Overzicht systemische behandeling pancreascarcinoom. Judith de Vos-Geelen 28 maart 2019

Transcriptie

1 Overzicht systemische behandeling pancreascarcinoom Judith de Vos-Geelen 28 maart 2019

2 (potentiële) belangenverstrengeling Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven Sponsoring of onderzoeksgeld Honorarium of andere (financiële) vergoeding Aandeelhouder Andere relatie, namelijk Zie hieronder Judith de Vos-Geelen has served as a consultant for BTG, Celgene, Ipsen, Amgen, Roche, Servier and Shire and has received institutional research funding from Servier.

3 Inhoud Systemische behandeling alle stadia pancreascarcinoom Conclusie We boeken vooruitgang: mediane overleving (borderline) resectabel pancreascarcinoom van 1 naar meer dan 4 jaar

4 (Borderline) resectabele tumoren Upfront resectie Neo-adjuvante therapie

5 Rationale voor neo-adjuvante therapie bij (borderline) resectabele tumoren Grotere kans op R0-resecties Meerderheid heeft occulte metastasen 10-jaars overleving na resectie is 6% 1 Selectie patiënten met gunstigere tumorbiologie Recidief binnen 6 mnd 25% 3 Helft van de patiënten krijgt geen adjuvante chemotherapie na resectie 2 1 JAMA Surg 2015;150(8):701, 2 IKNL 2014, 3 Pancreatology 2015;15(6):674

6 PREOPANC studie opzet

7 PREOPANC studie (ASCO 2018) Preliminair: 149/176 events mos 13,7 vs 17,1 mnd (HR 0.74, p=0.074) Subgroepanalyse mos na R0/R1 resecties 16.8 vs 42.2 mnd (p<0.001)

8 PREOPANC studie (ASCO 2018)

9 PREOPANC2

10 Rationale FOLFIRINOX neo-adjuvant bij (borderline) resectabel pancreascarcinoom Gemetastaseerde ziekte Fase III trial met mediane overleving van 11 mnd met FOLFIRINOX vs 7 mnd met gemcitabine 1 LAPC Patient-level meta-analyse (11 studies, n=315) met mediane overleving van 24 mnd met FOLFIRINOX 2 Fase III trial (NEOPAN) loopt in Frankrijk Resectabele tumoren Mediane overleving 17 mnd in NL na resectie zonder FOLFIRINOX 3 1 Conroy, et al. NEJM 2011, 2 Suker, et al. Lancet Oncol 2016, 3 IKNL 2014

11 Rationale FOLFIRINOX neo-adjuvant bij (borderline) resectabel pancreascarcinoom Patient-level meta-analyse 21 studies 1376 ptn (Borderline) resectabel pancreascarcinoom mos 25 mnd Veelbelovende resultaten > fase 3 PREOPANC2 Janssen, et al. IHPBA 2018 submitted

12 Adjuvante therapie Indicatie ongeacht stadium

13 Adjuvante trials bij het pancreascarcinoom Trial Interventie n CONKO-001 ESPAC-1 ESPAC-3 ESPAC-4 PRODIGE-24 5-jr OS (95% CI) (%) GEM ( ) Observation ( ) 5-FU/FA ( ) Observation ( ) CRT (5FU) ( ) GEM ( ) 5FU/FA ( ) GEM ( )* GEMCAP ( )* GEM ( )** mfolfirinox ( )** *estimated **3-year OS

14 Adjuvant gemcitabine vs observatie CONKO-001 trial Oettle, et al. JAMA 2013

15 Adjuvant GEMCAP vs gemcitabine ESPAC-4 trial Fase 3, WHO 0-1, R0-1 Arm 1:1 n Interventie GEM 366 GEMCAP 364 GEM 1000 mg/m² alone on D1, 8, 15 every 4 weeks GEM 1000 mg/m² alone on D1, 8, 15 every 4 weeks CAP 1660 mg/m² D1-21 Neoptolemos, et al. Lancet Oncol 2017

16 Primair eindpunt OS ESPAC-4 Neoptolemos, et al. Lancet Oncol 2017

17 Adjuvant mfolfirinox vs gemcitabine PRODIGE-24 Fase 3, WHO 0-1, zowel R0 als R1 Arm 1:1 n Interventie mfolfirinox 247 Gemcitabine 246 Oxaliplatin 85 mg/m², irinotecan 150 mg/m2, leucovorin 400 mg/m2 on D1, and 5FU 2400 mg/m2 on D1-2 (no bolus) every 2 weeks GEM 1000 mg/m² alone on D1, 8, 15 every 4 weeks CAP 1660 mg/m² D1-21 Conroy NEJM 2018

18 Secundair eindpunt OS PRODIGE-24 mos 54.4 vs 35.0 mo (HR 0.64; 95% CI, ; P = 0.003) Conroy NEJM 2018

19 Conclusie behandeling (borderline) resectabel pancreascarcinoom Huidige standaard is upfront exploratie met resectie gevolgd door adjuvante therapie Adjuvant GEMCAP FOLFIRINOX na ciebom advies Veelbelovende resultaten van neo-adjuvante behandeling Inclusie in PREOPANC2 studie

20 Primair irresectabel pancreascarcinoom (LAPC)

21 Behandeling LAPC Chemotherapie FOLFIRINOX nab-paclitaxel/gemcitabine (NABGEM-studie) Lokale behandelopties in studieverband RFA (PELICAN) IRE (IMPALA, PANFIRE / CROSSFIRE) SBRT (LAPC-1) Allemaal eerst chemotherapie (respons en selectie) Best supportive care

22 Inductie therapie LAPC Meta-analyse 13 studies, 689 patiënten waarvan 355 (52%) LAPC 63% tevens radiotherapie Morbiditeit Mortaliteit Survival FOLFIRINOX % 0% 24.2 mnd Gemcitabine 2, mnd 1 Suker, et al. Lancet Oncol Bilimoria, et al. Cancer Chauffert, et al. Ann Oncol 2008

23 Inductie therapie LAPC Resectie bij 26% van de patiënten 74% R0 Suker, et al. Lancet Oncol 2016

24 Evaluatie na inductie chemotherapie LAPC CT na FOLFIRINOX niet betrouwbaar Onderscheid vitale tumor en fibrose niet mogelijk Vaatbetrokkenheid onduidelijk CA 19-9 Van Veldhuisen, et al. HPB 2018

25 CA 19-9 evaluatie na inductie chemotherapie LAPC Van Veldhuisen, et al. HPB 2018

26 PELICAN studie Pancreatic Locally advanced Irresectable Cancer Ablation in the Netherlands

27 Inductie therapie LAPC FOLFIRINOX 4 kuren NABGEM-studie Nab-paclitaxel/gemcitabine 2 kuren De kuren voor randomisatie in PELICAN-studie mogen in verwijzend centrum gegeven worden 1 Goldstein et al. J Natl Cancer Inst Jan 31; 107 (2). Doi: /jnci/dju413.

28 Conclusie behandeling LAPC Inductie chemotherapie FOLFIRINOX bij WHO 0-1 NABGEM-studie bij WHO 2 of WHO 0-1 met contraindicatie voor FOLFIRINOX Evaluatie na 4 kuren Regressie of stabiele ziekte bij beeldvorming met fraaie daling CA 19-9 > exploratie Persisterend irresectabel > lokale therapie in studieverband

29 Behandeling gemetastaseerd pancreascarcinoom

30 Current systemic treatments Gemcitabine 1997 FOLFIRINOX 2011 Nal-iri 5FU Nab-Paclitaxel Gemcitabine

31 FOLFIRINOX PRODIGE 4 / ACCORD 11 trial n=342 Firstline Metastatic disease WHO 0-1 Stratification Center Performance status Location of the tumor R FOLFIRINOX Gemcitabine Conroy, et al. N Engl J Med 2011;364:

32 FOLFIRINOX PRODIGE 4 / ACCORD 11 trial

33 FOLFIRINOX PRODIGE 4 / ACCORD 11 trial mos 11.1 vs 6.8 months HR 0.57 ( ) p<0.001 Improvement has come with some costs Conroy, et al. N Engl J Med 2011;364:

34 FOLFIRINOX PRODIGE 4 / ACCORD 11 trial Conroy, et al. N Engl J Med 2011;364:

35 FOLFIRINOX is the standard of care for fit patients in first line treatment

36 Current systemic treatments Gemcitabine 1997 FOLFIRINOX 2011 Nal-iri 5FU Nab-Paclitaxel Gemcitabine 2013

37 Nab-Paclitaxel MPACT trial n=661 First line Metastatic disease Stratification Performance status Geographic region Presence or absence of liver metastases R Nab-Paclitaxel Gemcitabine Gemcitabine Von Hoff, et al. N Engl J Med 2013;369(18): Goldstein, et al. JNCI 2015;107(2).

38 Nab-Paclitaxel MPACT trial Von Hoff, et al. N Engl J Med 2013;369(18): Goldstein, et al. JNCI 2015;107(2).

39 Nab-Paclitaxel MPACT trial mos 8.7 vs 6.6 months HR 0.72 ( ) p<0.001 Not an easy regimen Goldstein, et al. JNCI 2015;107(2).

40 Nab-Paclitaxel MPACT trial Von Hoff, et al. NEJM 2013;369(18):

41 Toxiciteit FOLFIRINOX vs nab-paclitaxel/gem FOLFIRINOX Alopecia Weinig frequent Ja Neuropathie Ja Ja Irreversibele neuropathie Ja Nab-P/GEM Nee Diarree Ja Nee Vermoeidheid Ja Ja Beenmergsuppressie Ja Ja

42 Nab-paclitaxel-Gemcitabine is a good alternative for patients not fit enough for FOLFIRINOX

43 Current systemic treatments Gemcitabine 1997 FOLFIRINOX 2011 Nal-iri 5FU Nab-Paclitaxel Gemcitabine 2013

44 Nanoliposomal irinotecan

45 Nanoliposomal irinotecan NAPOLI-1 trial n=417 Phase III Gemcitabine-based refractory disease Stratification Baseline albumin Karnofsky Ethnic origin R nal-iri 5FU nal-iri 5FU Wang-Gilliam, et al. Lancet 2015;Nov 29.

46 Nanoliposomal irinotecan NAPOLI-1 trial mos 6.1 vs 4.2 months HR 0.67 ( ) p=0.012 Wang-Gilliam, et al. Lancet 2015;Nov 29.

47 Modest benefit of Nal-IRI / 5FU over 5FU monotherapy in 2nd line after GEM-based therapy Positief commissie BOM advies

48 Current systemic treatments Gemcitabine 1997 FOLFIRINOX 2011 Nal-iri 5FU Nab-Paclitaxel Gemcitabine 2013

49 HALO A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled, Multicenter Study of PEGylated Recombinant Human Hyaluronidase (PEGPH20) in Combination With nab-paclitaxel Plus Gemcitabine Compared With Placebo Plus nab-paclitaxel and Gemcitabine in Subjects With Hyaluronan-High Stage IV Previously Untreated Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Onlangs gesloten voor inclusie

50 NAPAN study A randomized Phase II study of second line treatment with liposomal irinotecan and S1 versus liposomal irinotecan and 5-fluorouracil in patients with metastatic pancreatic cancer who failed on first line gemcitabinebased chemotherapy

51 PEGPH20 Randomised phase II study of PEGPH20 combined with gemcitabine versus gemcitabine without PEGPH20 in patients with pancreatic cancer pre-treated with FOLFIRINOX

52 Challenges Poor performance status No useful biomarker Low immunogenicity Stroma barrier

53 Prognostic and predictive factors hent1 EGFR KRAS SPARC Identification of biomarkers Next generation sequencing Organoid testing Poplin, et al. J Clin Oncol2013; 31: Hidalgo, et al. Ann Oncol 2014;25:ii105-ii17. Collisson, et al. Nat Med 2011;17:

54 Conclusie Overlevingskansen duidelijk verbeterd de afgelopen jaren Meerdere onderzoeken afgelopen jaar veelbelovende resultaten Neo-adjuvante behandeling krijgt mogelijk een belangrijke plaats bij (borderline) resectabel pancreascarcinoom Adjuvant GEMCAP FOLFIRINOX na ciebom advies

55 Conclusie LAPC: inductie FOLFIRINOX of NABGEM in studieverband Overweeg exploratie bij regressie of stabiele ziekte en daling CA 19-9

56 Conclusie Gemetastaseerd 1 e lijn FOLFIRINOX als WHO 0-1 en jonger dan 75 jaar Nab-paclitaxel / gemcitabine als WHO 1-2 en WHO 0 bij patiënt ouder dan 75 jaar 2 e lijn Na FOLFIRINOX studieverband Na nab-paclitaxel / gemcitabine overweeg Nal-iri / 5FU

57 Bedankt voor uw aandacht!