Cardiovasculair Risicomanagement: risicoreductie die er écht toe doet!

Cardiovasculair Risicomanagement: risicoreductie die er écht toe doet! Van wetenschappelijke concept naar praktische toepassing Dr. Adriaan Kooy, internist vasculair geneeskundige Ziekenhuis Bethesda & Bethesda Diabetes Research Centrum Hoogeveen

Disclosure belangen Dr. Adriaan Kooy is member of advisory boards of Astrazeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, MSD and Novo Nordisk. He is also lecturer in the field of diabetology and vascular medicine, being suppported by MSD and Astrazeneca. As a clinical investigator, he is (internationally) involved in several landmark trials.

Programma CVRM 1. Introductie met stellingen (kennistest) een praktische cursus aan de hand van een casus 2. CVRM de nieuwe uitgangspunten 3. Zoutloos zinvol of zinloos? 4. Hypertensie 1.Welke strategie verdient de voorkeur? 2.Therapieresistentie nieuwe uitdagingen 5. CVRM is veel breder dan hypertensiebehandeling 6. Huidige bewijskracht voor de eindpunten die er toe doen 7. Behandelstrategieën NNT en NNH 1.Synergie bij polyfarmacie 2.Praktische handreikingen 8. Afsluiting met stellingen voor de praktijk (bespreking kennistest)

Stellingen 1-5 (juist/onjuist) 1. Hypertensiebehandeling leidt bij een 65-plusser tot meer ARR van HVZ dan bij een jongere, en daarmee tot een lagere NNT om een CV gebeurtenis te voorkomen. 2. Zoutbeperking is alleen zinvol bij therapieresistente hypertensie. 3. Stoppen met roken verlaagt het risico op HVZ en de bloeddruk. 4. Bij essentiële hypertensie zijn de nieren een hypertensieve factor. 5. Metformine verlaagt niet de bloeddruk, maar verbetert de fibrinolyse en de endotheelcelfunctie, onafhankelijk van het effect op de glucoseregulatie.

Stellingen 6-10 (juist/onjuist) 6. Bij echte therapieresistente hypertensie is een aldosteronantagonist een goede keus. 7. De nachtelijke SBD voorspelt het CVR beter dan de waarde overdag. 8. Dosisverdubbeling van een statine geeft procentueel meer bijwerkingen dan LDL reductie. 9. Aspirine is geïndiceerd bij elke patiënt met DM2. 10. Eén op de tien patiënten met hypertensie is therapieresistent.

Stellingen 11-15 (juist/onjuist) 11. Laag gedoseerde logische combinaties zijn minder effectief en geven meer bijwerkingen dan hooggedoseerde bloeddruk verlagende monotherapie. 12. Hypoglycemieën kunnen negatief werken voor het CVRM. 13. Vanaf 115/75 mm Hg verdubbelt het risico op HVZ voor elke toename met 20/10 mm Hg (SBD/DBD). 14. Zoutbeperking (< 6 gram per dag) werkt ook goed voor de botmassa. 15. RAAS-demping + CCB scoort gunstig op vasculaire eindpunten ten opzichte van andere antihypertensieve combinaties.

CVRM de nieuwe uitgangspunten 1. CVRM is vooral een aangelegenheid in de eerste lijn 2. CVRM is geen getallengeneeskunde en ook geen conceptuele geneeskunde, maar impliceert risicopreventie die er echt toe doet 3. CVRM is onderbouwd door een toenemend aantal landmarktrials en meta-analyses 4. CVRM is zinvol vanaf een bepaald absoluut risiconiveau 5. CVRM is een multifactoriële en integrale behandelstrategie waarbij de NNT voor de hoogrisicopatiënt richting de één gaat

Nieuw in de landelijke richtlijn CVRM (1-3) 1. De CV risicotabel is gewijzigd: op ziekte én sterfte door HVZ in 10 jaar i.p.v. op CV sterfte alleen. 2. De nieuwe CV risicotabel heeft een gradering hoog ( 20%, rood), matig (10-20%, geel) en laag (<10%, groen) risico geënt op de kans op CV ziekte én sterfte in de komende 10 jaar. 3. Risicoschatting bij patiënten met DM of met RA is op basis van hun leeftijd + 15 jaar, als correctie voor het verhoogde CV risico inherent aan hun aandoening.

Nieuw in de landelijke richtlijn CVRM (4-6) 4. Ongeacht het risico wordt geadviseerd met medicatie te starten bij een SBD > 180 mm Hg en / of bij een TC/HDL > 8. 5. In het algemeen geldt als streefwaarde voor de SBD 140 mm Hg en voor LDL 2,5 mmol/l. 6. Bij primaire preventie is de regel LDL reductie met minstens 1 mmol/l verlaten, en wordt gestreefd bij voldoende CV risico naar een LDL < 2,5 mmol/l.

Nieuw in de landelijke richtlijn CVRM (7-9) 7. Bij de indicatie voor een cholesterolverlager wordt altijd gestart met simvastatine 40 mg. 8. Voorkeursmedicatie voor (klassen) antihypertensiva krijgt nieuwe aandacht op basis van onderscheidende resultaten in nieuwe trials. 9. De aparte medicamenteuze aanbevelingen voor de 1 ste lijn zijn komen te vervallen.

Variabelen voor het opstellen van het CV risicoprofiel Anamnese Lichamelijk onderzoek Laboratoriumonderzoek Leeftijd, geslacht, roken, familieanamnese HVZ (extra aandacht hiervoor bij allochtonen), voeding, alcohol, lichamelijke activiteit Systolische (!) bloeddruk, BMI, middelomtrek Lipidenspectrum (TC, HDL, nuchter LDL, nuchter TG), glucosegehalte, serum creatinine met geschatte GFR (MDRD), serum kalium, microalbumine, ECG (optioneel)

Vereenvoudiging aangrijpingspunten CVRM het topje van de metabole en vasculaire ijsberg Hypertensie Obesitas, prediabetes en diabetes Dislipidemie

1. RRR (verkregen uit goede trials) betekent pas echt iets bij de individuele patiënt als het AR hoog is 2. AR van een CVR patiënt wordt bepaald met tabellen (epidemiologische data met risicofactoren) 3. ARR = AR x RRR CVRM zinvol bij een hoog AR 4. NNT = 100% : ARR% = aantal behandelde patiënten nodig om een eindpunt te voorkomen (sterfte, CVA, e.a.) tijdens een omschreven behandelduur Welke RRR s kent u? Wat doen eigenlijk een statine, metformine, hypertensiebehandeling en aspirine via RRR? En wat maakt de afweging bij deze laatste soms zo complex? AR = absolute risico; ARR = absolute risicoreductie; CVR = cardiovasculair risico; NNT = number needed to treat; RRR = relatieve risicoreductie

Dhr. Elias, 56 jaar, vrachtwagenchauffeur Voorgeschiedenis 2000 hypertensie 2006 metabool syndroom met buikomvang 104 cm Medicatie Lisinopril 10 mg Hydrochloorthiazide 12,5 mg Anamnese Geen tijd voor beweging Wel zoutbeperking

Is zoutbeperking eigenlijk wel relevant? A. Nee, want zoutloos is zinloos als geen therapieresistente hypertensie in het spel is B. Ja, alleen bij hypertensie C. Ja, niet alleen bij hypertensie, want een hoge zoutinname geeft ook botontkalking D. Ja, niet alleen bij hypertensie, want een hoge zoutinname gaat ook gepaard met een verhoogde kans op maagkanker E. C en D zijn juist

Antwoord E is juist (richtlijn WHO anno 2012: www.worldactiononsalt.com)

CVRM 2011 - risicoreductie die er écht toe doet!

Welke zoutbeperking wordt aanbevolen? A. Minder dan 24 gram per dag B. Minder dan 18 gram per dag C. Minder dan 6 gram per dag D. Minder dan 1 gram per dag

Antwoord C is juist (richtlijn WHO anno 2012: www.worldactiononsalt.com)

Leefstijladviezen bij CVRM WHO 2012 1. Niet roken 2. Voldoende bewegen (30 minuten/dag stevig, 5x/week) 3. Zorg voor optimaal gewicht (BMI < 25 kg/m2) en middelomtrek (voor vrouwen < 80 cm, mannen < 94 cm) 4. Gezonde voeding: beperk verzadigd vet (<10%) en transvet (< 1%); 1-2 maal per week (vette) vis; minimaal 200 gram groente en twee stuks fruit per dag; zoutinname maximaal 6 gram per dag 5. Alcohol: vrouw maximaal 2, man maximaal 3 EH/dag

Dhr. Elias, 56 jaar, vrachtwagenchauffeur Patiënt komt op uw spreekuur en u meet een bloeddruk van 164 / 74 mm Hg met een pols van 80 SPM Wat vindt u van de bloeddruk? Welk behandelvoorstel doet u? A. U schrijft een nog strengere zoutbeperking voor B. U verhoogt de lisinopril naar 20 mg C. U voegt 5 mg amlodipine toe D. U voegt 50 mg metoprolol

Antwoord C is het aanbevolen, juiste antwoord RAAS-demper + calciumantagonist heeft grotere effectiviteit en minder bijwerkingen dan elk afzonderlijk hoog gedoseerd; deze combinatie is op harde eindpunten gunstiger dan RAAS-demper + thiazide (ACCOMPLISH, N Engl J Med 2008;359:2417-28) Grote meta-analyse (N=112.177): β-blokkade geeft 19% meer CVA s ten opzichte van andere antihypertensiva; 66% in de arm met β-blokkade gebruikte atenolol (Bangelore et al., J Am Coll Cardiol 2008; 52:1062-73).

ACCOMPLISH: voortijdig gestopt: ACE-i-CCB beter dan ACE-i-DIU N Engl J Med 2008;359:2417-28 Patiënten met hypertensie (gemiddeld 68 jaar) en HVZ en/of DM2 en/of nierfunctiestoornissen en/of LVH Follow up: 36 maanden (vroegtijdig beëindigd) Incidentie eindpunten 10% in 3 jaar Eindpunt (ACE-i-CCB bleek beter dan ACE-i-DIU) Hazard ratio (95% CI) Cardiovasculaire morbiditeit/mortaliteit* 0.80 (0.71 0.90) Cardiovasculaire morbiditeit/mortaliteit zonder coronaire revascularisatie 0.79 (0.68 0.92) * cardiovasculaire dood, (niet) fataal MI, (niet) fataal CVA, hospitalisatie voor onstabiele angina, en coronaire revascularisatie

Meerwaarde van ACE-i/ARB + CCB Complementair werkingsmechanisme Effectiviteit: 1+1 = meer dan 2. Bloeddrukreducties gemiddeld in maximale dosering tot 30/20 mm Hg. Tot 55% haalt de streefwaarde. Minder oedeem als bijwerking: de verhoogde hydrostatische druk in het capillaire vaatbed door een CCB (via precapillaire vaatverwijding oedeem) wordt weer verlaagd door de ACE-i/ARB (via postcapillaire vaatverwijding afname oedeem).

BHS/NICE guidelines 2006: de Britten kiezen opvallend vroeg voor een RAAS-demper + CCB in de beslisboom BHS: British Hypertension Society NICE: National Institute of Clinical Excellence NICE guideline 34 (Partial update of NICE guideline 18)

Conclusies combinatietherapieën in gerandomiseerde, gecontroleerde studies Combinatie Studie Patienten N Interventie Uitkomst ACE-i-DIU ADVANCE DM II 11.140 Perindopril/Indapamide vs placebo ACE-i-DIU HYVET Hypertensie en 3.800 Indapamide/Perindopril vs bejaard (> 80 jr) placebo ACE-i-DIU PROGRESS CVA 6.105 Perindopril/Indapamide vs placebo ACE-i-ARB ONTARGET Hoogrisico 25.620 Ramipril/Telmisartan vs ramipril of telmisartan ACEI-i-CCB vs ASCOT-BPLA Hypertensie 19.257 Amlodipine±perindopril vs BB-DIU Atenolol±thiazide ACEI-i-CCB vs ACE-DIU ACCOMPLISH Hypertensie 10.400 Benazepril/amlodipine vs benazepril/hctz ACE-i/DIU vermindert sterfte, coronaire en renale eindpunten DIU/ACE-i vermindert sterfte, hartfalen en beroertes ACE-i-DIU vermindert beroertes, CV sterfte, hartfalen en coronaire eindpunten Geen verbetering harde eindpunten, wel meer bijwerkingen CCB-ACEi vermindert t.o.v. BB- DIU: sterfte, beroertes, coronaire gebeurtenissen, nierziekte, perifeer vaarlijden, DM de novo ACE-i-CCB vermindert grotere CV gebeurtenissen (eerder gestopt) De combinatie ACE-i + CCB is op grond van deze data het gunstigst.

Meerwaarde combinatietherapieën bij hypertensie op vasculaire eindpunten: de hiërarchie 1. ACE-i CCB is beter dan BB DIU en dan ACE-i DIU 2. ACE-i DIU evenwel goede data versus placebo bij ouderen met hypertensie en DM2 3. BB DIU is minder goed dan ACE-i CCB, ongunstig metabool profiel 4. ACE-i ARB heeft als combinatie geen meerwaarde op vasculaire eindpunten met wel meer bijwerkingen dan ACE-i monotherapie Opmerkingen: Conclusies zijn gebaseerd op reducties van harde CV eindpunten: MI, CVA, mortaliteit en hartfalen; indapamide heeft ten opzichte van HCTH een metabole en waarschijnlijk ook een vasculaire meerwaarde.

ESH/ESC: ondergrens hypertensie Bloeddrukmeting SBD (mmhg) DBD (mmhg) Spreekkamer 140 90 Thuis- / zelfmeting 130-135 85 24-uurs / ambulant 125-130 80 Dag 130-135 85 Nacht 120 70

Epidemiologie Epidemiologische kenmerken hypertensie 1. Geen dichotomie maar continuüm van bloeddrukwaarden in de populatie met een normale verdeling 2. Prevalentie hypertensie varieert van 4% (18-29 jaar) tot 45% (> 60 jaar) 3. Veel lagere prevalentie bij primitieve stammen 4. Drempelwaarden voor een te behandelen hypertensie zijn de laatste jaren verder naar beneden bijgesteld vooral voor de hoogrisicopatiënten 5. Het CV risico stijgt met de bloeddruk ook in het traject onder de gemiddelde waarde van de bevolking 6. Een hypertensiepatiënt met een risico van 15% op coronair lijden binnen 10 jaar heeft een nog groter totaal CV risico (inclusief CVA s), oplopend tot 20-25%

Complicaties van hypertensie: eindorgaanschade Hypertensie

Cardiovascular Mortality Risk Increases as Blood Pressure Rises * 8 8x Cardiovascular Mortality Risk 7 6 5 4 3 2 1 0 4x 2x 115/75 135/85 155/95 175/105 Systolic/Diastolic Blood Pressure (mm Hg) * Measurements taken in individuals aged 40 69 years, beginning with a blood pressure of 115/75 mm Hg. Lewington S, et al. Lancet. 2002;360:1903-1913; Chobanian AV, et al. JAMA. 2003;289:2560-2572. Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org

Impact of High-Normal Blood Pressure on Risk of Major Cardiovascular Events * in Men Cumulative Incidence of Major Cardiovascular Events (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 Time (Years) Blood Pressure: High-Normal 130 139/85 89 mm Hg Normal 120 129/80 84 mm Hg Optimal <120/80 mm Hg *Defined as death due to cardiovascular disease or as having recognized myocardial infarction, stroke, or congestive heart failure. Vasan RS. N Engl J Med. 2001;345:1291-1297. Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org

Hypertension Treatment Effect Mirrors Observational Data 12 Incidence of cardiovascular disease 10 8 6 4 2 0 120 140 160 180 200 220 Systolic blood pressure (mmhg) Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org

Relative Risk for Coronary Heart Disease Odds ratios and 95% confidence intervals Veterans Administration, 1967 Veterans Administration, 1970 Hypertension Stroke Study, 1974 USPHS Study, 1977 EWPHE Study, 1985 Coope and Warrender, 1986 SHEP Study, 1991 STOP-Hypertension Study, 1991 MRC Study, 1992 Syst-Eur Study, 1997 Total 0.79 (0.69 to 0.90) 0 0.5 1 1.5 2 Active treatment better than placebo Reprinted from He J, et al. Am Heart J. 1999; 138:211-219, with permission from Elsevier. Active treatment worse than placebo Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org

Relative Risk for Stroke Odds ratios and 95% confidence intervals Veterans Administration, 1967 Veterans Administration, 1970 Hypertension Stroke Study, 1974 USPHS Study, 1977 EWPHE Study, 1985 Coope and Warrender, 1986 SHEP Study, 1991 STOP-Hypertension Study, 1991 MRC Study, 1992 Syst-Eur Study, 1997 0.63 (0.55 to 0.72) Total Reprinted from He J, et al. Am Heart J. 1999; 138:211-219, with permission from Elsevier. 0 0. 5 1 1.5 2 Active treatment Active treatment better than placebo worse than placebo Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org

Overzicht combinatietherapieën versus placebo: meerwaarde op harde eindpunten Jaar Studie N Patiënt kenmerken Significante eindpuntreductie Gebruikte combinatie 2001 6.105 TIA/CVA CVA MI Hartfalen 2007 11.140 DM2 Nierinsufficientie Coronaire events Totale mortaliteit ACEi + indapamide ACEi + indapamide 2008 3.845 HT en > 80 jaar Totale mortaliteit CVA Indapamide + ACEi PROGRESS Lancet. 2001;358:1033-1041 ADVANCE Lancet 2007; 370:829-40 HYVET N Engl J Med 2008;358 Cardiovasculair Risicomanagement: risicoreductie die er écht toe doet!

Hypertensie behandelingsindicatie: hoe complex is de bewijskracht? Meta-analytische conclusies 1. Vanaf 115/75 mm Hg verdubbelt het risico op HVZ voor elke toename van de bloeddruk met 20/10 mm Hg (SBD/DBD) 2. Elke initiële 2 mm Hg daling in de SBD geeft een 7% risicoreductie voor sterfte aan HVZ en 10% risicoreductie voor sterfte aan beroertes 3. Bij 50-plussers is een SBD > 140 mm Hg een belangrijkere risicofactor dan de DBD 4. Onvoldoende behandelde hypertensie vergroot de kans op HVZ met acute gebeurtenissen (CVA, AMI, amputaties) en chronisch orgaanfalen (hart, hersenen, ogen, nieren) 5. Ook de bejaarde heeft baat bij hypertensiebehandeling met trend tot uitstel van sterfte 6. Hypertensiebehandeling kan niet vroeg genoeg ingezet worden bij hoogrisico patiënten

Schatting van het CV risico met de bloeddruk (risico HVZ voor de komende 10 jaar) Aantal andere risicofactoren en comorbiditeit Bloeddruk (mm Hg) systolisch (s) en diastolisch (d) Normaal S 120-129 D 80-84 0 Gemiddeld risico Hoog normaal S 130-139 of D 85-89 Gemiddeld risico Graad 1 hypertensie S 140-159 of D 90-99 Graad 2 hypertensie S 160-179 of D 100-109 Graad 3 hypertensie S 180 of D 110 < 15 % 15 20 % > 20% 1 2 < 15 % < 15 % 15 20 % 15 20 % > 30 % 3 of metabool syndroom of DM of orgaanschade vasculaire ziekte, zoals post infarct 15 20 % 20 30 % 20 30 % 20 30 % > 30 % 20 30 % > 30% > 30 % > 30 % > 30 % Additionele risicofactoren: leeftijd (man > 55 jaar; vrouw > 65 jaar); roken; dislipidemie (LDL > 3,0; HDL < 1,0 (man), < 1,2 (vrouw); TG > 1,7) ; nuchtere glucose 5,6 6,9; positieve familieanamnese HVZ; buikomvang > 102 cm (man), > 88 cm (vrouw) Orgaanschade: LVH; IMT > o,9 mm; carotis-femorale drukgolfsnelheid > 12 m/s; E/A index < 0,9; GFR 50-60 ml/min; microalbuminurie Vasculaire ziekte: CVA, CHZ, nierziekte, GFR < 50 ml/min; macroalbuminurie; perifeer vaatlijden; hypertensiefundus graad 3-4

Het gefundeerde behandelingsadvies anno 2012 Aantal andere risicofactoren en comorbiditeit Bloeddruk (mm Hg) systolisch (s) en diastolisch (d) Normaal S 120-129 D 80-84 0 Geen bloeddruk interventie Hoog normaal S 130-139 of D 85-89 Geen bloeddruk interventie Graad 1 hypertensie S 140-159 of D 90-99 Leefstijlaanpassing + overweeg na enkele maanden medicatie Graad 2 hypertensie S 160-179 of D 100-109 Leefstijlaanpassing + na enkele maanden medicatie Graad 3 hypertensie S 180 of D 110 Onmiddellijk medicatie + leefstijlaanpassing 1 2 Leefstijlaanpassing Leefstijlaanpassing Leefstijlaanpassing + na enkele maanden medicatie Leefstijlaanpassing + na enkele maanden medicatie Onmiddellijk medicatie + leefstijlaanpassing 3 of DM orgaanschade Leefstijlaanpassing Medicatie + leefstijlaanpassing Medicatie + leefstijlaanpassing Medicatie + leefstijlaanpassing Onmiddellijk medicatie + leefstijlaanpassing Vasculaire ziekte, zoals post infarct Medicatie + leefstijlaanpassing Onmiddellijk medicatie + leefstijlaanpassing Onmiddellijk medicatie + leefstijlaanpassing Onmiddellijk medicatie + leefstijlaanpassing Onmiddellijk medicatie + leefstijlaanpassing

Blood Pressure Reductions Resulting from Various Lifestyle Modifications Trials of Hypertension Prevention Phase I 1 Systolic Blood Pressure Diastolic Blood Pressure Net Mean Change in Blood Pressure (mm Hg) 0-1 -2-3 -4-5 Weight Loss Reduced Sodium Added Calcium Added Potassium Measures* 5.67 kg 58.45 mmol/24 h 1.22 mmol/24 h 44.4 mmol/24 h *All values are averages and are statistically significant at P < 0.01. Trials of Hypertension Prevention Collaborative Research Group. JAMA. 1992;267:1213-1220. Copyright 1992, American Medical Association. All rights reserved. Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org

Regular Aerobic Exercise Lowers Blood Pressure in Adults with Mild to Moderate Hypertension* Control Group Exercise Group 170 160 Systolic Blood Pressure 110 Diastolic Blood Pressure mm Hg 150 140 130 120 mm Hg 100 90 80 110 141.2 144.4 136.2 137.9 137.6 131.3 Baseline Week 6 Week 10 *Values are expressed as the mean ± standard deviation. P < 0.05 vs. baseline; P < 0.001 vs. baseline. Tsai JC, et al. Clin Exp Hypertens. 2004;26:255-265. 70 94.9 95.2 96.2 92.0 98.9 88.9 Baseline Week 6 Week 10 Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org

Behandeling op geleide van 10-jaars CV sterfterisico SCORE tabel 2006-2010 Een complexe richtlijn: hoe gaat u om met een hoogrisico patiënt van 40 jaar?

Risicotabel uit CVRM richtlijn: 10-jaarskans op CV ziekte én sterfte voor patiënten zonder HVZ CVRM 2011 - risicoreductie die er écht toe doet!

Eerst de goede diagnose, dan de therapie: waaraan moet een correcte RR-meting voldoen? Voorwaarde 1. Tenminste 5 minuten rust Toename met 12/6 2. Patiënt zit met steun in de rug Toename met 6/8 3. Manchet op midsternaal niveau Toe- of afname 4. Correcte manchetgrootte Toe- of afname 5. Centrum luchtblaas op arterie Toename met 6/4 Effect op bloeddruk (mm Hg, S/D) als niet wordt voldaan aan de voorwaarde 6. Rustige deflatie Toename SBD en afname DBD 7. Bij te hoge bloeddruk: drie metingen met 1 minuut interval Toename Hypertension 2005;45:142 J Hypertens 2005;23:697 Can J Card 2007; 23;529

Impact of Blood Pressure Reduction on Mortality in Diabetes Trial Conventional care Intensive care Risk reduction P-value UKPDS 154/87 144/82 32% 0.019 HOT 144/85 140/81 66% 0.016 Mortality endpoints are: UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) diabetes related deaths Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study cardiovascular deaths in diabetics Turner RC, et al. BMJ. 1998;317:703-713. Hansson L, et al. Lancet. 1998;351:1755 1762. Slide Source Hypertension Online www.hypertensiononline. org

Therapieresistente hypertensie: hoe complex is de resistentie? 1. Definitie 2. Epidemiologie 3. Oorzaken 4. Differentiatie en detectie 5. Casus en behandelingsoverwegingen

Therapieresistente hypertensie Salles GF, Cardoso CR, Muxfeldt ES. Prognostic influence of office and ambulatory blood pressures in resistant hypertension. Arch Intern Med 2008; 168: 2340-6. Definitie: hypertensie (SBD 140 en/of DBD 90) ondanks leefregels en drie bloeddrukverlagende middelen, inclusief een diureticum. Prevalentie: Eén op de vier patiënten met hypertensie heeft therapieresistente hypertensie.

Oorzaken therapieresistente hypertensie Categorie Oorzaken Voorbeelden / opmerkingen Echte resistentie Miskende secundaire hypertensie Cave hyperaldosteronisme! Pseudoresistentie Hoge zoutinname Bloeddrukverhogende comedicatie Verhoogde sympathicusactiviteit Overmatig alcoholgebruik Obesitas Therapieontrouw / onderdosering Wittejasseneffect Verkeerde meettechniek de pil, sympathicomimetica, steroïden, EPO, NSAID s, cyclosporine, amfetamine Succesvolle renale sympathische zenuwablatie (Krum et al, 2009) te kleine bloeddrukmanchet

Secundaire hypertensie miskend? Factoren en diagnoses 1. Dieetfactoren: drop en zoutinname 2. de pil, sympathicomimetica, steroïden, EPO, NSAID s, cyclosporine, amfetamines 3. Ziekte van Cushing, hypercortisolisme 4. Hyperaldosteronisme (tot circa 10% bij therapieresistente hypertensie!) en andere vormen van overmaat mineralocorticoïden 5. Feochromocytoom 6. Renovasculaire hypertensie 7. Chronische nierziekten 8. Coarctatio aortae 9. Slaapapneusyndroom 10. Hyperthyreoïdie

Differentiatie en detectie: het 24-uurs profiel Salles GF, Cardoso CR, Muxfeldt ES. Prognostic influence of office and ambulatory blood pressures in resistant hypertension. Arch Intern Med 2008; 168: 2340-6. De la Sierra A et al. Prevalence and factors associated with circadian blood pressure patterns in hypertensive patients. Hypertension 2009; 53: 466-72. De gemiddelde 24 uurs bloeddruk is een betere voorspeller van HVZ dan een spreekkamerbloeddruk Echte TR hypertensie (24 uursmeting) is een veel krachtigere voorspeller van HVZ dan wittejassen-tr hypertensie Nachtelijke bloeddrukwaarden voorspellen HVZ en sterfte beter dan alle andere waarden (De la Sierra et al., n = 42.947)

Echte therapieresistentie voorspelt HVZ (Salles et al. Arch Intern Med 2008; 168: 2340-6)

Ambulante en spreekuurbloeddruk in Systeur (Staessen, JAMA 1999) nachtelijke systolische waarden voorspellen het krachtigst

Indicaties voor 24 uurs ABPM 1. Verdenking witte jassen hypertensie 2. Gemaskeerde hypertensie 3. Therapieresistente hypertensie 4. Grote variatie in gemeten spreekkamerwaarden 5. Verdenking op hypotensieve episoden 6. Nachtelijke hypertensie 7. Borderline hypertensie 8. Kortom: geen hypertensiebehandeling zonder ABPM!

CVRM is veel breder dan hypertensiebehandeling Andere aangrijpingspunten: 1. Dislipoproteïnemie 2. Glucotoxiciteit 3. Gestoorde fibrinolyse en endotheeldisfunctie 4. Microalbuminurie 5. Metabole status vanuit het orgaanvet 6. Ontremde lipolyse 7. Atherothrombose Via leefstijlinterventie en medicatie hoe ver gaan we?

Dhr. Elias, 56 jaar, vrachtwagenchauffeur Voorgeschiedenis 2000 hypertensie 2006 metabool syndroom met buikomvang 104 cm 2010 DM2 Medicatie Perindopril 5 mg + Amlodipine 5 mg Indapamide 2,5 mg (NHG 2006 en FTK 2011: HCTH of chloorthalidon. Thiazide; goede harde eindpunten in recente trials;) Glimepiride 2 mg Anamnese Patiënt klaagt over verdere gewichtstoename en hypo s bij inspanning Plast overdag wat meer en krijgt last van duizeligheid bij opstaan Wat wilt u weten?

Dhr. Elias, 56 jaar, vrachtwagenchauffeur Lichamelijk onderzoek Bloeddruk 166/70 Pols 80 BMI 33 Orthostase + Pulsaties (l/r) DP -/+ en TP -/+ Monofilament gda Oedeem geen Aanvullend onderzoek N blds 10,8 Na 132 HbA1c 75 K 3,6 LDL 3,4 MDRD 54 HDL 0,9 A/C 4,8 TG 2,0 ECG LVH urinezuur 0,60 E/A 0,6 li Wat valt u op bij Elias? Hoe hoog schat u zijn CVR?

Dhr. Elias, 56 jaar, vrachtwagenchauffeur Glucotoxiciteit (HbA1c = 75 mmol/mol = 9,0 %Hb) Afwijkingen passend bij insulineresistentie (laag HDL, hoog LDL, hoog TG, hoog urinezuur, hypertensie) Aanhoudend hoge polsdruk (166-70 = 96) duidt op arteriële stijfheid van een atherosclerotisch vaatstelsel Sterk verhoogd CVR: de absolute kans op een CV gebeurtenis binnen 10 jaar is duidelijk groter dan 30%!

Schatting van het CV risico met de bloeddruk (risico HVZ voor de komende 10 jaar) Aantal andere risicofactoren en comorbiditeit Bloeddruk (mm Hg) systolisch (s) en diastolisch (d) Normaal S 120-129 D 80-84 0 Gemiddeld risico Hoog normaal S 130-139 of D 85-89 Gemiddeld risico Graad 1 hypertensie S 140-159 of D 90-99 Graad 2 hypertensie S 160-179 of D 100-109 Graad 3 hypertensie S 180 of D 110 < 15 % 15 20 % > 20% 1 2 < 15 % < 15 % 15 20 % 15 20 % > 30 % 3 of metabool syndroom of DM of orgaanschade vasculaire ziekte, zoals post infarct 15 20 % 20 30 % 20 30 % 20 30 % > 30 % 20 30 % > 30% > 30 % > 30 % > 30 % Additionele risicofactoren: leeftijd (man > 55 jaar; vrouw > 65 jaar); roken; dislipidemie (LDL > 3,0; HDL < 1,0 (man), < 1,2 (vrouw); TG > 1,7); nuchtere glucose 5,6 6,9; positieve familieanamnese HVZ; buikomvang > 102 cm (man), > 88 cm (vrouw) Orgaanschade: LVH; IMT > o,9 mm; carotis-femorale drukgolfsnelheid > 12 m/s; E/A index < 0,9; GFR 50-60 ml/min; microalbuminurie Vasculaire ziekte: CVA, CHZ, nierziekte, GFR < 50 ml/min; macroalbuminurie; perifeer vaatlijden; hypertensiefundus graad 3-4

Welke schade ontstaat vooral door hoge bloedsuikers? A. Nefropathie B. Retinopathie C. Hart- en vaatziekten D. 1 en 2 zijn juist

Antwoord D is juist: nefropathie en retinopathie Glucotoxiciteit geeft vooral microvasculaire schade.

Welke schade ontstaat vooral door centraal overgewicht en insulineresistentie? A. Nefropathie B. Retinopathie C. Hart- en vaatziekten D. 1 en 2 zijn juist

Antwoord C is juist: HVZ Fenomenen samenhangend met insulineresistentie (centraal overgewicht, gestoorde fibrinolyse, atherogeen small dense LDL, laag HDL en hoog TG, hypertensie) geven vooral macrovasculaire schade met harde eindpunten die er echt toe doen: CVA s, hartinfarcten en perifeer arterieel vaatlijden.

Insulineresistentie én hyperglycemie dragen bij aan complicaties LIPIDEN IGT IFG Vroege diabetes Diabetes Centraal overgewicht Insulineresistentie Hyperglycemie (β-cell defect) RR 2-3 RR > > > Macrovasculaire complicaties Bloeddruk Microvasculaire complicaties IGT = Impaired Glucose Tolerance IFG = Impaired Fasting Glucose Adapted from: Baron AD. J Invest Med 1996;44:406-12.Huang ES, et al. Am J Med 2001;111:633-642.

Dhr. Elias, 56 jaar, vrachtwagenchauffeur Ontegenzeggelijk: elke DM2 (met LDL > 2,5) verdient een statine, bij macrovasculaire complicaties zelfs al vanaf een LDL van 1,7 mmol/l SU als eerste middel is onlogisch (NHG 2013): metformine is de eerste medicatiekeuze bij DM2. Wat is de vervolgstap bij falen monotherapie metformine (NHG 2013)?

NHG standaard DM2 anno 2013 Stap 1 Stap 2 Stap 3 start met metformine voeg een SU (bij voorkeur gliclazide) toe voeg NPH insuline 1dd toe Bij nachtelijke hypoglykemieën kan worden overgestapt op een lang werkende insuline analoog. Breid insulinetherapie op indicatie uit met maaltijd insuline. Bij bezwaren tegen één van bovenstaande middelen (bijwerkingen, contraindicaties), dienen eerst de andere twee te worden ingezet. Bij een volgende stap kan een keuze gemaakt worden uit repaglinide, acarbose, DPP-4 remmers, GLP-1 agonisten en pioglitazon. De NHG doet nog geen aanbeveling voor SGLT2-remmers.

Dhr. Elias, 56 jaar, vrachtwagenchauffeur Een SU wat zijn de onomstreden feiten? 1. Bewijsvoering op harde eindpunten is niet robuust, maar decennia ervaring wijst op goede veiligheid. 2. Gliclazide is de SU van keuze vanwege de relatief gunstige CV eindpunten in open label onderzoek ten opzichte van glyburide. 3. Gliclazide heeft (t.o.v. andere SU s) minder (hypo)risico s bij een nierfunctiestoornis omdat het vooral via de lever wordt geklaard. 4. SU geeft doorgaans gewichtstoename. 5. SU werkt niet glucoseafhankelijk, heeft daarmee een verhoogde kans op hypoglycemie met reactief eetgedrag.

Zijn hypo s eigenlijk wel (CV) relevant? A. Nee, ik zie ze bijna nooit, en denk dat het risico van een hypo alleen maar wordt ingezet om nieuwe middelen te promoten B. Ja, want (ook milde) hypo s leiden tot reactief eetgedrag met gewichtstoename, een belangrijke determinant voor HVZ en andere morbiditeit. C. Ja, want frequente hypo s zijn geassocieerd met cognitieve disfunctie en Alzheimer D. Ja, want ernstige hypoglycemie is geassocieerd met HVZ en zelfs sterfte E. Stellingen b+c+d zijn juist

Antwoord E is juist Hypo s kunnen al vroeg in de alarmfase hongersensaties geven met al reactief eetgedrag bij de prehypo. Scherpe instelling met insuline en/of SU leidt tot gewichtstoename. Obesitas verhoogt de kans op HVZ, arthrose en kanker (Ned T Diabetol 2010; 8: 27-34). Amerikaans onderzoek: ernstige hypo s verhogen kans op dementie (JAMA 2009; 301: 1565-72. ADVANCE & ACCORD: ernstige hypoglycemie is geassocieerd met HVZ en zelfs sterfte (N Engl J Med 2010; 363: 1410-18 & BMJ 2010; 340: b4909).

Vergen harde eindpunten altijd een lange behandeltermijn? Acute risicofactoren kunnen gezien de bekende studiedata direct een CV impact hebben Voorbeelden: sympathicusactivatie door ernstige hypoglycemieën hypertensieve episode bij hoogrisicopatiënt Behandelstrategieën gericht op acute risicofactoren bij hoogrisicopatiënten kunnen al invloed hebben op relatief korte termijn nader onderzoek is nodig om dit verder te kwantificeren.

Dhr. Elias, 56 jaar vrachtwagenchauffeur Decursus: SU gestaakt ivm gewichtstoename en hypoglycemie tijdens lange rit voor internationaal transport (gestart met een DPP4-remmer); metformine 2dd 1000 mg + sitagliptine 100 mg + simvastatine 40 mg naast perindopril 5 mg + amlodipine 5 mg + indapamide 2,5 mg zoutbeperking tot 5 gram per dag meer gaan fietsen (3x per week 1 uur) Bij de nieuwe jaarcontrole heeft u de volgende bevindingen: RR 145/60 pols 76R BMI 28 buikomvang 104 cm HbA1c 60 mmol/mol, nuchtere glucose 7,5 mmol/l LDL 2,7 mmol/l, A/C 5,8 mmol/mg Vragen: 1. Wat doet metformine feitelijk in het CVRM? 2. Wat adviseert NHG 2011 rond het lipidenbeleid voor deze patiënt? 3. Wat doet u aan de microalbuminurie? Heeft dat echt zin?

Dhr. Elias, 56 jaar vrachtwagenchauffeur Metformine vertraagt de atherosclerose via meerdere aangrijpingspunten (welke?) en heeft gunstige harde eindpunten (NNT macrovasculair binnen 4 jaar en 4 maanden?) NHG 2011: LDL < 2,5 mmol/l via ophoging statine / krachtigere statine / toevoeging resorptieremmer Microalbuminurie is een onafhankelijke risicofactor voor HVZ en voor nierschade. U verhoogt de perindopril tot 10 mg mede op geleide van de MDRD

Metformine: hoeksteen in de behandeling meer dan glucoseregulatie alleen Werking en effecten van metformine Metformine heeft geen significant effect op de bloeddruk Metformine verbetert de endotheelcelfunctie en de fibrinolyse, met een vertragend effect op de atherosclerose Metformine vergroot de gevoeligheid in de lever (++), de spier (+) en het vet (+) voor insuline Metformine remt de glucoseafgifte door de lever Metformine vermindert overgewicht en voorkomt gewichtstoename tijdens insulinetherapie Metformine verlaagt de kans op macrovasculaire complicaties en vroege sterfte Metformine stimuleert de afgifte van GLP-1, en heeft daarmee een glucoseafhankelijke werking en synergie met DPP-4 remming

Metformin improves macrovascular outcome 1.00 0.95 Secondary, macrovascular endpoint Metformin Metformin lowered CVR by 39% (p=0,02), from 15% tot 9 %. The absolute risk reduction was 6%. Number needed to treat to prevent one macrovascular endpoint was 16. HR 0.90 Placebo 0.85 0 1 2 3 4 Follow-up (years)

29 mei 2010

29 mei 2010

Behandelopties en effectiviteit LDL reductie 0-5 -10-15 20-25 -30-35 -40-45 -50-55 -60 10 mg 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg rosuvastatine atorvastatine simvastatine 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg pravastatine ezetimibe /simvastatine 10 mg 20 mg 40 mg 10/20 10/40 10/80 Adapted from Goldberg AC et al Mayo Clin Proc 2004;79:620 629; Jones PH et al Am J Cardiol 2003;92:152 160

Intensieve LDL reductie loont! Waar ligt de ondergrens? % CHD events 10 y = 0,0599x 3,3952 R 2 = 0,09305 p = 0,0019 8 6 4 2 0 CARDS-P AFCAPS-S ASCOTS-S CARDS-S WOSCOPS-S ASCOTS-P WOSCOPS-P AFCAPS-P 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 LDL cholesterol (mmol/l) 30 y = 0,1629x 4,6776 R 2 = 0,9029 p < 0,0001 25 20 15 10 5 4S-P HPS-P 4S-S LIPID-P HPS-S CARE-P LIPID-S CARE-S PROVE-IT-PR PROVE-IT-PR 0 0.8 1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4 LDL cholesterol (mmol/l) Primaire preventie: Virtuele risico op CV ziekte wordt 0 bij een LDL = 1.5 mmol/l Secundaire preventie: Virtuele risico op CV ziekte wordt 0 bij een LDL = 0,8 mmol/l O Keefe, Jr. et al. JACC 2004;11:2142-2146

LDL: 1.8 mmol/l versus 1.5 mmol/l IMPROVE IT 2014 78 CVRM 2011 - risicoreductie die er écht toe doet!