Systeemtherapie bij erfelijke borstkanker (BRCA mutatie) Hans Wildiers Medisch oncoloog, UZLeuven, MBC

Transcriptie

1 Systeemtherapie bij erfelijke borstkanker (BRCA mutatie) Hans Wildiers Medisch oncoloog, UZLeuven, MBC

2 Wat is er speciaal aan BRCAm borstkanker? - BRCA = tumor suppresor gen - Zorgt voor herstel van double strand DNA breaks via homologous recombination - Bij BRCA mutatie is er dus homologous recombination deficiency (HRD) Platinum chemotherapie - HRD ook mogelijk zonder erfelijke BRCA mutatie (voor bij triple neg.) - Tumoren met HRD = gevoelig aan platinum chemotherapie

3 Wat is er speciaal aan BRCAm borstkanker? - PARP = Poly(Adenosine Diphosphate [ADP] Ribose) Polymerase - PARP zorgt voor herstel van single strand DNA breaks PARP inhibitor

4 PARP inhibitoren bij BRCAm PARP inhibitoren worden in normale cellen tegengewerkt door BRCA PARP inhibitoren gaan wel BRCA gemuteerde cellen beschadigen

5 (Neo)-adjuvante systeemtherapie BRCA2-1/17 ER pos hebben BRCAm, 75% BRCA2 - Toch 65% van BRCAm tumoren BRCA1-1/6 triple neg hebben BRCAm; 75% BRCA1-35% van BRCAm tumoren Wildiers et al. BJMO 2017

6 Carboplatin neoadjuvant Author (n) Control arm Experimental arm pcr (pathologische respons bij operatie) Geparsixto (n=595) 53% triple neg 18x NPLD20mg/m2 + Pac(qw) + Bevacizumab if TN 18x NPLD20mg/m2 + Pac(qw) + Carbo (AUC1,5) + Bevacizumab if TN pcr 37 ->47%* (TN 37 -> 53%*) CALGB (n=433) 100% Triple neg 12xPac(qw) -> 4xddAC (+/- Bevacizumab) 12xPac(qw) + 4x Carbo (AUC6) -> 4xddAC (+/- Bevacizumab) pcr 46 -> 60%*

7 Geparxsixto: Triple neg cohort (n=315) DFS Median FUP 35 months Carboplatin verbetert de disease free survival (DFS) aanzienlijk in Triple neg borstkanker SABCS 2014 S2-04 Von Minckwitz et al; JAMA Oncol 2017 Hahnen et al

8 Geparxsixto (TNBC): relatie met BRCA status pcr Onverwacht sterk effect van carboplatin in pt ZONDER BRCAm

9 PARP inhibitoren (neo)adjuvant? Neoadjuvant I-SPY: Triple neg, 116 Pts. Paclitaxel -> 4xAC pcr 26% Paclitaxel + Carbo + Veliparib -> 4xAC pcr 51%* Neoadjuvant BRIGHTNESS fase III: Triple neg, 534 pts., Paclitaxel -> 4xAC pcr 31% Paclitaxel + Carbo -> 4xAC pcr 57%* Paclitaxel + Carbo + Veliparib -> 4xAC pcr 53%* Adjuvant: OLYMPIA fase III: BRCAm, Triple neg, geen pcr na neoadjuvant chemo: Olaparib of placebo 1 jaar (nu lopende) Rugo, NEJM 2016 ; Geyer. ASCO 2017

10 Carboplatin bij gemetastaseerd borstkanker Studie Control arm Experimental arm Resultaten TNT trial (n=376) Triple neg Gemetastaseerd Eerste lijn Docetaxel 100 mg/2 Bij progressie, switch naar Carbo Carboplatin AUC 6 Bij progressie, switch naar docetaxel RR 35,6% -> 31,4% PFS 4,5 md -> 3,1 md Meer neuropathie en febriele neutropenie met Docetaxel Subanalyse ifv BRCA GEEN BRCA mutatie Interactie p 0,01 BRCA mutatie Response rate met Carbo 28% 68%* (en PFS 6,8 md) Response rate met Docetaxel 37% 33%* (en PFS 4,8 md) Subanalyse ifv HRD Geen verschil Tutt et al, SABCS 2014

11 PARP inhibitoren bij gemetastaseerd borstkanker Studie Controle arm PARP inhibitor arm Resultaten Olympiad (n=302) BRCAm ER+ (50%) of triple neg (50%) 2 chemos voor metas Standaard chemo: - Xeloda - Navelbine - Eribuline Olaparib 300 mg 2x/d po PFS 4,2 md -> 7,0 md* RR 29% -> 60%* OS 19,6 md -> 19,3 md Betere QoL Meer benefit in Triple neg? Brocade 2 (n=290) BRCAm ER+ (58%) of triple neg (42%) 2 chemos voor metas Taxol+Carbo Taxol+Carbo + Veliparib 120 mg 7d/3w Interactie p 0,01 PFS 12,3 md -> 14,1 md RR 61% -> 78%* OS 25,9 md -> 28,3 md Myelosuppressie frequent in beide armen Triple neg niet beter Robson, NEJM 2017 ; Han, SABCS 2016

12 PARP inhibitoren bij gemetastaseerd borstkanker Studie Controle arm PARP inhibitor arm Resultaten Olympiad (n=302) BRCAm ER+ (50%) of triple neg (50%) 2 chemos voor metas Standaard chemo: - Xeloda - Navelbine - Eribuline Olaparib 300 mg 2x/d po PFS 4,2 md -> 7,0 md* RR 29% -> 60%* OS 19,6 md -> 19,3 md Betere QoL Meer benefit in Triple neg? Brocade 2 (n=290) BRCAm ER+ (58%) of triple neg (42%) 2 chemos voor metas Taxol+Carbo Taxol+Carbo + Veliparib 120 mg 7d/3w Interactie p 0,01 PFS 12,3 md -> 14,1 md RR 61% -> 78%* OS 25,9 md -> 28,3 md Myelosuppressie frequent in beide armen Triple neg niet beter Robson, NEJM 2017 ; Han, SABCS 2016

13 Besluit (neo)-adjuvant systeemtherapie BRCAm Indien BRCA 1 of 2 mutatie: - toch Carbo adjuvant en neoadjuvant? - zowel bij ER+ als Triple neg? Wildiers et al. BJMO 2017

14 Besluit gemetastaseerd borstkanker BRCAm Carboplatin superieur aan docetaxel Carboplatin + Paclitaxel geeft lange PFS, maar is hematotoxisch Olaparib is superieur aan standaard chemo (Xeloda, Navelbine, Eribuline) met goede QoL Toevoegen van Veliparib aan Carboplatin + Paclitaxel geeft geen significante bijkomende winst