State of the Art: CVRM bij diabetes anno 2011 risicoreductie die er écht toe doet! Dr. Adriaan Kooy, internist vasculair geneeskundige Ziekenhuis Bethesda & Bethesda Diabetes Research Centrum Hoogeveen
Stellingen 1-5 (juist/onjuist) 1. Hypertensiebehandeling bij een 80-plusser heeft al binnen 2 jaar meerwaarde op harde eindpunten. 2. Zoutbeperking is alleen zinvol bij therapieresistente hypertensie. 3. Metformine verlaagt het CVR vooral via een effect op de vaatwand, onafhankelijk van de glucoseregulatie. 4. Elke patiënt met type 2 diabetes verdient aspirine! 5. Ernstige hypoglycemieën zijn geassocieerd met een hoger risico op dementie en hart- & vaatziekten.
Vereenvoudiging aangrijpingspunten CVRM het topje van de metabole en vasculaire ijsberg Hypertensie Obesitas, prediabetes en diabetes Dislipidemie
Leefstijladviezen bij CVRM WHO 2011 vooral bij diabetes 1. Niet roken 2. Voldoende bewegen (30 minuten/dag stevig, 5x/week) 3. Zorg voor optimaal gewicht (BMI < 25 kg/m2) en middelomtrek (voor vrouwen < 80 cm, mannen < 94 cm) 4. Gezonde voeding: beperk verzadigd vet (<10%) en transvet (< 1%); 1-2 maal per week (vette) vis; minimaal 200 gram groente en twee stuks fruit per dag; zoutinname beperken (< 6 gram per dag) 5. Alcohol: vrouw maximaal 2, man maximaal 3 EH/dag
Maar is zoutbeperking eigenlijk wel relevant? A. Nee, want zoutloos is zinloos als geen therapieresistente hypertensie in het spel is B. Ja, alleen bij hypertensie C. Ja, niet alleen bij hypertensie, want een hoge zoutinname geeft ook botontkalking D. Ja, niet alleen bij hypertensie, want een hoge zoutinname gaat ook gepaard met een verhoogde kans op maagkanker E. C en D zijn juist
Antwoord E is juist (richtlijn WHO anno 2011: www.worldactiononsalt.com)
Hypertensie: nieuwe statements bij de behandelkeuzes RAAS-demper + calciumantagonist heeft grotere effectiviteit en minder bijwerkingen dan elk afzonderlijk hoog gedoseerd; deze combinatie lijkt op harde eindpunten gunstiger dan RAAS-demper + thiazide (ACCOMPLISH, N Engl J Med 2008;359:2417-28) Grote meta-analyse (N=112.177): β-blokkade geeft 19% meer CVA s ten opzichte van andere antihypertensiva; 66% in de arm met β-blokkade gebruikte atenolol (Bangelore et al., J Am Coll Cardiol 2008; 52:1062-73).
Complicaties van hypertensie: eindorgaanschade Hypertensie
Cardiovascular Mortality Risk Cardiovascular Mortality Risk Increases as Blood Pressure Rises * 8 8x 7 6 5 4 4x 3 2 2x 1 0 115/75 135/85 155/95 175/105 Systolic/Diastolic Blood Pressure (mm Hg) * Measurements taken in individuals aged 40 69 years, beginning with a blood pressure of 115/75 mm Hg. Lewington S, et al. Lancet. 2002;360:1903-1913; Chobanian AV, et al. JAMA. 2003;289:2560-2572. Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org
Incidence of cardiovascular disease Hypertension Treatment Effect Mirrors Observational Data 12 10 8 6 4 2 0 120 140 160 180 200 220 Systolic blood pressure (mmhg) Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org
Overzicht combinatietherapieën versus placebo: meerwaarde op harde eindpunten Jaar Studie N Patiënt kenmerken Significante eindpuntreductie Gebruikte combinatie 2001 6.105 TIA/CVA CVA MI Hartfalen 2007 11.140 DM2 Nierinsufficientie Coronaire events Totale mortaliteit ACEi + indapamide ACEi + indapamide 2008 3.845 HT en > 80 jaar Totale mortaliteit CVA Indapamide + ACEi PROGRESS Lancet. 2001;358:1033-1041 ADVANCE Lancet 2007; 370:829-40 HYVET N Engl J Med 2008;358
Impact of Blood Pressure Reduction on Mortality in Diabetes Trial Conventional care Intensive care Risk reduction P-value UKPDS 154/87 144/82 32% 0.019 HOT 144/85 140/81 66% 0.016 Mortality endpoints are: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) diabetes related deaths Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study cardiovascular deaths in diabetics Turner RC, et al. BMJ. 1998;317:703-713. Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755 1762. Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org
CVRM is vooral bij diabetes veel breder dan hypertensiebehandeling Andere aangrijpingspunten: 1. Dislipoproteïnemie 2. Glucotoxiciteit 3. Gestoorde fibrinolyse en endotheeldisfunctie 4. Microalbuminurie 5. Metabole status vanuit het orgaanvet 6. Ontremde lipolyse 7. Atherothrombose Via leefstijlinterventie en medicatie hoe ver gaan we?
Welke schade ontstaat vooral door hoge bloedsuikers? A. Nefropathie B. Retinopathie C. Hart- en vaatziekten D. 1 en 2 zijn juist
Antwoord D is juist: nefropathie en retinopathie Glucotoxiciteit geeft vooral microvasculaire schade.
Welke schade ontstaat vooral door centraal overgewicht en insulineresistentie? A. Nefropathie B. Retinopathie C. Hart- en vaatziekten D. 1 en 2 zijn juist
Antwoord C is juist: HVZ Fenomenen samenhangend met insulineresistentie (centraal overgewicht, gestoorde fibrinolyse, atherogeen small dense LDL, laag HDL en hoog TG, hypertensie) geven vooral macrovasculaire schade met harde eindpunten die er echt toe doen: CVA s, hartinfarcten en perifeer arterieel vaatlijden.
Insulineresistentie én hyperglycemie dragen bij aan complicaties LIPIDEN IGT IFG Vroege diabetes Diabetes Centraal overgewicht Insulineresistentie Hyperglycemie ( -cell defect) RR 2-3 RR > > > Macrovasculaire complicaties Bloeddruk Macrovasculaire complicaties IGT = Impaired Glucose Tolerance IFG = Impaired Fasting Glucose Adapted from: Baron AD. J Invest Med 1996;44:406-12.Huang ES, et al. Am J Med 2001;111:633-642.
Glucoseregulatie met SU: wat zijn de echte (CV) feiten? 1. Bewijsvoering op harde eindpunten is niet robuust, eigenlijk flinterdun 2. Bij een BMI > 27 is een SU eigenlijk ongewenst, gezien de verwachte verdere gewichtstoename 3. SU werkt niet glucoseafhankelijk, heeft daarmee een verhoogde kans op hypoglycemie met reactief eetgedrag
Zijn hypo s eigenlijk wel (CV) relevant? A. Nee, ik zie ze bijna nooit, en denk dat het risico van een hypo alleen maar wordt ingezet om nieuwe middelen te promoten B. Ja, want (ook milde) hypo s leiden tot reactief eetgedrag met gewichtstoename, een belangrijke determinant voor HVZ en andere morbiditeit. C. Ja, want frequente hypo s zijn geassocieerd met cognitieve disfunctie en Alzheimer D. Ja, want ernstige hypoglycemie is geassocieerd met HVZ en zelfs sterfte E. Stellingen b+c+d zijn juist
Antwoord E is juist Hypo s kunnen al vroeg hongersensaties geven met reactief eetgedrag. Scherpe instelling met insuline/su leidt tot gewichtstoename. Obesitas verhoogt de kans op HVZ, arthrose en kanker (Ned T Diabetol 2010; 8: 27-34). Amerikaans onderzoek: ernstige hypo s verhogen kans op dementie (JAMA 2009; 301: 1565-72). ADVANCE & ACCORD: ernstige hypoglycemie is geassocieerd met HVZ en zelfs sterfte (N Engl J Med 2010; 363: 1410-18 & BMJ 2010; 340: b4909).
CVRM wat voegt metformine intrinsiek toe? Werking en effecten van metformine Metformine heeft geen significant effect op de bloeddruk Metformine verbetert de endotheelcelfunctie en de fibrinolyse, met een vertragend effect op de atherosclerose Metformine sensitiseert de lever (++), de spier (+) en het vet (+) voor insuline Metformine remt de glucoseafgifte door de lever Metformine vermindert overgewicht en voorkomt gewichtstoename tijdens insulinetherapie Metformine verlaagt de kans op macrovasculaire complicaties en vroege sterfte Metformine stimuleert de afgifte van GLP-1, en heeft daarmee een glucoseafhankelijke werking en synergie met GLP-1 remming
Metformin improves macrovascular outcome Secondary, macrovascular endpoint 1.00 0.95 Hazard ratio 0.90 Placebo Metformin 9% Metformin lowered CVR by 39% (p=0,02), from 15% tot 9 %. The absolute risk reduction was 6%. Number needed to treat (NNT) to prevent one macrovascular endpoint was 16 (Kooy A et al, Arch Int Med 2009; 169: 616-25; Kooy A et al, Ned Tijdschr Geneeskd 2009; 153: 1005-13). 0.85 15% 0 1 2 3 4 Follow-up (years)
Versuikerd LDL bij DM is extra toxisch: effectieve behandelopties 0-5 -10-15 20-25 -30-35 -40-45 -50-55 -60 10 mg 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg rosuvastatine atorvastatine simvastatine 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg pravastatine ezetimibe /simvastatine 10 mg 20 mg 40 mg 10/20 10/40 10/80 Adapted from Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620 629; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152 160
% CHD events Intensieve LDL reductie loont! Waar ligt de ondergrens? 10 y = 0,0599x 3,3952 R 2 = 0,09305 p = 0,0019 8 6 4 2 0 CARDS-P AFCAPS-S ASCOTS-S CARDS-S WOSCOPS-S ASCOTS-P WOSCOPS-P AFCAPS-P 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 LDL cholesterol (mmol/l) 30 y = 0,1629x 4,6776 R 2 = 0,9029 p < 0,0001 25 20 15 10 5 4S-P HPS-P 4S-S LIPID-P HPS-S CARE-P LIPID-S CARE-S PROVE-IT-PR PROVE-IT-PR 0 0.8 1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4 LDL cholesterol (mmol/l) Primaire preventie: Virtuele risico op CV ziekte wordt 0 bij een LDL = 1.5 mmol/l Secundaire preventie: Virtuele risico op CV ziekte wordt 0 bij een LDL = 0,8 mmol/l O Keefe, Jr. et al. JACC 2004;11:2142-2146
Relative Risk Risk of Ischemic Heart Disease Related to SBP and Microalbuminuria N=2,085; 10 year follow-up 6 5 4 Normoalbuminuria Microalbuminuria 3 2 1 0 SBP <140 SBP 140-160 SBP>160 Borch-Johnsen K, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 999;19(8):1992-1997. With permission from Lippincott Williams & Wilkins. Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org
De indicaties voor Acetylsalicylzuur 1. Patiënten met (doorgemaakt) arterieel vaatlijden (CVA, hartinfarct, perifeer arterieel vaatlijden), tenzij een indicatie bestaat voor coumarines (atriumfibrilleren, structurele hartafwijking) 2. Geen standaard indicatie voor alle patiënten met DM2 (NHG 2006) 3. Wel aanbevolen bij patiënten met DM2 + absoluut CVR > 10% in 10 jaar door de ADA, AHA en ACC (Pignone et al. J Am Coll of Cardiol 2010; 55: 2878-86)
Stellingen 1-5 (juist/onjuist) 1. Hypertensiebehandeling bij een 80-plusser heeft al binnen 2 jaar meerwaarde op harde eindpunten. 2. Zoutbeperking is alleen zinvol bij therapieresistente hypertensie. 3. Metformine verlaagt het CVR vooral via een effect op de vaatwand, onafhankelijk van de glucoseregulatie. 4. Elke patiënt met type 2 diabetes verdient aspirine! 5. Ernstige hypoglycemieën zijn geassocieerd met een hoger risico op dementie en hart- & vaatziekten.
De uitdaging bij CVRM anno 2011 Zoek de synergie en voorkom bijwerkingen! Streef naar zorg op maat in de behandelkeuzes Zoek steeds de indicatie, 0ok bij aspirine! CVRM anno 2011 Behandel de patiënt met een voldoende hoog AR CVR reductie: bewijskracht voor eindpunten die er toe doen! Juist ook bij de oudere Multifactoriële behandeling heeft grote meerwaarde