Een uitzondering wordt gemaakt voor onderwerpen waarbij mogelijk sprake is van een potentieel gevaar voor de volksgezondheid, deze onderwerpen zullen altijd worden geadresseerd in de openbare College-verslagen. Adviesvragen aan het CBG (zonder registratiedossier) De minister van VWS heeft de Gezondheidsraad, het RIVM en het C ollege gevraagd om met een gezamenlijk standpunt te komen over Q-koorts en vaccins: zijn deze beschikbaar en zijn ze geschikt voor de Nederlandse markt? In principe reageert het CBG alleen indien er een registratiedossier voorligt. Er is in dit geval geen dossier beschikbaar, alleen een gerucht dat er een firma in Australië een vaccin heeft. De voorzitter geeft het College het volgende ter overdenking: hoe gaat het College om met een dergelijke (niet wettelijk vastgelegde) adviesvraag? Blijft het een Gezondheidsraadadvies waar het College input voor levert? Wat kan het College zeggen als er geen dossier is? Naar verwachting zullen dit soort vragen in de toekomst vaker voorkomen, waardoor het CBG hier een bewust beleid op zal moeten maken Subsidie voor onderzoek in de oudere patiënt Collegelid Jansen deelt mee dat hij voor het expertisecentrum Ephor (dat onderzoek doet naar farmacotherapie bij ouderen) een subsidie heeft gekregen van euro. Hiervan kunnen meerdere projecten worden uitgevoerd, waarvan één raakvlak met het College heeft: dat oudere patiënten met multi morbiditeit in geneesmiddelenonderzoek worden betrokken. In prime acting fase komt deze groep maar heel weinig aan bod, dit zal ook niet vaak lukken en is misschien ook niet wenselijk. De insteek van het project is een methode te ontwikkelen zodat dit in de postmarketingfase zo snel mogelijk kan worden gedaan. Hier wordt een pilot voor opgezet, waarin de voorzitter zijn medewerking zal verlenen. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 3

4 Het KCF zal ook intern bij het RIVM financiering aanvragen voor geneesmiddelen bij ouderen en zal met de voorzitter overleggen over samenwerking met het CBG. Prevora (chloorhexidinediacetaat) Prevora is een oplossing die chloorhexidinediacetaat bevat. De gevraagde indicatie is: preventie van cariës bij risicopatiënten. Dit middel heeft een MRP procedure doorlopen waarbij Nederland niet betrokken was. De CMS (Engeland) heeft dit doorverwezen (Ierland is de RMS), omdat de studies als onvoldoende onderbouwend voor de effectiviteit werden gezien en een tweede trial gewenst was. Het middel is in de CMD besproken en ligt nu voor bij de CHMP in een Artikel 29 referral. Het College wordt gevraagd om een standpunt in te nemen. Nederland is niet bij het m iddel betrokken, maar het accepteren van deze indicatie voor dit product kan een precedent scheppen voor toekomstige aanvragen. Het is voor het eerst dat een middel de specifieke indicatie preventie van cariës aanvraagt. Het middel heeft wel andere indi-caties als antidesinfectans na chirurgische ingrepen of antidesinfectans na gingivitis. Er zijn twee studies gedaan (gecontroleerd met best support door de tandarts zelf, aangezien het middel een sterke smaak heeft is het niet mogelijk om een dubbelblinde studie te doen), een in oudere patiënten met xerostamie met verschillende oorzaken (oncologie bij bestraling en o.a. anticholinergica Parkinson middel) en een studie in jongere patiënten met verschillende infecties. De effectiviteit van het middel is in deze studies aangetoond en de Nederlandse beoordelaar vindt dat de indicaties kunnen worden geaccepteerd. De CMS vindt dat dit te weinig data zijn om een bredere indicatie goed te keuren, omdat er extrapolatie van weinig patiënten plaatsvond, en wil de lopende studies afwachten. De RMS vindt dat er voldoende supportive data en dat ook is aangetoond dat er geen safety issues zijn. De tandarts brengt het middel gedurende vijf behandelingen aan, de eerste paar keer om de week en na zes maanden met vervolgbehandelingen. Het middel blijft drie dagen zitten. Het College is negatief over de aangevraagde indicatie en besluit de resultaten van de lopende onderzoeken af te wachten, om meer gegevens over de effectiviteit en de safety van het middel te verkrijgen. Lerdip Supra (lercanidipine) Dankzij een andere formulering is minder werkzame stof nodig om toch de spiegels van de oudere pre-sentatie (met meer werkzame stof in de tablet) te bereiken. Er is reeds een middel van de firma met 10 mg van deze stof. Nu is er een product met 8 mg en andere hulpstoffen dat equivalent zou zijn aan de 10 mg. Er wordt hier een duidelijk risico voor verwisseling gezien als nieuwe en oude versie (deze laatste eventueel generiek) naast elkaar gaan bestaan. Anderzijds zijn weiger ingsgronden niet eenvoudig. Als een firma er in slaagt een beter product te maken waarbij het lichaam met minder werkzame stof wordt belast, is dat lastig af te wijzen. Het antwoord van de firma zal waarschijnlijk zijn dat de verouderde generieke tabletten dan dus van de markt moeten. Mogelijk is dat ook de hele opzet. Er zijn ook precedenten. Recent nog de line-extension van Alli, waarbij dankzij de nieuwe kauwtablet een lagere sterkte hetzelfde resultaat zou geven. Tevens kent het CBG QVAR Extrafijne Aërosol, waarbij de dagdosering een factor 2-2,5 lager is vergeleken met klassieke beclomethason producten. Daar is dit middels een opmerking in de productinfo aangegeven. Dit is voor wat betreft het risico wellicht een andere zaak dan bij tabletten. De deeltjesgrootte bij de QVAR was anders, zodat de deeltjesdistributie in de longen anders was, wat de opname verbeterde. Dit is niet uniek voor QVAR maar wordt bij alle inhalatieproducten waargenomen. Het is met name belangrijk dat het onderscheid duidelijk is door naam en uiterlijk. Indien de middelen echt gelijk zijn in werking, moet dit in de SPC en in de bijsluiter worden vermeld, zodat dit duidelijk voor de patiënten wordt. Dan zou het ook in de productinformatie van de generieken moeten worden geplaatst om verwarring te voorkómen, tenzij de innovator de oude sterkte intrekt. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 4

5 Het College is positief over de wijziging in productsamenstelling. De firma moet wel zorgen voor goede productinformatie en een duidelijk onderscheid tussen de twee sterkten. Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie Er zijn geen bezwaarschriften geagendeerd. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 5

6 Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL=(co)rapp of NL=RMS) Agendapunt 3.1.a Vimovo (naproxen / esomeprazol) Modified-release tablet; 500 mg / 20 mg Symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis, in patients at risk for developing non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID)-associated gastric and/or duodenal ulcers. Decentrale Procedure RVG ATC -code = MO1AE52 Zaaknummer = Reference Member State = Nederland Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Het onderhavige product is besproken tijdens de 702 e Collegevergadering. Het College heeft (na stemming) besloten het product in principe aanvaardbaar te vinden, maar gevraagd om de zorgen met betrekking tot het product (o.a. k linisch nut van fixed combinatie, dosering van beide componenten, indicatie, rationale achter design) in het rapport te verwerken. Op verzoek van he t College wordt het AR in aangepaste vorm nogmaals geagendeerd. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch farmacologisch De fixed dose combinatie is ontwikkeld voor chronisch gebruik in patiënten die de hoogste dosering nodig hebben, dat is een beperking van het product die in de indicatie genoemd wordt. Het middel is gecontra-indiceerd bij mensen boven de 65 jaar. De vrije fractie van naproxen is hoger bij de oudere patiënt. Het middel werkt wel, alleen een deel van de esomeprazol wordt afgebroken, waarbij de ontledingsproducten kennelijk geen nadelige effecten hebben. Klinisch biedt dit een voordeel, maar het is wel als other concern opgenomen dat de esomeprazol een grote mate van ontleding vertoont. Het PK-profiel is minder stabiel, maar het middel kwam goed uit de klinische studies voor wat betreft effectiviteit en veiligheid. Het middel is door de Nederlandse beoordelaar langs de fixed dose combinatie guideline gelegd, dit staat ook vermeld in het beoordelingsrapport. Een voordeel van het combinatieproduct is dat een nadelig effect wordt voorkómen van het ene product door het andere product toe te voegen, dit is volgens de guideline een valide reden voor de fixed dose combinatie. De werkzaamheid van de afzonderlijke producten hoeft niet te worden bewezen omdat het hier om effectiviteit en safety gaat. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de vraag blijft staan over de ontwikkeling van het product. Het nadeel blijft dat (afhankelijk van de voorbehandeling van een patiënt met voedsel, tijdstip sinds de vorige gift e.d.) de biologische beschikbaarheid bij elke dosering anders kan zijn. Indien het middel regelmatig wordt toegediend zal het na effect van de voorgaande dosis nog dusdanig zijn dat de biologische beschikbaarheid van het product weer beter wordt, wat de werkzaamheid ten goede komt. Conclusie Het College is positief over de voorgestelde fixed dose combinatie, omdat de effectiviteit en veiligheid klinisch bewezen worden geacht. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 6

7 Agendapunt 3.1.b Zeftera (ceftobiprole medocaril) Treatment of complicated skin and soft tissue infections either due to gram -positive pathogens especially those caused by methicillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA) and gram-negative pathogens. Centrale Procedure RVG ATC -code = J01D Zaaknummer = 3748 Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur = Hongarije Het betreft een latere ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de GCP issues van dusdanige aard zijn dat het vertrouwen in de data wordt ondermijnd. Module 5, klinisch farmacologisch Zevtera wordt in de CHMP bijeenkomst van januari besproken. De firma zal aanwezig zijn om uit te leggen wat de waarde en geloofwaardigheid is van de twee pivotale studies die voor het product zijn ge-daan. Het product was in november 2008 in de CHMP goedgekeurd. De FDA heeft op hetzelfde moment een waarschuwingsbrief uitgestuurd met de melding dat er major GCP problemen waren en dat de firma nadere informatie moest aanleveren. In samenspraak met de FDA heeft de firma 42 studies geaudit en daarnaast heeft ook de EMA naar aanleiding van dit voorval een audit bij vier sites uitgezet. Als de CHMP besluit om de GCP problemen als dermate ernstig te beschouwen dat de data niet meer worden geaccepteerd, dan wordt de positieve opinie omgezet in een negatieve opinie. De FDA heeft hiertoe reeds besloten en wil data hebben van well conducted studies. Conclusie Het College is negatief over het middel, omdat door de GCP-problemen de data niet kunnen worden ge-interpreteerd. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 7

8 Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Taxotere (docetaxel) concentraat voor oplossing voor infusie 20 en 40 mg /ml TAXOTERE in combination with doxorubicin and cyclophosphamide is indicated for the adjuvant treatment of patients with operable node-positive breast cancer ( ). Centrale Procedure RVG 70103, 73645, ATC -code = L01CD02 Zaaknummer = /6/7 Rapporteur = Frankrijk, Co-Rapporteur = Duitsland Het betreft de 1e ronde van een variatie via de centrale procedure voor de indicatie adjuvant treatment of patients with operable node-negative breast cancer (with one or more high risk factors) in combination with doxorubicin and cyclophosphamide. Module 5, klinisch farmacologisch Er is een studie gemaakt op basis van oude guidelines, zodat deze studie naar de huidige maatstaven niet meer geldig is. In 2009 zijn de criteria aangepast, het veld is echter dermate dynamisch dat langdurige studies in veel gevallen achterhaald zijn. Vanuit de CHMP leden wordt opgemerkt dat de overall populatie waar de Kaplan- Meier curve op is losge-laten ter discussie wordt gesteld. De populatie die geïncludeerd is, is blijkbaar niet de goede populatie, omdat het aantal events lager is dan verwacht. Er is een geringe benefit aangetoond: 5% in progression free survival (PFS) na vijf jaar follow-up. Het is de vraag of dit correleert met de overall survival (OS), maar voor borstkanker is er een vrij goed verband tussen de PFS en de OS. Vanuit het College wordt opgemerkt dat 5% voordeel in OS een significant ver-schil is. Taxotere is een toxischer middel in combinatie met rubicine cylclofosfamide dan 5FU. Er is een verschil in bijwerkingen: diarree, langdurige spierpijn en gewrichtspijn. Verwacht kan worden dat patiënten deze bijwerkingen zullen accepteren tegenover de 5% grotere overlevingskans. In de Taxotere groep is meer radiotherapie en hormonale therapie toegepast, hierdoor kan een bias zijn ontstaan. Vanuit het College wordt opgemerkt dat een groot aantal vrouwen een positieve hormoonreceptor heeft. Bij deze groep komt de recidivie van ziekte vrij laat, dit kan een oorzaak zijn voor het uit elkaar lopen van de curves na ongeveer drie jaar. Dit is conform de verwachting en geen negatief punt ten aanzien van de studie. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er geen onderzoek is geweest in patiënten ouder dan 70, terwijl er wel veel patiënten in deze leeftijdsgroep vallen. Het is de vraag in hoeverre de gegevens van de jongere leeftijd kunnen worden geëxtrapoleerd naar de oudere leeftijd. Dit zou in de SPC kunnen worden vermeld. Conclusie Het College is negatief over deze indicatie. Er zijn aanvullende subgroep analyses nodig en er moet worden uitgesloten dat er een bias in de studie zat omdat er meer radiotherapie in de Taxotere groep is gebruikt. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 8

9 Agendapunt 3.2.b Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 3.2.c Medabon (misoprostol 20.2 mg/stuk, mifepriston mg/stuk) tablet Medical termination of developing intra-uterine pregnancy of up to 63 days of amenorrhoea. Decentrale Procedure RVG ATC -code = G03XB01 / G02AD06 Zaaknummer = RMS = Zweden, CMS = o.a. Nederland Het betreft de 1 e ronde van een aanvraag via de decentrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch farmacologisch Het betreft aanvraag voor een combinatieverpakking met daarin 1 tablet mifepriston 200 mg + 4 vaginale tabletten misoprostol (prostaglandineanaloog) van 200 microgram voor de indicatie medicamenteuze afbreking van een zwangerschap met amenorrhoeduur tot 63 dagen. Mifepriston onder de naam Mifegyne is al geregistreerd sinds 1999, maar in een dosering van 600 mg, en in combinatie met misoprostol 200 microgram (2 orale tabletten) die uur na de inname van mifepriston moeten worden ingenomen. Deze combinatie met misoprostol is alleen geregistreerd voor een zwangerschap met amenorrhoeduur van maximaal 49 dagen. Misoprostol onder de naam Cytotec (orale tabletten) is officieel niet geregistreerd voor deze indicatie, maar voor preventie van maagulcera bij gebruik van NSAID s. Mifegyne kan ook worden toegediend in een dosering van 200 mg, maar dan alleen in combinatie met een andere prostaglandine E2 analoog, namelijk genoprost 1 mg vaginale tablet. Deze combinatie is geregistreerd voor een zwangerschapsduur tot 63 dagen. Gemeprost is trouwens niet verkrijgbaar in Nederland. Het bovenstaande staat vermeld in de SPC van Mifegyne. De firma van dit nieuwe product vraagt een 200 mg dosering aan voor mifepriston, in combinatie met vier vaginale tabletten van misoprostol 200 microgram voor afbreking zwangerschap met amenorrhoeduur tot 63 dagen. Daardoor is het niet alleen een verwijzing naar het bestaande product, maar ook een ander do - seringsadvies. De aanvraag is onderbouwd met een bio-equivalentiestudie waarin bioequivalentie is aangetoond met Mifegyne maar niet met Cytotec, Misoprostol vaginale tabletten leidt een ongeveer 70% hogere blootstelling dan Cytotec tabletten vaginaal toegediend. Er zijn verder geen klinische studies uitgevoerd; de firma verwijst naar de openbare literatuur, waarvan één 3-armige WHO-sponsored studie als pivotal wordt beschouwd. In deze studie werd in één arm het voorgestelde dosering advies onderzocht maar dan niet met Medabon, maar met Cytotec. Er wordt een goede effectiviteit gezien, die is vergelijkbaar met wat nu wordt geadviseerd als Mifegyne wordt gecombineerd met gemeprost 1 mg vaginale tablet. Er wordt hier echter geen Cytotec gebruikt, maar Medabon waarmee een 70% hogere blootstelling op-treedt. Het is onbekend of de effectiviteit hierdoor verder zal toenemen voor wat betreft het complete abortion percentage. De safety die in de WHO-studie met Cytotec is waargenomen is acceptabel en niet anders dan gezien met de andere doseringsschema s die in de huidige klinische praktijk worden voorgeschreven, maar het is onbekend wat de hogere blootstelling 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 9

10 bij gebruik van Medabon voor effect heeft op de safety. Het belangrijkste probleem is dat er geen veilgheidsdata zijn van dit preparaat. Vanuit het College wordt opgemerkt dat de opmerking van de RMS dat de dosering van de misoprostol 800 microgram moet worden verminderd ongefundeerd is. De Nederlandse klinisch beoordelaar zal hier een opmerking over maken. Wat betreft effectiviteit van orale toediening en vaginale toediening van Cytotec kan worden opgemerkt dat er een groot aantal studies zijn uitgevoerd (onder andere door de WHO) waarbij Cytotec zowel oraal als vaginaal werd toegediend, en hieruit bleek dat de vaginale toediening van de Cytotec betere effectiviteit gaf. De misoprostol aanwezig in het combinatiepreparaat Medabon is echter niet bioequivalent met Cytotec; het geeft een 70% hogere blootstelling. Vanuit het College wordt opgemerkt dat gezien de samenstelling van de tablet (orale tablet) het niet gewenst is om deze vaginaal toe te passen. Desondanks wordt het wereldwijd op deze wijze (off-label) vaginaal toegediend. De Nederlandse beoordelaar geneesmiddelenbewaking geeft aan dat het RMP niet op orde is en steunt de major objection van de RMS hierover. De Nederlandse klinisch beoordelaar voegt hieraan toe dat in de Mifegyne SPC staat vermeld dat de prostaglandine-analoog bij de tweede visite moet worden toegediend in een goed geoutilleerd ziekenhuis, zodat kan worden ingegrepen indien acute negatieve effecten optreden door de prostaglandinebehandeling. De RMS stelt voor om deze voorwaarden te schrappen zodat de patiënte het thuis in kan nemen. De Nederlandse klinisch beoordelaar is het hier niet mee eens, omdat dit nooit onderzocht is. Conclusie Het College is negatief over het middel omdat er geen safety data zijn. Die zijn nodig omdat de misoprostol in Medabon niet bioequivalent is met Cytotec, maar een 70% hogere blootstelling geeft. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 10

11 Agendapunt 3.2.d Daxas 500 µg (roflumilast) filmomhulde tablet, 0.5 mg Maintenance treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease (COPD) (FEV1 post-bronchodilator less than< 50% predicted) associated with chronic bronchitis in adult patients with history of frequent exacerbations. Centrale Procedure RVG ATC -code = R03DX07 Zaaknummer = Rapporteur = Spanje, Co-Rapporteur = Ierland Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale decentrale procedure. Module 3, chemisch farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel farmacologisch toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 5, klinisch farmacologisch De Rapporteurs zijn negatief omdat er GCP problemen zijn. De Nederlandse klinisch beoordelaar voegt hieraan toe dat er in het GCP een aantal zaken niet goed is uitgevoerd dat zowel met het longfunctie-eindpunt als met het klinisch eindpunt exacerbaties te maken heeft. Bij het dag 80 rapport was dit nog niet bekend, er is tussendoor een inspectie geweest waar dit is uitgekomen. De Rapporteurs vragen een herevaluatie van de data. Andere CMS landen hebben in de eerste ronde gevraagd om een vergelijkende studie met ICS, de Nederlandse klinisch beoordelaar steunt dit, aangezien vanuit het oogpunt van de klinische praktijk een vergelijking met de inhalatiecorticosteroïden gerechtvaardigd is. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat ICS werkzaam zijn in COPD. Alleen bij de patiënten die emfyseem hebben zonder een ontstekingscomponent is het de vraag of inhalatiesteroïden effectief zijn, maar bij chronische bronchitis (waar veel ontsteking is) wordt het veel toegepast. Ook in de klinische guideline is dit standpunt opgenomen. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het terecht is dat deze vergelijking wordt gevraagd, maar dat de evidence niet volledig overtuigend is en dat het daarom niet van deze vraag kan afhangen of het middel wordt goedgekeurd voor registratie. Het College is van mening dat een comparatorstudie met ICS niet noodzakelijk is, de Nederlandse klinisch beoordelaar zal dit uit het rapport verwijderen. Uit de studies blijkt dat er een number needed to treat van vier is, waarbij één exacerbatie in de 2-4 jaar wordt voorkómen. Echter, in deze subgroep van zeer zieke patiënten kan iedere exacerbatie de dood tot gevolg hebben. De patiënten hebben geen reversibiliteit en een longfunctie die zeer laag is (minder dan 50%), waardoor de marginale longverbetering die wordt aangetoond voldoende klinisch relevant is. De Nederlandse kinetisch beoordelaar heeft opgemerkt dat er tabletten beschikbaar waren van 250 microgram in de eerste submissie. Voor groepen met een hogere blootstelling aan het middel is het belangrijk dat deze lage dosis beschikbaar blijft. Hier is een major objection over gesteld, ook omdat er een contra-indicatie op leverfalen is wat in bepaalde subgroepen een groter risico vormt. Conclusie Het College is negatief over het middel. De GCP problemen van de studie moeten worden onderzocht en er moet een groep worden gedefinieerd waarin het middel klinisch relevant is. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 11

12 Agendapunt 3.2.e Relenza (zanamivir) Solution for injection, 10 mg/ml Treatment of severe influenza in critically ill patients in hospitals. Centrale Procedure RVG ATC -code = J05AH01 Zaaknummer = Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Frankrijk Het betreft de 1e ronde van een aanvraag voor een compassionate use programma via de centrale procedure. Het is de vraag waar het compassionate use programma voor wordt toegelaten. In het advies staat dat dit alleen voor de kritisch zieke patiënten wordt gedaan. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het middel ook geschikt zou zijn voor patiënten die op de IC liggen en waarbij medicijnen niet meer oraal kunnen word en toegediend. Dit is een kleine groep patiënten waarbij het vermoeden bestaat dat IV toediening noodzakelijk is door expositiegeschiedenis of door voorbehandeling, waarbij is aangetoond dat er een gemengd resistente en gevoelige populatie in de keel aanwezig is. Deze patiënten hoeven niet zeer ernstig ziek te zijn, maar er kan onzekerheid zijn in hoeverre het orale poeder geschikt is voor toediening indien de patiënten geïntubeerd zijn. Bij patiënten met influenza pneumonie kan het poeder onvoldoende diep in de longen komen, hier zijn enkele studies over gedaan. Opgemerkt wordt dat compassionate use alleen kan worden aangevraagd indien er data beschikbaar zijn waaruit blijkt dat er mogelijk een positieve benefit / risk zou kunnen zijn, en dat er intentie is om uiteindelijk tot registratie te komen. Bij dit middel wordt aan beide voorwaarden voldaan. De firma kan compassionate use per land aanvragen, waarbij de landen zelf kunnen beslissen om het te accepteren. De CHMP opinie kan dan worden meegenomen in de overwegingen, maar de nationale registratieautoriteiten mogen hiervan afwijken. Er zijn geen harde data. De firma wordt gevraagd aanvullende effectiviteitsgegevens aan te leveren aangezien het middel reeds off-label is gebruikt, en daarnaast moet de patiëntgroep duidelijker worden gedefinieerd en wellicht worden uitgebreid. Conclusie Het College is positief over de compassionate use aanvraag. Dit geldt alleen voor de patiënten waarvoor geen alternatief is dan deze intraveneuze toediening. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 12

13 Agendapunt 3.3 Producten Nationaal Agendapunt 3.3.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk. Agendapunt 4.1 Geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-agenda januari 2010 Het College heeft kennisgenomen van de agenda van de PhVWP en een aantal punten daaruit besproken. Sibutramine Er loopt een Artikel 107 referral waarbij de benefit/risk ter discussie staat. De Rapporteurs waren destijds negatief en zijn dit nog steeds. In december is dit in de CHMP behandeld. Er is geen beslissing genomen maar er zijn aanvullende vragen naar de firma gegaan. De firma is gevraagd: Een populatie te identificeren waarin dit middel een positieve benefit / risk heeft en of er nog additionele analyses in de SCOUT sudies waren gedaan die een groep patiënten konden laten zien met een positieve benefit risk De firma is niet in staat geweest om een groep te identificeren met een duidelijke positieve benefit / risk. De firma vindt dat de SCOUT studie niet van toepassing is op de patiënten die in de huidige labelling zitten. De SCOUT studie is gevraagd een groep patiënten te includeren met een cardiovasculair risico. De SPC is door de jaren heen zo aangescherpt dat het grootste deel van deze patië nten gecontraindiceerd is. De Rapporteur en de meeste CMS en denken hier anders over. In de groep patiënten in de SCOUT studie die lijkt op de groep conform SPC wordt toch een verhoogd risico gezien, hoewel dit niet significant is omdat de groep kleiner is. Aan te geven hoe lang de behandeling zou moeten duren De firma heeft eerder voorgesteld de behandelingsduur te beperkten tot zes maanden. De CHMP is hiermee niet akkoord gegaan, omdat binnen deze zes maanden weliswaar het risico beperkt kan worden maar de benefits er dan ook niet uitkomen. De firma stelt nu voor om terug te gaan naar een duur van maximaal twaalf maanden, maar dan beginnen de cardiovasculaire risico s op te treden. Of er naast het gewichtsverlies additionele benefits waren De firma heeft een aantal parameters op glucose aangeleverd. Hier zijn effecten te zien die kunnen worden verwacht bij gewichtsverlies, die ook worden gezien in de placebogroep bij patiënten die gewicht hebben verloren. Of er een mogelijkheid is tot risk minimisation activiteiten om e.e.a. beheersbaar te maken De firma heeft een educational program aangeleverd. De Nederlandse beoordelaar geneesmiddelenbewaking betwijfelt of daar het probleem ligt, omdat de SPC zeer duidelijk is en met een extra folder wordt het niet duidelijker voor de artsen. De firma heeft ook geen andere risico-inschatting van patiënten aan het begin van de behandeling aangeleverd. De oplossingen die de firma heeft aangedragen zijn niet werkbaar of leveren niets op. De Nederlandse beoordelaar geneesmiddelen bewaking is het eens met het voornemen van de Rapporteurs om negatief te blijven. Vanuit het College wordt gevraagd wat de mechanistische verklaring is voor de waargenomen cardiovasculaire safety problemen. De Nederlandse beoordelaar geneesmiddelenbewaking geeft aan dat al bekend was dat het middel zowel de bloeddruk als de hartslag verhoogt. Het zit in de farmacologie van het middel en daarom is het lastig om iets te doen aan risk minimisation of om een bepaalde groep te identificeren. Opgemerkt wordt dat het argument dat de benefits bij het gewichtsverlies ook in de placebogroep zijn waargenomen, niet relevant is. Als het middel ervoor zorgt dat meer patiënten afvallen, dan wordt het doel bereikt, want dan hebben meer 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 13

14 patiënten deze benefit. Een goed eindpunt voor de firma zou zijn om aan te tonen dat schade aan knieën en heupen wordt voorkómen. De Nederlandse beoordelaar geneesmiddelenbewaking reageert hierop dat het gemiddelde verschil in gewichtsverlies ten opzichte van de placebogroep ongeveer twee kilo was, en dat dit te weinig is om benefit voor de knieën te bereiken. Opgemerkte wordt dat dit een gemiddeld verschil is en dat de echte responders wel een groter gewichtsverlies hebben bewerkstelligd. Het valt echter te betwijfelen of dit ook op de lange termijn benefit oplevert, omdat de patiënten waarschijnlijk na de maximale behandelingsduur van twaalf maanden terug gaan naar hun oude gewicht. Het College is negatief over het middel, omdat de cardiovasculaire safety problemen en de geringe benefit maken dat de benefit/risk balans doorslaat naar negatief. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 14

15 Agendapunt 4.1.b Modafinil Article 31 Referral (modafinil) tabletten, 100 mg Narcolepsie Centrale Procedure RVG ATC -code = N06BA07 Zaaknummer = Het betreft de 1 e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 31 via de centrale procedure. Er is in de jaren tachtig een serie preklinische onderzoeken gedaan door een eerdere registratiehouder. De huidige registratiehouder heeft tien jaar later nog andere onderzoeken toegevoegd. Het gaat om onderzoeken die samen een compleet pakket vormen voor wat betreft de reprotoxiciteit. De oude studies zijn niet onder de richtlijnen voor Good Laboratory Practice (GLP) uitgevoerd, omdat deze destijds nog niet van kracht waren voor alle onderdelen van de onderzoeken. Er werd niet erg hoog gedoseerd en er werd geen maternale toxiciteit gezien maar wel effecten op het embryo of op de foetus. In de nieuwe serie onderzoeken, die wel onder GLP werden uitgevoerd, werd wél maternale toxiciteit gevonden maar nu geen effect op het embryo of op de foetus. De firma concludeert dat er daarom geen r eden is voor ongerustheid over het gebruik van het middel tijdens de zwange rschap. De Nederlandse preklinisch beoordelaar heeft de guideline voor contra -indicaties bekeken en vindt dat de tegenstrijdige resultaten uit de reprostudies niet voldoende grond zijn om een contra-indicatie toe te wijzen. De humane gegevens zijn te schaars om daar iets uit te halen. Het voorstel is om aan te geven dat het middel not recommended for use during pregnancy is. Op basis van de tegenstrijdige resultaten is dit de enige conclusie die kan worden getrokken. Contra-indicatie bij zwangerschap wordt bijna nooit gebruikt, alleen bij middelen als thalidomide. In een aantal landen in Europa is het malpractice a ls een middel wordt voorgeschreven terwijl het is contra geïndiceerd. Daarbij is het mogelijk dat patiënten abortus laten plegen. Not recommended is een tusse nstap. Het middel is geregistreerd in Europa voor verschillende indicaties, in Nederland alleen voor behandeling van narcolepsie. In Nederland is 200 mg per dag geregistreerd en in de MRP is dat 400 mg per dag. In Europa is het voor veel meer indicaties geregistreerd, waarbij de belangrijkste is excessieve slaap in het kader van onderliggende aandoening wat wellicht het hoge gebruik in MS patiënten verklaart. De Rapporteur (Engeland) is zijn eigen nationale beoordeling afgevallen en adviseert nog één indicatie: narcolepsie. Dit is de enige indicatie voor Modafinil in Nederland en de meest geaccepteerde indicatie in alle Europese landen. De Rapporteur vindt dat de bewijsvoering voor de andere indicaties onvoldoende is en suggereert daarom ook die te schrappen. De Co-Rapporteur is van een andere mening en wil zoveel mogelijk indicaties toelaten omdat er toch al off-label gebruik is en dat dan zou worden ingeperkt. De Nederlandse klinisch beoordelaar begrijpt deze redenering niet helemaal. Opgemerkt wordt dat ook de bewijsvoering voor de indicatie narcolepsie erg mager is. Het is meer een pragmatische overweging om deze indicatie te houden, omdat het van de markt halen van dit middel geen optie is. In de rapporten staat weinig vermeld over dose-related bijwerkingen. Er lijkt geen efficacy voordeel te zijn van de hoogste dosering en voor wat betreft cardiovasculaire en psychogene bijwerkingen lijken dosis afhankelijk. De Nederlandse beoordelaar wil de laagste dosering aanhouden en stelt voor hier de SPC voor aan te passen. Gegevens over de werkzaamheid op langere termijn en het aanhouden van het effect ontbr eken. Ook dit zou ondervangen kunnen worden door in de SPC op te nemen dat het e ffect van de behandeling periodiek dient te worden geëvalueerd en heroverwogen moet worden. In de CHMP zal worden gediscussieerd over welke indicaties wel of niet acceptabel zijn, maar uiteindelijk zal de firma worden gevraagd om de benefit/risk voor alle indicaties behalve narcolepsie nogmaals goed te beargumenteren. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 15

16 Conclusie Het College is positief over de benefit/risk balans voor dit middel voor wat betreft de indicatie narcolepsie. De huidige Nederlandse situatie waarin de lagere dosering van 200mg alleen is geregistreerd wordt gehandhaafd, aangezien de hogere dosering van 400 mg niet voor meer effectiviteit lijkt te zorgen maar wel voor meer bijwerkingen. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 16

17 Agendapunt 4.1.c Yasmin drospirenon bevattende COCs (ethinylestradiol 0,03 mg, drospirenon 3mg) filmomhulde tabletten, 0,03/3 mg Oral contraception Wederzijdse Erkennings Procedure RVG ATC -code = G03AA12 Zaaknummer = In augustus 2009 zijn er in het BMJ twee studies gepubliceerd die het risico op Veneuze Thrombo Emboliën (VTE) onderzochten van verschillende anticonceptiepillen, waaronder Yasmin. Tot op heden zijn er al twee grote epidemiologische studies bekend. In de EURAS-studie is het risico op VTE onderzocht versus levonorgestrel. Deze OAC wordt als eerste keus gezien en hebben het laagste risico op trombose. In de EURAS studie was het relatieve risico 1, met een betrouwbaarheidsinterval van 0,6 tot 1,8. De andere studie, INGENIX, laat een hazard ratio zien van 1 in vergelijking met andere anticonceptiepillen. Op dit moment bevat de SmPC van Yasmin de resultaten van de EURAS studie. Nederland heeft een beoordelingsrapport gemaakt over de twee gepubliceerde studies: een relatief kleine Nederlandse en een grotere Deense studie. De focus ligt met name op de grotere Deense studie, welke kan bijdragen aan het beter kwantificeren van het risico. Er zijn wel wat methodologische discussiepunten, mogelijk kunnen deze de eindresultaten van het onderzoek hebben beïnvloed. Er is echter voldoende reden om de SmPC aan te passen, zodat deze nieuwe resultaten ook duidelijk in de SmPC komen te staan. Het tekstvoorstel is reeds in het College besproken, en in de PhVWP -vergadering van december De resultaten zijn besproken met de firma en de uitgenodigde externe experts. Het huidige tekstvoorstel van de PhVWP is anders dan de door Nederland voorgestelde tekst: de grootste verandering betreft het intermediate risico, tussen de tweede en derde generatie in. De firma ging niet akkoord met deze tekst, omdat zo de eerdere studies onvoldoende gewicht zouden krijgen. De firma heeft een aantal tegenvoorstellen gedaan, waarin wordt verwezen naar de lopende en komende additionele analyses. Daarnaast is voorgesteld dat de firma en het CBG tezamen de Deense onderzoekers zullen benaderen voor een re-analyse van de resultaten, om vast te stellen of de methodologische discussiepunten de resultaten mogelijk hebben beïnvloed. Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking Er zijn geen overige zaken geagendeerd. Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie. Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen Er zijn geen wetenschappelijke adviezen geagendeerd. Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen Er zijn geen besprekingen geagendeerd. Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken Er zijn geen wetenschappelijke zaken geagendeerd. 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 17

18 Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) Er zijn geen beleidszaken geagendeerd. Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP s) Er zijn geen onderzoeksplannen geagendeerd. Agendapunt 7 Agenda s voor intern gebruik Er zijn geen agenda s geagendeerd. Agendapunt 8 Rondvraag Vanuit het College wordt opgemerkt dat een groot deel van de in deze Collegevergadering besproken producten een negatieve benefit/risk balans hadden. Opgemerkt wordt dat alleen de onderwerpen waar controverse over bestaat in de gemandateerde Collegevergadering belanden en dat de voltallige Collegevergadering een beter beeld geeft van de verhouding tussen wel en niet-effectieve middelen. De voorzitter spreekt zijn zorg erover uit dat er een toename is van het aantal dossiers met GCP problemen. Een van de redenen hiervoor is waarschijnlijk dat er meer contact is tussen de FDA en de EMA, en dat de EMA ook is overgegaan tot GCP inspecties waar geen trigger voor is. Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 18

19 Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. H. Schellekens Directie / Secretariaat Drs. F.W. Weijers Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Dr. J.J.M.C. de Groot Mw. drs. A.M. Neuteboom Farmacotherapeutische groep II Drs. W.J. van Brussel Mw. dr. N.E. van Egmond-Schoemaker Mw. V. Seelen Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. S. Marchetti Dr. A.H.G.J. Schrijvers Mw. A. Spruijt Farmacotherapeutische groep IV Drs. E. Hergarden Mw. drs. C.J. Jonker Mw. dr. T.G.J. van Rossum Geneesmiddelenbewaking Dr. M.E. van der Elst Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Prof. dr. J.T. van Dissel (agendapunt 3.1.b) Prof. dr. J.H.M. Schellens (agendapunt 3.2.a) Prof. dr. P.A. de Graeff Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Mw. dr. E.J. Rook Dr. M. van Teijlingen Mw. ir. H. Stevenson Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen (3.2.c en 4.1.c) Dr. M.B. van t Veer Drs. W.H. Woldring Dr. J.P.T. Span Mw. dr. A.C.G. Voordouw Drs. J. Welink Mw. dr. S.M.J.M. Straus Voorlichting en Communicatie RIVM KCF 1 Dhr. B.J. Klijn Mw. dr. M. Weda RIVM BMT/FTB 2 RIVM BMT/BTG 3 Dr. L.A.G.J.M. van Aerts Dr. R.M. van der Plas Voor het verslag: Mw. M.L. Bilgin BSc. 1 Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Chemisch Farmaceutische Beoordeling 2 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Farma/Toxicologische Beoordeling 3 Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie Biotechnologische Geneesmiddelen 703 e Collegevergadering 14 januari pagina 19