Welke belangrijke ontwikkelingen zijn er op het gebied van lokale behandeling van het pancreascarcinoom?

Transcriptie

1 Welke belangrijke ontwikkelingen zijn er op het gebied van lokale behandeling van het pancreascarcinoom? Laurien Vroomen, arts-onderzoeker Afdeling Radiologie & Nucleaire Geneeskunde Vumc Amsterdam

2 Introductie In het algemeen: Een van de meest agressieve kankersoorten (5jr overleving ±8%). Wereldwijde incidentie neemt toe (> pt/jaar) 30% locally advanced pancreascarcinoom (LAPC) Mediane overleving van LAPC is ± 12 mnd 2

3 Ablatie van het pancreas: Irreversibele electroporatie (IRE) 5 studies Stereotactische ablatieve radiotherapie (SABR) 16 studies Radiofrequente ablatie (RFA) 6 studies Microwave ablatie (MWA) 2 study Cryoablatie 2 study High-intensity focused ultrasound (HIFU) 10 studies Iodine studies Photodynamische therapie (PDT) 1 study 1 Keane MG et al. Systematic review of novel ablative methods in locally advanced pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2014;20: Rombouts SJ et al. Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer. Br J Surg Feb;102(3): Scheffer HJ et al. Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in the clinical setting: a systematic review of safety and efficacy. J Vasc Interv Radiol Jul;25(7): Ruarus AH et al. Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Review of Local Ablative Therapies. Cancers Jan 10;10(1). 3

4 Irreversibele electroporatie (IRE) 4

5 IRE: Basisprincipes en techniek Geschiedenis 80-er jaren veel onderzoek naar reversibele elektroporatie om medicijnen via kleine microperforaties cel in te krijgen (elektrochemotherapie) Als vervelende bijwerking zone van onherstelbare schade irreversibele elektroporatie 5

6 IRE: Basisprincipes en techniek Algemeen: Meerdere korte elektrische pulsen (tot 3.000V) Membraanschade Apoptose 6

7 IRE: Basisprincipes en techniek Elektron microscopische afbeelding van nanoporiën veroorzaakt door IRE Lee EW, Wong D, Prikhodko SV, Perez A, Tran C, Loh CT, et al. Electron microscopic demonstration and evaluation of irreversible electroporation induced nanopores on hepatocyte membranes. J 7 Vasc Interv Radiol. 2012;23:

8 IRE: Basisprincipes en techniek Theoretische voordelen: Alle cellen binnen behandelde zone sterven! Raamwerk van relatief celarme (bind)weefsels blijft intact Hierdoor minder complicaties zoals occlusies van bloedvaten en galwegen, nabloedingen of lekkage uit galwegen, urinewegen en darmen. Bloedtoevoer blijft deels behouden, waardoor relatief snelle regeneratie van tubulaire structuren (bloedvaten, galwegen, darmen en zenuwen) Geen last van heat-sink behandeling mogelijk van tumoren in/nabij vitale structuren zoals.. bloedvaten, galwegen, urinewegen, darmen en zenuwen 8

9 IRE: Basisprincipes en techniek Algehele anesthesie + spierverslappers Approach: - open or percutaneous - US- or CT-guided 9

10 IRE: Basisprincipes en techniek ECG-gating Thomson KR, Cheung W, Ellis SJ, Federman D, Kavnoudias H, Loader-Oliver D, Roberts S, Evans P, Ball C, Haydon A. J Vasc Interv Radiol May;22(5): Investigation of the safety of irreversible electroporation in humans. J Vasc Interv Radiol May; 22(5):

11 Film 11

12 IRE: Basisprincipes en techniek 12

13 IRE van LAPC Irreversible electroporatie (IRE) 5 studies Mortaliteit = 0-4% (2% veroorzaakt door IRE) Complicaties: - open 14-33% - percutaan 9% gastro-intestinale bloedingen, pancreatitis, duodenale or pancreatische lekkage, gallekkage en (progressie van) portale thrombose Overleving: (!) mnd 3 Scheffer HJ, et al. Irreversible electroporation for nonthermal tumor ablation in the clinical setting: a systematic review of safety and efficacy. J Vasc Interv Radiol Jul;25(7): Narayanan G, Hosein PJ, Arora G, et al. Percutaneous irreversible electroporation for downstaging and control of unresectable pancreatic adenocarcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2012;23(12): Philips P, Hays D, Martin RCG. Irreversible electroporation ablation (IRE) of unresectable soft tissue tumors: learning curve evaluation in the first 150 patients treated. Zhang Z, ed. PLoS One. 2013;8(11):e Mansson C, Bergenfeldt M, Brahmstaedt R, Karlson B-M, Nygren P, Nilsson A. Safety and preliminary efficacy of ultrasound-guided percutaneous irreversible electroporation for treatment of localized pancreatic cancer. Anticancer Res. 2014;34: Paiella S, et al. Safety and Feasibility of Irreversible Electroporation (IRE) in Patients with Locally Advanced Pancreatic Cancer: Results of a Prospective Study. Dig Surg. 2015;32(2): Martin RC 2nd et al. Treatment of 200 Locally Advanced (Stage III) Pancreatic Adenocarcinoma Patients With Irreversible Electroporation: Safety and Efficacy. Ann Surg Sep;262(3):

14 Overleving de ervaring in Amsterdam AMC - IMPALA VUmc - PANFIRE + FOLFIRINOX in all 15 Open IRE OS 16.0 maanden + FOLFIRINOX n=10 + gemcitabin n=3 + No chemo n=12 Percutane IRE OS 17.0 maanden Abla%on of locally advanced pancrea%c carcinoma by open irreversible electropora%on: results of the phase I/II IMPALA-study. Vogel, et al. Ann Surg Oncol Sep;24(9): Abla%on of locally advanced pancrea%c carcinoma by percutaneous irreversible electropora%on: results of the phase I/II PANFIRE-study. Scheffer et al. Radiology Feb; 282(2):

15 Overleving de ervaring in de VS LOUISVILLE MIAMI Open IRE OS 23.9 maanden Treatment of 200 Locally Advanced (Stage III) Pancrea%c Adenocarcinoma Pa%ents With Irreversible Electropora%on: Safety and Efficacy. MarFn, et al. Annals of Surgery. 262(3): , September Percutane IRE OS 27.0 maanden Percutaneous Image-Guided Irreversible Electropora%on for the Treatment of Unresectable, Locally Advanced Pancrea%c Adenocarcinoma. Narayanan, et al. J Vasc Interv Radiol Mar;28(3):

16 Irreversible electroporation Rood: Tatoeage Groen: Huidafwijking agv blikseminslag 16

17 Irreversible electroporation Lichtenberg phenomenon 17

18 Stereotactische ablatieve radiotherapie (SBRT) 18

19 SBRT voor LAPC SBRT 16 studies Effectiviteit hoger met biologische dosis > 70 Gy (control, survival) Complicaties (graad 3): 12.5% (acuut) en 22.3% (laat) Bloedingen, stricturen, perforaties Lokale controle: 40-89% Overleving: mnd vanaf diagnose mnd vanaf SBRT 1 Krishnan S, et al, IJROBP, De Bari Berardino, et al; Crit Reviews in Oncol and Hematol,

20 MR-geleide SABR (MRIdian) 20

21 SMART StereotacFc MR-guided AdapFve RadiaFon Therapy Hoge dosis / fracfe (hoge biologische dosis) Nauwkeurige posifonering van de pt Plan van de dag op basis van de huidige anatomie

22 Routine CT zonder iv. contrast: Markers nodig! Beeld op MRIdian (0.35 Tesla): Tumor waarneembaar zonder markers

23 MR-guided tumor setup Adaptive planning Online guidance Gated delivery (markerless)

24 MR-guided tumor setup Adaptive planning Online guidance Gated delivery (markerless) 80% of precripfon dose 50% of precripfon dose

25 PaFent-controlled breath-hold gated RT

26 MR-guided tumor setup Adaptive planning Online guidance Gated delivery (markerless)

27 27

28 Doelstelling: FOLFIRINOX + IRE vs FOLFIRINOX + SABR Primaire uitkomstmaat: Progressie-vrije overleving Secundaire uitkomstmaten: (S)AE, Quality of life evaluatie (EORTC QLQ-C30 & QLQ, PAN26), CA19.9, Immunomodulatie Tertiaire uitkomstmaat: Overall survival

29 29

30 30

31 Radiofrequente ablatie (RFA) 31

32 RFA voor LAPC Radiofrequente ablatie (RFA) Experimentele dierstudie: - Bepaling ideale settings procedure - Veiligheidsmarge t.o.v. vitale structure Voor RFA Na RFA Klinische studies (één centrum) Doel: partiële necrose Mortaliteit = 0-3% Complicaties: 0-28% Fistel, acute pancreatitis, porta trombose, schade aan duodenum/galwegen Overleving: (!) mnd RFA in gezond pancreas weefsel van varken Ruarus AH et al. Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Review of Local Ablative Therapies. Cancers Jan 10;10(1). 32

33 PELICAN trial Pancrea%c Locally advanced Irresectable Cancer Abla%oN A randomized controlled superiority phase III mulfcenter trial Doel: Opzeaen van een nafonaal gerandomiseerde klinische studie naar het effect van lokaal ablafeve behandeling bij lokaal niet resectabel pancreas carcinoom vergeleken met standaard chemotherapie GIOCA congres pelican@dpcg.nl

34 PELICAN trial Popula%e: PaFënten met lokaal resectabel pancreascarcinoom, zonder metastasen op afstand, na 4 kuren FOLFIRINOX of 2 cycli gemcitabine (met of zonder nab-paclitaxel) Interven%e: RFA gevolgd door standaard palliafeve chemotherapie Controle: Standaard palliafeve chemotherapie Primair eindpunt: Overlevingsduur Secundaire eindpunten: Morbiditeit, VAS pijnscore, symptoom vrije overleving, PFS, Tumor respons (RECIST), CA19-9 en CEA response, Immunomodulerende factoren, QoL, kosten

35 PELICAN trial studie opzet IdenFficaFe pafënten + registrafe InducFe chemotherapie + evaluafe Expert panel beoordeling Exclusie ExploraFe RandomisaFe Studiebehandeling Follow-up gedurende 1,5 jaar

36 PELICAN trial deelnemende centra 16 deelnemende centra AMC UMC Utrecht St. Antonius Ziekenhuis Catharina Ziekenhuis OLVG Radboud UMC VUmc Isala UMCG RdGG MST JBZ MUMC MC Leeuwarden Slingeland St. Jansdal

37 RFA procedure Laparotomie + intra-operafeve echografie

38 RFA procedure De tumor en bloedvaten worden echografisch in beeld gebracht

39 RFA procedure PosiFonering van de RFA naald + ablafe

40 RFA procedure Voor RFA Na RFA

41 Microwave ablatie (MWA) 2 studies Doel: partiële necrose Mortaliteit = geen Complicaties: pancreatitis, pseudoaneurysma van de gastro-duodenale arterie Locale tumor progressie - 9 mnd: 37,5% - 1 jr: 62,5% 1 Meghan et al. Microwave Tumor Ablation: Mechanism of Action, Clinical Results, and Devices. JVIR doi.org/ /j.jvir Ruarus AH et al. Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Review of Local Ablative Therapies. Cancers Jan 10;10(1). 41

42 Cryoablatie 2 studies Vergelijking tussen cryoablatie + bypass vs bypass alleen C+B: tumorgrootte Overleving: geen verschil (350d vs 257; p=0,124) 1 Erinjeri et al. Cryoablation: Mechanism of Action and Devices. JVIR doi.org/ /j.jvir Ruarus AH et al. Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Review of Local Ablative Therapies. Cancers Jan 10;10(1). 42

43 High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) 10 studies Doel: pijnvermindering ( %) Complicaties: % amylase, randwonden, subcutane vet scerose, GI dysfunctie, GI ulcer/bloeding, abdominale pijn, koorts, pancreatitis Overleving: mnd 1 Dubinsky et al. High-Intensity Focused Ultrasound: Current Potential and Oncologic Applications. AJR 2008;190: Ruarus AH et al. Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Review of Local Ablative Therapies. Cancers Jan 10;10(1). 43

44 Iodine studies Iodine-125: - Lokale tumor controle: 87.5% - Pijnverlichting: 94.1% - Mediane overleving: 10.1 mnd - Complicaties: Bestraling enteritis, koorts Iodine-125 cryochirurgie - Mediane overleving: 16.2 mnd Iodine-125 RFA - Mediane overleving: 19.0 mnd 44

45 Photodynamische therapy 1 studie Complicaties: - Pijn - Inflammatoire veranderingen op CT Mediane overleving: mnd (vanaf PDT) mnd (vanaf diagnose) 45

46 dr. Anne-marie Bruynzeel, radiation oncologist drs. Max Kerssemakers, researcher surgery dr. Martijn Meijerink, interventional radiologist dr. Hester Scheffer, researcher radiology drs. Allette Ruarus, researcher radiology dr. Jan Hein van Waesberghe, abdominal radiologist prof. dr. Cornelis van Kuijk, chair dep radiology & nucl med drs. Bram van der Meijs, interventional radiologist drs. Janneke van den Bergh, abdominal radiologist prof. dr. Geert Kazemier, hepatobiliary surgeon prof. Dr. Otto Hoekstra, nuclear physician drs. Jenny Vieveen, anesthesiologist dr. Karin van Nieuwkerk, gastro-enterologist prof. dr. Hans Niessen, pathologist prof. dr. Tanja de Gruijl, immunologist drs. Jill Witvliet, dietetics and many others!00